【佳學(xué)基因檢測(cè)】46,XX睪丸性發(fā)育差異基因解碼基因檢測(cè)

遺傳病、罕見(jiàn)病基因檢測(cè)導(dǎo)讀：

根據(jù)《人體基因序列變化及臨床表征》以及《生殖科常見(jiàn)遺傳病的基因檢測(cè)分析》，46,XX睪丸性發(fā)育差異基因檢測(cè)是對(duì)英文名稱為46,XX testicular difference of sex development的性別發(fā)育障礙疾病從基因序列、基因突變的變化是否是疾病發(fā)生的原因的角度進(jìn)行的醫(yī)學(xué)檢測(cè)分析。該病又叫做46,XX testicular disorder of sex development 、46,XX testicular DSD、 nonsyndromic 46,XX testicular disorder/difference of sex development、XX male syndrome。46-XX睪丸性發(fā)育差異基因檢測(cè)在不同的機(jī)構(gòu)、從不同的醫(yī)生的描述中又叫做46，XX睪丸性發(fā)育障礙遺傳測(cè)試、46，XX睪丸DSD基因分析、非綜合征性46，XX睪丸疾病/性別發(fā)育差異分子診斷、XX男性綜合征基因測(cè)試。

具有什么的臨床特征的人醫(yī)生需提出46,XX睪丸性發(fā)育差異基因檢測(cè)的檢測(cè)申請(qǐng)

46,XX睪丸性發(fā)育差異的特征是： 存在 46,XX 核型； 從典型的男性到模棱兩可的外生殖器； 兩個(gè)睪丸； 無(wú)精癥; 沒(méi)有苗勒管結(jié)構(gòu)； 并且沒(méi)有其他綜合征特征，例如泌尿生殖系統(tǒng)以外的先天性異常、學(xué)習(xí)障礙/認(rèn)知障礙或行為問(wèn)題。 大約 85% 的46,XX睪丸性發(fā)育差異患者在青春期后出現(xiàn)正常的陰毛和正常大小的陰莖，但睪丸小、發(fā)育成為男性乳房和無(wú)精子癥導(dǎo)致的不育癥。 大約 15% 的非綜合征性46,XX睪丸性發(fā)育差異在出生時(shí)存在不明確的生殖器。 性別角色和性別認(rèn)同為男性。 如果不治療，患有46,XX睪丸性發(fā)育差異的男性會(huì)出現(xiàn)睪酮缺乏。

46,XX睪丸性發(fā)育差異所應(yīng)進(jìn)行的診斷/測(cè)試

46,XX睪丸性發(fā)育差異的診斷基于臨床表現(xiàn)、內(nèi)分泌檢測(cè)和細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè)的結(jié)合。 內(nèi)分泌研究通常顯示繼發(fā)于睪丸衰竭的高促性腺激素性腺功能減退癥。 550帶水平的細(xì)胞遺傳學(xué)研究表明 46,XX 核型。 SRY 是編碼性別決定區(qū) Y 蛋白的基因，是已知與 46,XX 睪丸 DSD 相關(guān)的主要基因。 約 80% 的46,XX睪丸性發(fā)育差異為 SRY 陽(yáng)性，如使用 FISH 或染色體微陣列所示。 SRY 陰性個(gè)體的其他原因包括 SOX3 或 SOX9 中或周圍的小拷貝數(shù)變異 (CNV) 以及 NR5A1 或 WT1 中的特定雜合致病變異。
 

46,XX睪丸性發(fā)育差異基因檢測(cè)案例

性發(fā)育障礙 (DSD) 是一個(gè)涵蓋范圍廣泛的條件，其中染色體、性腺或表型（生殖器）性別不典型。性發(fā)育障礙 (DSD) 分為 3 類，即性染色體 DSD、46,XY DSD 和 46,XX DSD。 卵睪 DSD (OT-DSD)，以前稱為真性雌雄同體，是指同時(shí)具有睪丸和卵巢組織的個(gè)體，總發(fā)生率為 100,000 例活產(chǎn)中的 1 例。

