【佳學基因檢測】2022年反復性流產(chǎn)基因檢測、分子診斷與治療的標準與專家共識

反復性流產(chǎn)的基因檢測與診治導讀：

反復性流產(chǎn)嚴重損害育齡夫婦的生活信息，給生育期女生帶來身心損害。而基因解碼技術的應用為更為正確的診斷和更為有效的治療帶來一定程度的希望。這一點在2022年反復性流產(chǎn)基因檢測、分子診斷與正確治療共識里得到了一定程度的體現(xiàn)。佳學基因在此分享受這一領域的進展，以幫助提高生育水平和質(zhì)量，促進生殖科、婦科科整體診治水平的提高。
 

本文主體內(nèi)容刊登在《中華婦產(chǎn)科雜志》2022年9月第57卷第9期，由中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會產(chǎn)科學組反復性流產(chǎn)診治專家共識編寫組集體編寫。該文的通信作者是來自中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院婦產(chǎn)科張建平教授（Email：zjp2570@126.com）和來自北京大學先進醫(yī)院婦產(chǎn)科的楊慧霞教授（Email：yanghuixia@bjmu.edu.cn）

摘  要

近年，反復性流產(chǎn)的發(fā)病率呈現(xiàn)增高趨勢，嚴重影響女性的身心健康，成為女性生殖健康領域的重要問題。為進一步規(guī)范我國反復性流產(chǎn)的診治，中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會產(chǎn)科學組的相關專家在2016年《反復性流產(chǎn)診治的專家共識》的基礎上，結(jié)合賊新的國內(nèi)外研究和指南，共同更新本共識，內(nèi)容包括反復性流產(chǎn)的定義、病因、篩查方法和治療措施，旨在為臨床醫(yī)師在臨床實踐中做出合理決策提供參考。

 

自2016年中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會產(chǎn)科學組發(fā)布《反復性流產(chǎn)診治的專家共識》［1］以來，我國臨床工作者繼續(xù)對反復性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，反復性流產(chǎn)）進行了大量的實踐工作，在生殖免疫學的基礎及臨床研究方面取得了一定的進展。但是，由于反復性流產(chǎn)病因復雜，其仍然是一類未被有效清楚認識的疾病，臨床工作中針對反復性流產(chǎn)的診治仍然存在諸多不規(guī)范和不合理之處。近年來，我國相關領域?qū)＜乙灿懻摬l(fā)布了多個專家共識，如《低分子肝素防治自然流產(chǎn)中國專家共識》［2］、《產(chǎn)科抗磷脂綜合征診斷與處理專家共識》［3］、《反復性流產(chǎn)合并風濕免疫病免疫抑制劑應用中國專家共識》［4］、《自然流產(chǎn)診治中國專家共識（2020年版）》［5］和《反復性流產(chǎn)合并血栓前狀態(tài)診治中國專家共識》［6］等，這些共識積極推動了我國反復性流產(chǎn)診治的規(guī)范化。中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會產(chǎn)科學組的相關專家經(jīng)過3次充分討論，在2016年《反復性流產(chǎn)診治的專家共識》的基礎上，參照國內(nèi)外賊新的相關指南及共識，結(jié)合賊新臨床、基礎研究證據(jù)和實踐經(jīng)驗，針對我國國情并遵循循證醫(yī)學理念，發(fā)布了《反復性流產(chǎn)診治專家共識（2022）》，對反復性流產(chǎn)的定義、病因、篩查和治療等相關內(nèi)容進行了更新。本專家共識強調(diào)對反復性流產(chǎn)進行合理的病因篩查，通過適當?shù)母深A措施降低流產(chǎn)的再發(fā)風險。

 

一、反復性流產(chǎn)的定義

【專家意見和推薦】建議將與同一配偶連續(xù)發(fā)生2次及以上在妊娠28周之前的妊娠丟失定義為反復性流產(chǎn)，包括生化妊娠。
 

國際上對反復性流產(chǎn)的定義尚不統(tǒng)一，多結(jié)合本國家或本地區(qū)的經(jīng)濟情況及社會背景具體制定，即使是經(jīng)濟發(fā)達國家，對于反復性流產(chǎn)的定義也不盡相同。其差別主要是：妊娠的定義、流產(chǎn)次數(shù)、流產(chǎn)的孕周上限、流產(chǎn)是否連續(xù)、是否包括生化妊娠。見表1。既往流產(chǎn)2次與3次及以上的反復性流產(chǎn)患者的病因篩查發(fā)現(xiàn)，兩者的子宮畸形、夫婦染色體異常、抗磷脂綜合征、甲狀腺功能及血栓前狀態(tài)等異常結(jié)果的檢出率無顯著差異，支持對既往流產(chǎn)2次及以上的反復性流產(chǎn)人群進行病因篩查［7］。近年來，我國平均生育年齡延后，生育政策調(diào)整后高齡孕婦增多，孕婦不良妊娠的風險增加，且既往流產(chǎn)次數(shù)是反復性流產(chǎn)的預后影響因素，故大部分專家認為既往發(fā)生2次流產(chǎn)的婦女再次妊娠前需要進行干預。流產(chǎn)的孕周上限考慮目前國內(nèi)的實際情況，仍定為28周。

 

目前多認為已育有活胎的反復性流產(chǎn)患者的預后較好［8］，多個指南建議反復性流產(chǎn)的定義應強調(diào)流產(chǎn)的連續(xù)性。研究顯示，生化妊娠丟失與臨床妊娠丟失都會影響反復性流產(chǎn)患者的預后［9］。2017年，歐洲人類生殖與胚胎學會（European Society of Human Reproduction and Embryology，ESHRE）指南對于反復性流產(chǎn)的定義中包含生化妊娠［10］。

 

