【佳學(xué)基因檢測】女性不育癥的性別發(fā)育不全基因

由于性別決定缺陷導(dǎo)致的性腺發(fā)育不全的遺傳原因

性發(fā)育包括兩個過程:"性別決定",即未分化的性腺根據(jù)XY或XX染色體組型發(fā)育成睪丸或卵巢;以及"性別分化",導(dǎo)致產(chǎn)生控制男性和女性之間解剖和心理差異的性別特異激素。

XY性腺發(fā)育不全

表現(xiàn)為女性的XY個體,也被稱為斯威爾綜合征,常表現(xiàn)為外觀為女性外生殖器和有子宮和輸卵管等繆勒管衍生物,但性腺發(fā)育不全且無功能,缺乏自發(fā)性青春發(fā)育,乳房不發(fā)育,原發(fā)性閉經(jīng)和不孕。約10-15%的XY性腺發(fā)育不全個體存在影響Y染色體上SRY基因的缺失或病理序列變異。其他原因包括Y染色體結(jié)構(gòu)改變、單體X細(xì)胞系的嵌合體、NR5A1基因雜合缺失和序列變異、涉及NR0B1的Xp21區(qū)域重復(fù)、WNT4基因重復(fù)以及AR、MAP3K1、GATA4、DMRT1、DMRT2、ZNRF3和DHH基因缺失和損失功能病理變異。性發(fā)育障礙也常作為其他綜合征狀況的一種表現(xiàn)。

XX性腺發(fā)育不全

雖然已經(jīng)鑒定出許多作為睪丸發(fā)育途徑關(guān)鍵調(diào)控因子的基因,但關(guān)于觸發(fā)卵巢發(fā)育的機(jī)制知之甚少。目前對關(guān)鍵調(diào)控因子的了解主要涉及在性腺體細(xì)胞區(qū)域高表達(dá)的基因。在XX個體中,SRY的缺失并非卵巢分化的默認(rèn)機(jī)制,需要激活與女性發(fā)育途徑相關(guān)的基因并抑制雄性發(fā)育因子?；蚪獯a基因檢測對卵巢發(fā)育的遺傳調(diào)控因子的認(rèn)知主要來自研究動物模型以及罹患卵巢發(fā)育不全的人類家系。主要來自小鼠的動物研究暗示,眾多生物過程對于卵巢決定、分化和維持至關(guān)重要。卵巢發(fā)育由多個轉(zhuǎn)錄因子協(xié)調(diào)調(diào)控,包括SOHLH1、SOHLH2、NOBOX、LHX8、FIGLA、GATA4、WNT4、WT1、LHX9、FOXL2和NR5A1[31-37],涉及XX原始生殖細(xì)胞的有絲分裂增殖、進(jìn)入減數(shù)分裂以及原始卵泡的形成。小鼠研究表明,Sohlh1和Sohlh2影響雄性和雌性生殖細(xì)胞的分化,而Nobox、Lhx8和Figla是已知調(diào)控卵細(xì)胞發(fā)生的生殖細(xì)胞特異性基因,不影響雄性生殖細(xì)胞分化。在人類中,女性和男性的性腺發(fā)育在受孕后的前4周是相同的。事實上,上述小鼠基因的同源基因存在于人類基因組中。SOHLH1、SOHLH2、NOBOX、FIGLA、WNT4、WT1、FOXL2和NR5A1基因的雜合和雙等位基因病理變異均被發(fā)現(xiàn)于表現(xiàn)為一系列生殖異常的女性,包括與有效性腺發(fā)育不全和較輕的POI相關(guān)的單基因和綜合征疾病。性腺發(fā)生和卵細(xì)胞發(fā)生障礙的表型表達(dá)和嚴(yán)重程度可能取決于改變的類型(缺失功能vs獲得功能)和對特定蛋白結(jié)構(gòu)域的影響。