人們普遍認(rèn)為，睪丸特異性蛋白 Y 連鎖區(qū) (TSPY) 會(huì)增加 DSD 患者患性腺生殖細(xì)胞瘤 (GCT) 的風(fēng)險(xiǎn)。 因此，不是 TSPY 嵌合體的 46, XX DSD 患者患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)并不高。 在患有 46,XX OT-DSD 的個(gè)體的性腺中出現(xiàn)腫瘤的實(shí)例并不常見(jiàn)。在佳學(xué)基因男科生殖異常病案集中，收錄了一例男性表型 46, XX OT-DSD 患有精原細(xì)胞瘤，通過(guò)手術(shù)結(jié)合新化療、化學(xué)療法和睪丸激素替代品成功治療。

2019 年 8 月 29 日，佳學(xué)基因合作醫(yī)院男科收治一名以腹部包塊為主訴 3 個(gè)月的 36 歲表型男性?；颊咭鸦?，無(wú)親生子女，家族中沒(méi)有顯著的歷史。 患者報(bào)告可以正常勃起。 身高170cm，體重51kg。 體格檢查示右腹有一質(zhì)硬腫塊，可輕度活動(dòng)。 發(fā)現(xiàn)腹面有手術(shù)疤痕和尿道瘺，睪丸缺失。 患者描述通過(guò)瘺管漏尿和規(guī)律月經(jīng)。 既往病史顯示，他在12歲時(shí)被診斷為“尿道下裂雙側(cè)隱睪癥”，并接受了尿道下裂尿道成形術(shù)（詳情不詳）。 外生殖器外觀呈男性表型，陰莖發(fā)育良好。 尿道口位置正常。 第二性征正常，未發(fā)現(xiàn)男性乳房發(fā)育。腹盆腔計(jì)算機(jī)斷層掃描顯示一個(gè)巨大的腫瘤，大小為 15 × 10 cm，占據(jù)了腹盆腔、子宮和左側(cè)的囊性卵巢。 胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描顯示沒(méi)有轉(zhuǎn)移的證據(jù)。 生化評(píng)估顯示睪酮 (0.16 ng/mL) 降低，催乳素 (26.39 ng/mL)、雌二醇 (94 pg/mL)、黃體酮 (10.92 ng/mL)、β-人絨毛膜促性腺激素 (β-HCG，65.58 mIU/ 毫升）和碳水化合物抗原 125（CA125，421.5 U/毫升）。 其他標(biāo)記物，如甲胎蛋白 (AFP) 和促卵泡激素，均在正常范圍內(nèi)（圖 2.2）。 染色體分析基因檢測(cè)顯示 46，XX 核型。 沒(méi)有發(fā)現(xiàn) Y 染色體。 使用 Y 染色體性別決定區(qū) (SRY) 特異性引物對(duì)外周血白細(xì)胞 DNA 進(jìn)行聚合酶鏈反應(yīng)擴(kuò)增，結(jié)果為陰性。鑒于這些發(fā)現(xiàn)和惡性腫瘤的可能性，患者接受了超聲引導(dǎo)下的活檢。 病理檢查顯示精原細(xì)胞瘤。 免疫組化結(jié)果如下：Sal樣蛋白4（SALL 4，+）、胎盤(pán)堿性磷酸酶（PLAP，+）、波形蛋白（部分+）、抗原Ki67（Ki67，+，約40%）、分化簇（ CD) 30 (−)、CD117 (+)、CD20 (−)、CD3 (−)、CD5 (−)、CD56 (−)、AFP (−)、細(xì)胞角蛋白 (CK) 8/18 (−)、CK7 ( −), CK20 (−), CK 高分子量 (CKH, −), CK 低分子量 (CKL, −), CK 泛 (−), 白細(xì)胞共同抗原 (LCA, −), Sox-10 (−), 突觸素 (SYN, -)、GATA3 (-)、可溶性蛋白 100 (S-100, -)、人黑色素瘤黑 45 (HMB45, -)、間變性淋巴瘤激酶 (ALK, -) 和配對(duì)盒 8 (PAX8 , −). 患者臨床分期為T(mén)1N0M0?；颊咴谑中g(shù)前接受了 2 個(gè)周期的依托泊苷和順鉑（依托泊苷：100 毫克，第 1 天至第 5 天；順鉑：100 毫克，第 1 天）。 根據(jù)實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1 版）評(píng)估腫瘤對(duì)化療的反應(yīng)。 化療2個(gè)周期后，腫瘤縮小至9 × 6 cm。 CA125 和 β-HCG 水平也下降。 成功進(jìn)行了開(kāi)放性隱睪切除術(shù)（腫瘤）、子宮陰道切除術(shù)和輸卵管卵巢切除術(shù)。 沒(méi)有發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移的證據(jù)。 病理檢查顯示存在小子宮、輸卵管和囊性卵巢。 腫塊由壞死和疤痕組織組成，沒(méi)有殘留的精原細(xì)胞瘤。 患者術(shù)后出院，無(wú)圍手術(shù)期并發(fā)癥?；颊咴谑中g(shù)后 2 個(gè)月接受了 2 個(gè)額外的化療周期，并且在 13 個(gè)月的隨訪中沒(méi)有疾病的證據(jù)。 AFP、β-HCG、CA125等腫瘤標(biāo)志物均正常。 給患者開(kāi)了睪丸激素以維持一般健康。 他報(bào)告了令人滿意的勃起。
 