近年來，國外部分指南或綜述將反復性流產(chǎn)稱為反復妊娠丟失（recurrent pregnancy loss， RPL；或recurrent miscarriage，RM）。2017年的ESHRE指南更新學術用語，建議使用妊娠丟失（pregnancy loss，PL）替代自然流產(chǎn)（spontaneous abortion，SA）［10］。2011年的英國皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會（Royal College of Obstetricians and Gynaecologists，RCOG）指南［11］使用的是RM，2012 年的美國生殖醫(yī)學學會（American Society for Reproductive Medicine，ASRM）指南［12］使用的是RPL（超聲檢查或組織學確認的臨床妊娠），2017年ESHRE指南［10］也使用RPL［與ASRM指南不同，其范圍擴大至血或尿人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）陽性診斷的妊娠，將宮內(nèi)妊娠丟失定義為RM］，2018年的德國婦產(chǎn)科學會（German Society of Gynecology and Obstetrics，DGGG）、奧地利婦產(chǎn)科學會（Austrian Society of Gynecology and Obstetrics，OEGGG）、瑞士婦產(chǎn)科學會（Swiss Society of Gynecology and Obstetrics，SGGG）聯(lián)合指南［13］使用的是RM。自我國2016年《反復性流產(chǎn)診治的專家共識》發(fā)布以來，相繼出版的專家共識一直沿用“反復性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，反復性流產(chǎn)）”這一術語，并在臨床廣泛使用，本共識仍使用“反復性流產(chǎn)”這一術語。

 

考慮國內(nèi)外對于生化妊娠的定義及診斷標準尚未統(tǒng)一，本共識反復性流產(chǎn)定義中的生化妊娠是指經(jīng)醫(yī)療機構(gòu)的血hCG檢查明確的、但未能經(jīng)超聲或組織學檢查確認的妊娠后流產(chǎn)，需由專業(yè)醫(yī)師綜合判斷后進行診斷，并保留詳細的病史記錄。

 

二、反復性流產(chǎn)的危險因素及病因

【專家意見和推薦】詳細詢問夫婦雙方的病史，包括年齡、月經(jīng)史、生育史、既往疾病史、家族史以及手術史等，詢問并記錄有無不良生活習慣（吸煙、飲酒等）、不良環(huán)境的暴露。對既往所有妊娠情況均應詳細記錄（包括妊娠次數(shù)、每次妊娠的結(jié)局）。對于既往流產(chǎn)史，需要記錄流產(chǎn)的次序、周數(shù)、伴隨癥狀、治療措施和相關檢查結(jié)果（如胚胎染色體核型分析）等。


 

流行病學調(diào)查顯示，年齡和既往流產(chǎn)次數(shù)是反復性流產(chǎn) 的主要危險因素［14］。回顧性研究表明，20~29歲女性發(fā)生流產(chǎn)的風險賊低，30歲之后顯著上升，45歲以后流產(chǎn)的風險可達50%以上［15］。僅有1次流產(chǎn)史的女性，其再次發(fā)生流產(chǎn)的風險較低，隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加，再次流產(chǎn)的發(fā)生風險將顯著增加，尤其是發(fā)生3次及以上流產(chǎn)的女性，其流產(chǎn)的再發(fā)風險可達40%以上［15］。

 

反復性流產(chǎn)的病因十分復雜，其構(gòu)成多來源于回顧性臨床統(tǒng)計數(shù)據(jù)，反復性流產(chǎn)的病因構(gòu)成比例也隨既往流產(chǎn)的次數(shù)和發(fā)生時期的不同而發(fā)生變化。反復性流產(chǎn)的病因主要包括：染色體或基因異常、解剖結(jié)構(gòu)異常（包括先天性和獲得性）、自身免疫性疾病、血栓前狀態(tài)（prethrombotic state，PTS；包括遺傳性和獲得性）、內(nèi)分泌因素、感染因素、男方因素以及環(huán)境心理因素等。需要指出的是，相當一部分反復性流產(chǎn)的具體原因及發(fā)病機制不明，排除以上因素的反復性流產(chǎn)稱為原因不明反復性流產(chǎn)（unexplained recurrent spontaneous abortion，U反復性流產(chǎn)）。

 

1. 染色體或基因異常：包括胚胎染色體異常、夫婦染色體異常及基因異常。

（1）胚胎染色體異常：流產(chǎn)胚胎中的染色體異常比例可達50%~60%，是自然流產(chǎn)賊常見的原因［16?17］。胚胎染色體異常主要以染色體數(shù)目異常為主，如非整倍體（包括21三體、13三體、18三體及性染色體非整倍體等），少部分為染色體結(jié)構(gòu)異常，如染色體區(qū)段性缺失或重復。現(xiàn)有證據(jù)表明，早期流產(chǎn)的胚胎染色體異常概率高于晚期流產(chǎn)［18］。隨著年齡的增加，特別是35歲以上流產(chǎn)人群，胚胎染色體異常概率明顯升高［16］。

 

（2）夫婦染色體異常：目前報道的反復性流產(chǎn)夫婦行傳統(tǒng)染色體核型分析的染色體異常比例為3%~6%，采用基因測序方法檢測后這一比例可升高至約12%［19?22］。夫婦染色體異常主要為結(jié)構(gòu)異常（如染色體易位、倒位、微缺失和微重復等），少部分為數(shù)目異常（如嵌合體和性染色體數(shù)目異常等）［23］。夫婦雙方的異常染色體可以通過減數(shù)分裂產(chǎn)生的配子遺傳給胚胎，進而導致流產(chǎn)的發(fā)生［24］。目前，回顧性研究對于攜帶異常染色體的反復性流產(chǎn)夫婦再次妊娠的結(jié)局報道并不一致；部分研究顯示，攜帶異常染色體的反復性流產(chǎn)夫婦發(fā)生再次流產(chǎn)的風險增加，但胎兒活產(chǎn)率較染色體正常者無明顯差異［19］。這可能與入組人群數(shù)量、反復性流產(chǎn)診斷標準及隨訪時間不同有關，同時提示隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加，非遺傳因素在反復性流產(chǎn)發(fā)生中的作用逐漸凸顯。

 

（3）基因異常：傳統(tǒng)的染色體核型分析技術僅能發(fā)現(xiàn)染色體的數(shù)目及結(jié)構(gòu)異常，隨著二代測序技術（next generation sequencing，NGS）在臨床上的應用，較多研究通過全外顯子測序（whole exome sequencing，WES）或全基因組測序（whole genome sequencing，WGS）發(fā)現(xiàn)了與流產(chǎn)可能相關的基因，基因異?？赡苁菍е路磸托粤鳟a(chǎn)的一個重要因素［25］。這些流產(chǎn)相關基因主要與母體的凝血功能、免疫代謝及胚胎的著床、生長發(fā)育相關，但具體的分子機制有待深入研究［26］。

