【佳學(xué)基因檢測】基因檢測指導(dǎo)Belzutifan靶向藥物使用的臨床效果總結(jié)

與基因檢測VHL突變疾病相關(guān)的腫瘤目前通過手術(shù)切除或消融來治療，目的是降低轉(zhuǎn)移性疾病的風(fēng)險并控制局部或全身后遺癥。由于患有 VHL 疾病的患者在受累器官中存在腫瘤的終生風(fēng)險，因此大多數(shù)患者在其一生中會接受多次外科手術(shù)，并伴有相當(dāng)多的并發(fā)癥。一種有效的全身性替代方案可能會減輕 VHL 疾病患者的手術(shù)負(fù)擔(dān)，并代表一種治療局限于器官的 VHL 疾病相關(guān)腫瘤的新方法。

Belzutifan 是一種靶向 HIF-2α 的新型藥物。在這項試驗中，接受 belzutifan 治療的 VHL 病相關(guān)腎細(xì)胞癌患者中有 49% 得到證實的客觀緩解；大多數(shù)患者的腎腫瘤體積縮小。這些數(shù)據(jù)表明，belzutifan 對與 VHL 疾病相關(guān)的腎細(xì)胞癌具有活性。經(jīng)獨立中央審查評估，兩名患者（3%）患有進(jìn)展性疾病，但對 belzutifan 可能產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制尚不清楚。在先前的 PT2399 臨床前研究和 PT2385（現(xiàn)稱為 MK-3475）的 1 期研究中觀察到長期使用 HIF-2α 抑制劑治療產(chǎn)生的耐藥性，這可能是 HIF-2α G323E 守門人突變阻止 HIF 的結(jié)果-2 離解。

腎外表現(xiàn)也與 VHL 疾病患者的高發(fā)病率和死亡率相關(guān)，有效的全身治療可以減少對這些病變進(jìn)行手術(shù)干預(yù)的頻率。在這項試驗中，30% 的中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤患者在接受 belzutifan 治療后有反應(yīng)，91% 的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者也有反應(yīng)，這表明這些 VHL 疾病相關(guān)腫瘤有明顯的治療效果。由于腫瘤大小是需要手術(shù)干預(yù)的主要決定因素，因此腫瘤大小的減小可能會導(dǎo)致手術(shù)適應(yīng)癥減少。正如在當(dāng)前試驗中所觀察到的，患者在使用 belzutifan 治療之前經(jīng)常接受多次手術(shù)或消融手術(shù)。治療開始后，只有三名患者接受了針對與 VHL 疾病相關(guān)的腫瘤的干預(yù)。在 VHL 患者中適當(dāng)使用 belzutifan 仍有待確定。然而，當(dāng)前試驗的數(shù)據(jù)表明，belzutifan 可能作為這些患者的替代治療或手術(shù)治療的補充。因此，belzutifan 可能通過延遲或消除與嚴(yán)重并發(fā)癥相關(guān)的系列手術(shù)的需要，在 VHL 疾病患者的治療中發(fā)揮不可或缺的作用。

belzutifan 的副作用主要是低級別的：只有一名患者 (2%) 因治療相關(guān)的不良事件（頭暈）而停止治療。鑒于 HIF-2α 在紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生和紅細(xì)胞生成中的整體作用，不良事件與對 HIF-2α 抑制劑的預(yù)期一致。貧血被認(rèn)為是 HIF-2α 抑制的靶向效應(yīng)，是賊常見的不良事件，但接受輸血或生長因子支持的患者數(shù)量很少。血紅蛋白水平在賊初下降后也穩(wěn)定下來，通常無需干預(yù)。先前在接受 belzutifan的晚期腎細(xì)胞癌患者中報告了缺氧；然而，在目前的試驗中，僅報告了一次短暫的低氧血癥事件，這可能反映了兩項研究參與者整體健康狀況的差異。與晚期腎細(xì)胞癌人群相比，該試驗中的患者更年輕（中位年齡，41 歲對 62 歲），ECOG 體能狀態(tài)評分為 0 的百分比更高（82% 對 36 %).

HIF-2α 抑制劑可能提供比抗血管生成藥物更有利的安全性，后者與心血管不良事件、血液學(xué)紊亂、肝毒性、腹瀉和代謝紊亂有關(guān)。 10,11,13 評估酪氨酸激酶抑制劑 dovitinib 的研究（涉及 6 VHL 疾病患者）和舒尼替尼（一項涉及 15 名患者和一項涉及 5 名 VHL 疾病患者的研究）顯示出適度的療效，并且受到與治療相關(guān)的不良副作用和入組患者數(shù)量少的限制。一項涉及 VHL 疾病患者的帕唑帕尼 2 期研究結(jié)果顯示，42% 的患者（31 名中的 13 名）對腎臟、胰腺和中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤有客觀反應(yīng)（所有部分反應(yīng)），但 23% 的患者（ 31 人中有 7 人）因不良事件而停止治療，其中包括 4 名肝轉(zhuǎn)氨酶水平升高 3 或 4 級的患者。此外，在接受帕唑帕尼治療的 31 名患者中，只有 10 名（32%）能夠接受每天 800 mg 的全劑量治療而沒有出現(xiàn)不可接受的不良事件，16 名患者（52%）在 24 周后繼續(xù)接受治療。在該試驗中，截至數(shù)據(jù)截止時，54 名患者 (89%) 繼續(xù)接受治療，大多數(shù)患者 (52 [85%]) 沒有因為不良事件而減少劑量。

由于缺乏比較組和樣本量適中，對本試驗結(jié)果的解釋受到限制。鑒于迄今為止尚未批準(zhǔn)其他非手術(shù)治療 VHL 疾病，隨機(jī)對照試驗的設(shè)計是一個倫理挑戰(zhàn)。

腫瘤基因檢測臨床研究發(fā)現(xiàn)，belzutifan 主要具有影響大多數(shù)服用它的患者的低級副作用，并且通過針對疾病的潛在病理生理學(xué)，在與 VHL 疾病、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和血管母細(xì)胞瘤相關(guān)的腎細(xì)胞癌患者中顯示出活性。