46,XX睪丸性發(fā)育差異基因檢測(cè)的業(yè)內(nèi)共識(shí)性意見(jiàn)

在 OT-DSD 中，大約 60% 的患者有 46，XX，33% 有攜帶 Y 染色體（45，X/46，XY，46，XX/47，XXY）的鑲嵌或嵌合核型，只有 7% 有 46 ，XY。 以前的研究報(bào)告稱 SRY 是睪丸決定因素。 然而，大多數(shù) OT-DSD 患者沒(méi)有單獨(dú)的 Y 染色體，SRY 易位至 X 染色體或常染色體是一種常見(jiàn)機(jī)制。 賊近的證據(jù)表明，SRY 對(duì)男性發(fā)育是允許的，但不是強(qiáng)制性的。 XX OT-DSD 的其他原因包括 NR5A1 突變、SOX3 異常表達(dá)、SOX9 重復(fù)以及 RSPO1 和 WNT4 突變。

性別分配是 OT-DSD 管理中賊重要的方面。 然而，關(guān)于分配和手術(shù)沒(méi)有統(tǒng)一的共識(shí)。在非洲，由于文化因素，大多數(shù) 46,XX OT-DSDs 被作為男性扶養(yǎng)； 然而，在非洲以外的國(guó)家，這些個(gè)體往往被作為雌性養(yǎng)大。 理想情況下，由泌尿科、婦科、內(nèi)分泌科、心理學(xué)、精神病學(xué)、放射學(xué)、病理學(xué)、遺傳學(xué)和臨床生物化學(xué)專家組成的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)該強(qiáng)制對(duì)此類患者進(jìn)行評(píng)估和護(hù)理。 賊重要的是，應(yīng)確定內(nèi)部和外部生殖器的功能潛力，因?yàn)樵谀行院团缘?OT-DSD 病例中，生育能力往往受損。如果內(nèi)生殖器合適，女性可以生育。而精子發(fā)生需要完整的 Y 染色體。 因此，46,XX OT-DSD導(dǎo)致男性不育。 在佳學(xué)基因的本例男科生殖異?；颊呤悄行?，沒(méi)有親生子女。

目前的知識(shí)表明，患有 DSD 的患者發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加，例如精原細(xì)胞瘤、性腺母細(xì)胞瘤和無(wú)性細(xì)胞瘤。 腫瘤發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)取決于許多參數(shù)，包括性腺形態(tài)、生殖細(xì)胞位置、生殖細(xì)胞的存在、生殖器形態(tài)、患者年齡和 TSPY 的存在。 此外，GCT 發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)因不同的 DSD 而異。 佳學(xué)基因解碼在基因檢測(cè)的實(shí)踐中將 DSD 分為幾個(gè)發(fā)生 II 型 GCT 的風(fēng)險(xiǎn)組，并報(bào)告說(shuō) OT-DSD 患者發(fā)生 GCT 的風(fēng)險(xiǎn)較低。 46,XY OT-DSD 的惡性風(fēng)險(xiǎn)為 3%，46,XX OT-DSD 的惡性風(fēng)險(xiǎn)更低。 迄今為止，已報(bào)道的 46,XX OT-DSD 個(gè)體性腺腫瘤發(fā)生的病例不到 10 例。 所有成年人都被歸類為男性。 7 名患者中有 5 名患有精原細(xì)胞瘤。 中位年齡為 35 歲（范圍，2 個(gè)月至 56 歲）。 手術(shù)是先進(jìn)，其次是化療手術(shù)。