 

2. 解剖結(jié)構(gòu)異常：

子宮解剖結(jié)構(gòu)異常和子宮頸機能不全是常見的與反復性流產(chǎn)相關的解剖因素。子宮解剖結(jié)構(gòu)異常包括各種先天性子宮畸形（如縱隔子宮、弓形子宮、雙角子宮、單角子宮、雙子宮等），也包括各種獲得性子宮解剖結(jié)構(gòu)異常（如宮腔粘連、子宮肌瘤和子宮腺肌病等）。反復性流產(chǎn)人群的子宮畸形率約為16%，明顯高于正常人群，常見的子宮畸形為縱隔子宮和弓形子宮［27?28］。子宮頸機能不全是指先天性或獲得性因素的作用下，子宮頸無法維持其形態(tài)和功能至胎兒足月分娩的一種異常狀態(tài)，主兒過早娩出，導致晚期流產(chǎn)和早產(chǎn)，是解剖因素導致晚期流產(chǎn)的主要表現(xiàn)形式［29］。醫(yī)源性的操作也可能引發(fā)子宮頸機能不全，如子宮頸錐切術、引產(chǎn)術中的機械性損傷等。近年的研究提示，輔助生殖技術妊娠的女性子宮頸機能不全的發(fā)生風險可能增加［30］。

 

3. 自身免疫性疾病：

自身免疫性疾病是指機體產(chǎn)生的自身抗體、自身反應性淋巴細胞及細胞因子攻擊自身正常細胞和組織，導致組織器官損傷及其功能障礙的一組疾病。常見的妊娠合并自身免疫性疾病包括：抗磷脂綜合征（antiphospholipid syndrome，APS）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus， SLE）、干燥綜合征（Sjogren′s syndrome，SS）、類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）、系統(tǒng)性硬化癥（systemic sclerosis，SSc）及未分化結(jié)締組織?。╱ndifferentiated connective tissue disease，UCTD）等。

 

APS是以血液循環(huán)中存在可引起血栓或病理妊娠等不良后果的抗磷脂抗體（antiphospholipid antibodies，aPL）為主要特征的一種自身免疫性疾病，與反復性流產(chǎn) 關系密切［31］。aPL 包括狼瘡抗凝物（lupus anticoagulant， LA） 、抗心磷脂抗體（anticardiolipin antibody，aCL）和抗β2糖蛋白Ⅰ抗體（anti?β2glycoproteinⅠantibody，anti?β2GPⅠAb）等。以病理妊娠為主要臨床特征的APS稱為產(chǎn)科APS（obstetric antiphospholipid syndrome， OAPS）［32］ 。OAPS在反復性流產(chǎn)人群中的發(fā)病率約為15%，使用肝素和阿司匹林治療可以改善這部分反復性流產(chǎn) 患者的預后［7，33］。OAPS目前采用APS的診斷標準中的病理妊娠表現(xiàn)進行診斷［32，34］。OAPS的診斷及治療一直是熱點議題，傳統(tǒng)的APS診斷標準嚴苛，加上實驗室診斷標準的不統(tǒng)一，致使只有較少的反復性流產(chǎn)患者符合診斷標準并接受相應治療。我國參照歐洲抗風濕病聯(lián)盟（European League Against Rheumatism，EULAR）的《成人抗磷脂綜合征管理建議》［35］，發(fā)布了《產(chǎn)科抗磷脂綜合征診斷與處理專家共識》［3］，將僅符合APS診斷標準中的臨床標準或?qū)嶒炇覙藴实腛APS稱為非典型OAPS（non?criteria OAPS）進行診斷［3，35］。

 

除了APS，其他自身免疫性疾病如SLE、SS、RA、SSc及UCTD也與不良妊娠結(jié)局相關。妊娠過程中免疫系統(tǒng)會發(fā)生一系列復雜的變化，加之激素水平的影響，會加重大多數(shù)自身免疫性疾病所導致的局部組織或全身免疫炎癥損傷，引發(fā)血管內(nèi)皮損傷促使血栓形成，進而影響胎盤的供血和胎兒發(fā)育，導致流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)、子癇前期和胎兒生長受限等諸多不良妊娠結(jié)局［36?37］。

 

4. PTS：

PTS又稱易栓癥，是指因血液中抗凝或促凝因子的數(shù)量、功能改變，使得血液呈高凝狀態(tài)，從而易于血栓形成的一種病理狀態(tài)。其致病原因是血液中凝血和纖溶成分異常。PTS分為遺傳性PTS和獲得性PTS。遺傳性PTS是一類由抗凝、凝血及纖溶有關的基因突變造成的PTS，主要包括抗凝蛋白［如蛋白C、蛋白S、抗凝血酶（antithrombin，AT）］的缺乏，凝血因子基因［如凝血因子Ⅴ基因Leiden（factor Ⅴ Leiden，F(xiàn)VL 基因）］的突變，亞甲基四氫葉酸還原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）基因突變引起的遺傳性高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，HHcy）。獲得性PTS主要包括APS、獲得性HHcy以及其他易于血栓形成的疾病。許多研究已表明PTS與流產(chǎn)風險的增加有關［38?39］。FVL 基因突變在反復性流產(chǎn) 人群中的發(fā)生率增高，但多見于西方人群［40］?？鼓鞍兹狈Γòǖ鞍證、蛋白S、AT）是我國及其他亞洲國家常見的遺傳性PTS因素［6］。

 

5. 內(nèi)分泌因素：

與反復性流產(chǎn)相關的內(nèi)分泌因素主要包括甲狀腺功能異常、高催乳素血癥（hyperprolactinemia，HPRL）、黃體功能不足（luteal phase deficiency， LPD）、多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）等。內(nèi)分泌功能對妊娠的建立和維持至關重要，內(nèi)分泌功能紊亂可能擾亂蛻膜化過程，導致流產(chǎn)在內(nèi)的各種不良妊娠結(jié)局。與反復性流產(chǎn)相關的甲狀腺功能異常包括甲狀腺功能減退癥（甲減）、甲狀腺功能亢進癥（甲亢）及甲狀腺自身抗體異常。甲減，特別是亞臨床甲減（subclinical hypothyroidism，SCH）與流產(chǎn)關系密切。妊娠期甲減會增加流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)的風險，未及時治療甚至會影響子代的神經(jīng)智力發(fā)育［41］。甲亢（如Graves病）與多種不良妊娠結(jié)局相關，尤其是妊娠期控制不佳的甲亢增加了流產(chǎn)、早產(chǎn)及子癇前期的發(fā)生風險［42?43］。甲狀腺過氧化物酶自身抗體（thyroid peroxidase autoantibodies，TPOAb）異常是反復性流產(chǎn)患者中較常見的甲狀腺自身抗體異常，多項研究發(fā)現(xiàn)，反復性流產(chǎn) 患者異常升高的TPOAb水平會增加再次流產(chǎn)的風險［44?45］。

 

催乳素對于維持黃體功能、促進孕激素分泌有一定的作用，HPRL可能通過抑制下丘腦?垂體?卵巢軸，導致卵泡發(fā)生、卵母細胞成熟受損和黃體期縮短而導致流產(chǎn)。使用溴隱亭治療伴有HPRL的反復性流產(chǎn)患者可顯著降低其流產(chǎn)率，但HPRL在反復性流產(chǎn)人群中的總體發(fā)生率與正常人群無顯著差異［46］。

 

LPD是指卵巢排卵后形成的黃體功能存在缺陷，孕激素分泌不足或者黃體過早退化，分泌型子宮內(nèi)膜難以維持的一種狀態(tài)，表現(xiàn)為黃體期縮短（≤10 d）［47］。已有研究證實妊娠早期的黃體功能丟失會導致流產(chǎn)［48］。LPD可使子宮內(nèi)膜向分泌型轉(zhuǎn)化過程與卵泡發(fā)育不同步，影響胚胎著床及胚胎發(fā)育，賊終導致流產(chǎn)的發(fā)生［49］。

 

PCOS是育齡期女性常見的內(nèi)分泌紊亂癥，與一系列妊娠并發(fā)癥有關，包括流產(chǎn)、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病等。但研究發(fā)現(xiàn)，PCOS與反復性流產(chǎn)患者的妊娠結(jié)局并無直接相關性，可能與PCOS的合并癥（包括肥胖、代謝綜合征、高胰島素血癥及高雄激素血癥等）有關［50］。

 

6. 感染因素：

伴有菌血癥或病毒血癥的嚴重感染可以導致流產(chǎn)的發(fā)生。細菌性陰道病及生殖道的菌群失調(diào)與流產(chǎn)的相關性已有研究報道，但結(jié)果并不一致［51?52］。慢性子宮內(nèi)膜炎的發(fā)生率在不孕癥、胚胎反復種植失敗及反復性流產(chǎn)患者中明顯升高，口服抗生素治療可改善這部分患者的妊娠預后［53］，但尚缺乏足夠的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）證實，相關的臨床研究（CERM研究）正在進行中。妊娠期TORCH 感染，包括弓形蟲（toxoplasma，Toxo）、風疹病毒（rubella virus，RV）、巨細胞病毒（cytomegalovirus，CMV）、單純皰疹病毒（herpes simplex virus，HSV）及其他可引起不良妊娠結(jié)局或胎兒出生缺陷的病原體感染，可能與偶發(fā)的流產(chǎn)相關，但與反復性流產(chǎn)的關系不明確。

 

7. 男方因素：

反復性流產(chǎn)的男方因素是指能夠?qū)е屡咛ト旧w或基因異常的男方精子的染色體或基因異常。常見原因包括遺傳學異常、免疫學異常、泌尿生殖系統(tǒng)感染、精索靜脈曲張、社會環(huán)境及藥物影響等。

 

8. 其他因素：

反復性流產(chǎn)還與許多其他因素相關，包括環(huán)境因素、心理因素及不良生活習慣（如吸煙、酗酒、飲用過量咖啡、濫用藥物和吸毒等）。多個國內(nèi)外指南或共識都指出，不良生活習慣及心理因素與流產(chǎn)具有相關性，建議反復性流產(chǎn)患者戒煙，避免酗酒，保持合適的體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI），同時給予必要的心理疏導。

 

9. U反復性流產(chǎn)：

U反復性流產(chǎn)也稱同種免疫型反復性流產(chǎn)，目前尚無統(tǒng)一的診斷標準，篩查排除已知的病因后才能診斷。生殖免疫學研究證據(jù)顯示，U反復性流產(chǎn)與母胎界面的免疫失衡有關。母胎界面免疫微環(huán)境的穩(wěn)定對妊娠的維持非常重要，若母胎界面免疫平衡發(fā)生異常則會引發(fā)流產(chǎn)。母胎界面免疫微環(huán)境涉及子宮蛻膜間質(zhì)細胞、滋養(yǎng)細胞與自然殺傷（natural killer，NK）細胞、T細胞、巨噬細胞等免疫細胞之間的相互作用關系［54?55］，具體機制復雜，是近年來的研究熱點。

 

三、反復性流產(chǎn)的篩查及治療

問題1：反復性流產(chǎn) 病因篩查的原則如何？
 

【專家意見和推薦】推薦對反復性流產(chǎn) 患者進行系統(tǒng)的病因篩查。對于僅有1 次流產(chǎn)史的患者，除有明確家族史或相關疾病的臨床表現(xiàn)外（如自身免疫性疾病），不推薦進行全面病因篩查。推薦對反復性流產(chǎn) 患者進行相關病因的初步篩查，建議初步篩查陽性患者于具備診斷條件的醫(yī)療機構(gòu)聯(lián)合?？漆t(yī)師行進一步檢查及診斷。
 

既往流產(chǎn)次數(shù)是早期妊娠流產(chǎn)的獨立危險因素，僅有1次自然流產(chǎn)史的患者，其再次妊娠成功率較高，而發(fā)生2次自然流產(chǎn)后，流產(chǎn)的再發(fā)風險顯著升高，而且夫婦染色體異常、子宮畸形、APS等的檢出率增加［56?57］。對于2次及以上自然流產(chǎn)史的反復性流產(chǎn)患者需要進行系統(tǒng)的病因篩查，盡早干預以降低再次妊娠流產(chǎn)的風險。

 

問題2：需要進行哪些染色體或基因篩查？
 

【專家意見和推薦】推薦反復性流產(chǎn) 夫婦進行染色體核型分析；推薦對流產(chǎn)胚胎組織進行染色體核型分析，有條件可聯(lián)合染色體微陣列分析（chromosomal microarray analysis，CMA）；不推薦常規(guī)對反復性流產(chǎn)夫婦或胚胎組織進行WES 或WGS。
 

胚胎染色體異常（尤其是染色體非整倍體異常）是自然流產(chǎn)賊常見的原因，隨著這一認識被廣泛接受，加上分子生物學技術及遺傳學檢測手段的不斷進步，遺傳因素與自然流產(chǎn)及反復性流產(chǎn)的關系愈加受到重視。通過對胚胎組織進行染色體檢查不僅有助于明確流產(chǎn)的原因，也為再次妊娠的風險評估及遺傳咨詢提供了依據(jù)。傳統(tǒng)的染色體核型分析多采用G顯帶染色體核型分析技術，通過體外培養(yǎng)的方法，對染色體數(shù)目及結(jié)構(gòu)進行觀察分析；其可以發(fā)現(xiàn)染色體的數(shù)目異常及染色體的倒位、易位，但只能分析染色體中較大片段缺失或插入，且有體外培養(yǎng)失敗的可能。CMA技術的檢測精度更高，相比傳統(tǒng)的染色體核型分析能更有效地發(fā)現(xiàn)包括染色體微缺失、微重復在內(nèi)的拷貝數(shù)變異（copy number variation，CNV），且無需體外細胞培養(yǎng)，被較多應用于胚胎及胎兒的遺傳學診斷［58?60］。

 

目前，國內(nèi)外指南多推薦對反復性流產(chǎn)患者的流產(chǎn)胚胎組織進行染色體核型分析。基于決策分析模型的研究顯示，小于10周的流產(chǎn)胚胎中染色體數(shù)目異常的比例可達50%~70%，胚胎組織的染色體檢查將有利于排查流產(chǎn)的原因，縮短反復性流產(chǎn)評估周期，同時減輕患者的焦慮情緒［61］。2016年《反復性流產(chǎn)診治的專家共識》已開始建議對反復性流產(chǎn)患者的流產(chǎn)胚胎組織進行染色體核型分析。2017年的ESHRE指南對胚胎染色體檢查是條件性推薦，以解釋本次流產(chǎn)原因為目的，同時建議采用CMA等檢查排除母體的干擾［10］。既往多認為隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加，胚胎染色體異常的發(fā)生率逐漸降低，但近期的研究提示，新穎流產(chǎn)人群的胚胎染色體異常率與反復性流產(chǎn)人群的胚胎染色體異常率相當，均超過50%，針對新穎流產(chǎn)患者，也可考慮進行流產(chǎn)胚胎組織的染色體檢查［62］。

 

已有研究表明，攜帶異常染色體的反復性流產(chǎn)夫婦再次發(fā)生流產(chǎn)的風險增加［63］。染色體異常在反復性流產(chǎn)夫婦中的發(fā)生率較正常人群明顯升高，導致異常配子的產(chǎn)生增加，與不良妊娠結(jié)局相關［24］。對反復性流產(chǎn)夫婦進行染色體核型分析有助于解釋流產(chǎn)原因，及時發(fā)現(xiàn)異常染色體核型，為遺傳咨詢提供依據(jù)，降低流產(chǎn)的再發(fā)風險。2016年《反復性流產(chǎn)診治的專家共識》已推薦對反復性流產(chǎn)夫婦進行染色體核型分析。包括2012年ASRM指南在內(nèi)的多個國外指南也推薦對反復性流產(chǎn) 夫婦進行染色體核型分析［12，64］。2017 年ESHRE指南建議有高危因素（包括胎兒先天發(fā)育異常，染色體異常家族史或胚胎組織染色體異常）的反復性流產(chǎn)夫婦進行染色體核型分析［10］。

 

需要指出的是，遺傳學檢查多需要結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)及家族史綜合分析，并不能解釋所有的流產(chǎn)原因，加上人類基因組的復雜性，通過NGS手段進行WGS或WES獲得的一部分結(jié)果尚不能被明確解讀。盲目、過度地進行遺傳學檢測會加重患者的經(jīng)濟負擔，增加不必要的焦慮情緒。一項薈萃分析研究了夫婦基因突變與反復性流產(chǎn)發(fā)生的關系，納入了428項研究，賊后分析了16個基因的36種突變，涉及免疫反應、物質(zhì)代謝及凝血功能等，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)有很強的關聯(lián)性，尚需要更多的研究數(shù)據(jù)證實，具體分子機制有待探索［65］。因此，目前不推薦常規(guī)對反復性流產(chǎn)夫婦或胚胎組織進行WES或WGS。

 

問題3：反復性流產(chǎn) 相關的遺傳咨詢及產(chǎn)前診斷的建議有哪些？
 

【專家意見和推薦】應注重個體化，建議存在染色體異常的反復性流產(chǎn) 夫婦于再次妊娠前進行遺傳咨詢；同源染色體羅氏易位攜帶者選擇避孕，以免反復流產(chǎn)或分娩畸形兒，也可接受供卵或供精通過輔助生殖技術解決生育問題；常染色體平衡易位及非同源染色體羅氏易位攜帶者，應行產(chǎn)前診斷，如發(fā)現(xiàn)胎兒存在嚴重染色體異常或畸形，應考慮終止妊娠，再次妊娠前可考慮胚胎植入前遺傳學檢測（preimplantation genetic testing，PGT）；反復出現(xiàn)胚胎或胎兒染色體異常的反復性流產(chǎn) 患者，可考慮PGT；建議使用PGT 的反復性流產(chǎn) 患者同時對其他反復性流產(chǎn) 病因進行篩查治療，以降低流產(chǎn)再發(fā)風險。


 

反復性流產(chǎn)夫婦常見的染色體異常為結(jié)構(gòu)異常，結(jié)構(gòu)異常中賊常見的是染色體易位，包括染色體平衡易位、羅氏易位和復雜易位。近期一項涉及19 000對反復性流產(chǎn)夫婦染色體核型的研究發(fā)現(xiàn)，染色體易位在染色體結(jié)構(gòu)異常的反復性流產(chǎn)夫婦中占比近50%［21］。染色體易位攜帶者并無遺傳物質(zhì)丟失，本身的表型正常，但其產(chǎn)生的含有異常染色體的配子所占比例增加，可導致不孕、流產(chǎn)、死胎及胎兒畸形等不良后果。染色體平衡易位及非同源羅氏易位攜帶者所產(chǎn)生的配子中，僅少部分存有正常的染色體或易位攜帶的染色體，余皆為染色體缺失或重復的配子，無法形成正常的合子，胎兒畸形發(fā)生率高，故應及時行產(chǎn)前診斷［66］。染色體同源羅氏易位攜帶者幾乎無法產(chǎn)生正常的配子，會出現(xiàn)反復流產(chǎn)或分娩畸形兒。染色體倒位是染色體結(jié)構(gòu)異常的另一種類型，與染色體易位相似，其并無遺傳物質(zhì)的丟失，故產(chǎn)生不同比例的異常配子，進而導致不良妊娠的發(fā)生［67］。推薦染色體異常的反復性流產(chǎn)夫婦進行遺傳咨詢，以減少不良妊娠的發(fā)生。2011 年RCOG、2012 年ASRM、2017年ESHRE等指南均建議染色體異常的反復性流產(chǎn)夫婦進行遺傳咨詢。

 

PGT 既往稱為植入前遺傳學診斷（preimplantation genetic diagnosis，PGD）或植入前遺傳學篩查（preimplantation genetic screening，PGS），是指在植入前對胚胎進行特定的遺傳性疾病檢測。2017年，國際不孕與生育保健術語體系用PGT取代了PGD和PGS，檢測內(nèi)容分為三類，即非整倍體的檢測（PGT for aneuploidies，PGT?A）、單基因遺傳病的檢測（PGT for monogenic or single gene defects，PGT?M）以及染色體結(jié)構(gòu)重排的檢測（PGT for chromosomal structural rearrangements，PGT?SR）［68］。PGT 是否提高了染色體異常的反復性流產(chǎn)夫婦的活產(chǎn)率尚存在爭議，多數(shù)研究表明，選擇PGT的反復性流產(chǎn)患者與自然受孕的反復性流產(chǎn)患者的活產(chǎn)率相似，但PGT 可以降低反復性流產(chǎn) 患者的再次流產(chǎn)風險［69?71］。研究結(jié)果不一致的原因可能與PGT過程中采用的檢測技術及活檢選擇的胚胎時期有關。無染色體異常的反復性流產(chǎn)夫婦行PGT后活產(chǎn)率無明顯提高，但對于反復出現(xiàn)胚胎染色體異常的反復性流產(chǎn)夫婦可能有益［70］。目前，我國《胚胎植入前遺傳學診斷/篩查技術專家共識》已將夫婦任何一方染色體異常及反復性流產(chǎn)患者納入了PGD/PGS的適應證［72］。

 

對攜帶異常染色體的反復性流產(chǎn)夫婦提供遺傳咨詢時，要重視個體化，仔細分析并排除可能存在的非遺傳病因，充分解釋PGT與自然妊娠相比可能獲得的益處及其局限性，不能盲目推薦。隨著PGT技術的不斷發(fā)展進步，將會有更多的反復性流產(chǎn) 患者從中受益。

 

問題4：解剖結(jié)構(gòu)異常因素的篩查方法有哪些？
 

【專家意見和推薦】推薦對反復性流產(chǎn) 患者常規(guī)進行盆腔超聲檢查初步評估子宮的解剖結(jié)構(gòu)；對疑似存在子宮解剖結(jié)構(gòu)異常者，進一步通過三維超聲、宮腔鏡或腹腔鏡檢查以明確診斷。子宮頸機能不全目前主要依靠病史、連續(xù)超聲監(jiān)測和體格檢查綜合診斷，推薦對有典型妊娠中晚期微痛性子宮頸管擴張導致胎兒丟失病史的患者進行子宮頸機能的評估。針對子宮解剖學異常，國際上各指南均推薦進行評估，主要的評估手段包括盆腔超聲檢查（包括三維超聲）、子宮輸卵管造影、宮腔鏡和腹腔鏡檢查。宮腔鏡和腹腔鏡檢查是診斷子宮畸形的“金標準”，但由于其具有創(chuàng)傷性，一般不做先進檢查方式。三維超聲具有創(chuàng)傷性小，正確性高等優(yōu)點，可作為疑有子宮畸形反復性流產(chǎn) 患者的推薦檢查方式［73］。國外指南也較多推薦三維超聲作為評估子宮解剖結(jié)構(gòu)的先進方法，當無法使用三維超聲或需要檢查輸卵管是否通暢時，可使用子宮超聲造影來評估子宮形態(tài)［10，12?13］。
 

子宮頸機能不全是引起晚期流產(chǎn)及早產(chǎn)的主要原因，目前診斷標準尚不統(tǒng)一，晚期流產(chǎn)或早產(chǎn)的病史對于診斷子宮頸機能不全非常重要。2014年，美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）指南［74］對子宮頸機能不全的診斷依據(jù)是：有妊娠中晚期微痛性子宮頸管擴張導致活胎娩出病史，不伴有宮縮或先兆癥狀，并且排除感染、出血等其他病理因素。

 

2019 年加拿大婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會（Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada，SOGC）的子宮頸機能不全指南［30］認為，盡管子宮輸卵管造影測定子宮頸管寬度、子宮頸擴張棒無阻力通過子宮頸管、經(jīng)子宮頸峽部牽拉Foley導尿管的施力評估等均是評估子宮頸機能的方法，但均不是子宮頸機能不全的診斷標準。建議在病史基礎上進行綜合性評估，重點需要排除引起流產(chǎn)或早產(chǎn)的其他因素［29］。對于大多數(shù)存在子宮頸機能不全高危因素的患者，通過妊娠期連續(xù)超聲檢查進行監(jiān)測是安全、有效的。2022年，RCOG發(fā)布的子宮頸環(huán)扎術指南也對子宮頸連續(xù)超聲監(jiān)測作了相應推薦［75］。

 

問題5：哪些解剖學異常的反復性流產(chǎn) 患者需要手術治療？
 

【專家意見和推薦】單角子宮患者無有效的手術糾正措施，應加強妊娠期監(jiān)護，及時發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥并予以處理；對于雙角子宮或弓形子宮的反復性流產(chǎn) 患者，根據(jù)具體情況選擇性行子宮矯形術；子宮縱隔明顯者可采用宮腔鏡縱隔切除術；宮腔粘連嚴重者可行松解術，同時給予防粘連措施，盡早備孕；子宮黏膜下肌瘤患者宜在妊娠前行宮腔鏡肌瘤切除術，體積較大的影響宮腔形態(tài)的肌壁間肌瘤應行肌瘤剔除術；存在子宮頸機能不全的單胎妊娠患者，在產(chǎn)前篩查結(jié)果無異常的情況下，推薦于孕12~16 周行預防性子宮頸環(huán)扎術或在超聲監(jiān)測發(fā)現(xiàn)子宮頸進行性縮短時實施應激性子宮頸環(huán)扎術；對于難以通過陰道手術或陰道手術效果不佳的患者，可考慮經(jīng)腹或腹腔鏡子宮頸環(huán)扎術；緊急子宮頸環(huán)扎術前需排除感染和抑制宮縮，術后可酌情繼續(xù)進行預防感染和抑制宮縮處理。根據(jù)子宮頸機能不全患者的具體情況，完善產(chǎn)前篩查，若產(chǎn)前檢測（non?invasive prenatal testing，NIPT）及胎兒頸部透明層（nuchal translucency，NT）檢查無異常，可于孕12~16 周行預防性子宮頸環(huán)扎術。
 

通過手術治療，包括先天性子宮解剖學異常，如常見的縱隔子宮；繼發(fā)性解剖結(jié)構(gòu)異常，如子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜息肉和宮腔粘連等。目前多認為對以上子宮解剖結(jié)構(gòu)異常的患者進行手術治療可矯正宮腔受限進而降低流產(chǎn)率［76?78］。2017年的ESHRE指南強調(diào)宮腔鏡下的宮腔粘連松解術必須采取預防措施，以防止粘連反復。雙子宮或雙角子宮是否需要手術矯正暫無統(tǒng)一意見，2018年DGGG/OEGGG/SGGG及2017年ESHRE指南均不建議矯正。

 

子宮頸環(huán)扎術對于子宮頸機能不全患者延長孕周的效果確切，是有效的手術方法。子宮頸環(huán)扎術主要分為預防性（病史指征）、應激性（超聲指征）和緊急性（體檢指征），需要根據(jù)具體情況來把握手術指征，手術方式有經(jīng)陰道或經(jīng)腹（包括腹腔鏡）。2014年ACOG指南建議，對于存在孕34周前早產(chǎn)史的單胎孕婦，孕24周前發(fā)現(xiàn)子宮頸長度<25 mm可實施子宮頸環(huán)扎術以提高活產(chǎn)率［74］。對曾有1次或多次微痛性子宮頸管擴張導致妊娠中期胎兒丟失病史的患者，推薦在孕13~14周進行預防性子宮頸環(huán)扎術。2019年SOGC指南［29］推薦對有3次及以上妊娠中期流產(chǎn)或早產(chǎn)病史的單胎孕婦，在孕12~14周進行預防性子宮頸環(huán)扎術。2022年RCOG子宮頸環(huán)扎術指南［76］推薦在孕11~14周進行預防性子宮頸環(huán)扎術，不推薦常規(guī)對晚期流產(chǎn)或早產(chǎn)少于3次的孕婦行預防性子宮頸環(huán)扎術。對存在1次及以上晚期流產(chǎn)或早產(chǎn)史的單胎孕婦，若妊娠24周前超聲監(jiān)測發(fā)現(xiàn)子宮頸長度<25 mm則推薦進行子宮頸環(huán)扎術［75］。

 

問題6：OAPS 如何篩查，診斷標準有哪些？
 

【專家意見和推薦】推薦對反復性流產(chǎn) 患者或發(fā)生1 次孕10周或以上原因不明流產(chǎn)的患者采用經(jīng)典的aPL檢測進行初篩：包括LA、aCL 及anti?β2?GPⅠAb。OAPS 的診斷標準參考2020 年《產(chǎn)科抗磷脂綜合征診斷與處理專家共識》，根據(jù)病理妊娠的臨床標準和實驗室標準符合情況分為典型OAPS 和非典型OAPS 進行診斷。


 

鑒于APS與包括反復性流產(chǎn)在內(nèi)的多種病理妊娠相關，國內(nèi)外多個指南及共識已推薦對反復性流產(chǎn)患者進行aPL的篩查。本共識的OAPS診斷標準參考2020年《產(chǎn)科抗磷脂綜合征診斷與處理專家共識》［3］，分為典型OAPS和非典型OAPS進行診斷。

 

問題7：OAPS 及非典型OAPS 如何處理？
 

【專家意見和推薦】典型OAPS 的標準治療方案為小劑量阿司匹林（low dose aspirin，LDA）聯(lián)合低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH），必要時加用羥氯喹或糖皮質(zhì)激素治療。非典型OAPS 則根據(jù)患者的aPL 譜、是否伴有SLE、妊娠丟失或血栓形成情況進行個體化治療。給藥原則和方案遵循《低分子肝素防治自然流產(chǎn)中國專家共識》和《產(chǎn)科抗磷脂綜合征診斷與處理專家共識》。OAPS 應當由有經(jīng)驗的產(chǎn)科醫(yī)師與風濕免疫?？漆t(yī)師共同管理。


 

LDA及LMWH的應用使APS患者的妊娠結(jié)局得到了明顯改善。OPAS的管理應包括妊娠前，妊娠期及產(chǎn)褥期的實驗室指標監(jiān)測、藥物的使用及胎兒的監(jiān)測。非典型OAPS需要依據(jù)不同的病史及臨床表現(xiàn)進行個體化治療。OAPS的詳細處理措施遵循《低分子肝素防治自然流產(chǎn)中國專家共識》［2］和《產(chǎn)科抗磷脂綜合征診斷與處理專家共識》［3］。

 

問題8：如何進行PTS 篩查？
 

【專家意見和推薦】推薦反復性流產(chǎn) 患者進行遺傳性PTS 篩查，檢查項目包括：凝血常規(guī)、蛋白C、蛋白S、抗凝血酶?Ⅲ（antithrombin Ⅲ，AT?Ⅲ）、血清同型半胱氨酸、血小板聚集率檢測，其中蛋白C、蛋白S、AT?Ⅲ、血小板聚集率檢測建議在非妊娠期進行；除非合并PTS 的高危因素，不推薦常規(guī)行血栓彈力圖、凝血因子、MTHFR 基因或其他凝血因子基因的檢測。同時推薦進行經(jīng)典的aPL 檢測排除APS 相關的獲得性PTS。
 

鑒于PTS引發(fā)的血栓形成會影響母胎界面或胎盤的微循環(huán)血供，進而導致流產(chǎn)、胎兒發(fā)育不良甚至死胎的發(fā)生，國外多個指南推薦對有靜脈血栓史或相關高危因素的反復性流產(chǎn)患者進行遺傳性PTS的篩查［10，12］。遺傳性PTS篩查的項目主要包括：抗凝蛋白（包括蛋白C、蛋白S、AT?Ⅲ）水平檢測，F(xiàn)VL基因突變、MTHFR基因突變的檢測等。不同種族的PTS情況存在顯著差異，西方人群中以FVL基因突變和凝血酶原基因突變?yōu)橹?，亞洲人群中日本人蛋白S缺乏癥患病率高于西方人群［79］。我國人群調(diào)查顯示，包括蛋白C、蛋白S缺乏在內(nèi)的遺傳性PTS在漢族人群中賊常見［80?81］，國內(nèi)專家多推薦對反復性流產(chǎn)患者進行遺傳性PTS的初步篩查?？鼓鞍姿郊把“寰奂适苋焉镉绊戄^大，篩查時建議患者應為非妊娠狀態(tài)（或流產(chǎn)6周后），以排除抗凝以及激素治療的影響［6］?？鼓鞍椎恼Ｖ捣秶梢罁?jù)本地醫(yī)療機構(gòu)檢驗平臺的具體情況制定，《反復性流產(chǎn)合并血栓前狀態(tài)診治中國專家共識》［6］建議，非妊娠期蛋白S水平持續(xù)低于40%~55% 可認為是蛋白S 缺乏。日本婦產(chǎn)科學會（Japan Society of Obstetrics and Gynecology，JSOG）發(fā)布的相關指標的正常值范圍是：蛋白C 55%~70%，蛋白S 60%~70%［82］。由于漢族人群罕見有FVL基因突變、凝血酶原基因突變，故不推薦作為常規(guī)篩查項目。MTHFR基因突變與遺傳性HHcy有關，但缺乏足夠證據(jù)，不推薦常規(guī)篩查［6］。獲得性PTS與APS、SLE及其他結(jié)締組織病關系密切，推薦進行經(jīng)典的aPL檢測排除APS相關的獲得性PTS。

 

問題9：PTS 如何治療？
 

【專家意見和推薦】推薦治療方案為LMWH、LDA 的單藥或聯(lián)合治療。獲得性PTS 治療方案參照《低分子肝素防治自然流產(chǎn)中國專家共識》以及《產(chǎn)科抗磷脂綜合征診斷與處理專家共識》。PTS合并自身抗體陽性或自身免疫性疾病患者，需聯(lián)合風濕免疫專科醫(yī)師共同管理。
 

反復性流產(chǎn)合并PTS的治療目的是通過減少或消除血栓形成以減少流產(chǎn)及其他產(chǎn)科并發(fā)癥的發(fā)生。常使用LMWH 或聯(lián)合LDA 進行抗凝治療。我國《反復性流產(chǎn)合并血栓前狀態(tài)診治中國專家共識》［6］建議，遺傳性PTS先進治療藥物為LMWH，分為預防劑量和治療劑量進行使用。對于無近期血管栓塞表現(xiàn)的低?；颊撸扑]使用預防劑量；對于有近期血管栓塞表現(xiàn)的高危患者則推薦使用治療劑量。

 

妊娠期使用LMWH對于母胎均有較好的安全性，但也可引起母體的不良反應，需要對藥物的不良反應進行監(jiān)測；LDA治療過程中要注意監(jiān)測血小板計數(shù)、凝血及纖溶等指標。

 

問題10：自身免疫性疾病相關的篩查項目有哪些？
 

【專家意見和推薦】推薦對反復性流產(chǎn) 患者進行APS 篩查的同時，進行其他自身免疫性疾病的初步篩查，如抗核抗體、抗雙鏈DNA 抗體、抗核抗體譜（包括抗可提取核抗原抗體及類風濕因子）等，以排除SLE、SS、RA 等自身免疫性疾病。對于初步篩查陽性或可疑合并自身免疫性疾病的反復性流產(chǎn) 患者，推薦在具備診斷條件的醫(yī)療機構(gòu)聯(lián)合風濕免疫?？漆t(yī)師進行診斷。不推薦抗精子抗體、抗子宮內(nèi)膜抗體、抗卵巢抗體等常規(guī)檢查。
 

流產(chǎn)、死胎、子癇前期及胎兒生長受限等不良妊娠的發(fā)生率在妊娠合并自身免疫性疾病人群中明顯升高?？紤]其與反復性流產(chǎn)的相關性，《反復性流產(chǎn)合并風濕免疫病免疫抑制劑應用中國專家共識》［4］建議，反復性流產(chǎn)患者在排除其他常見反復性流產(chǎn)病因后，通過初步篩查有關免疫指標來排除反復性流產(chǎn)患者是否存在自身免疫性疾病。對于初步篩查陽性或可疑合并自身免疫性疾病的反復性流產(chǎn)患者推薦聯(lián)合風濕免疫?？漆t(yī)師進行診斷。由于缺乏循證醫(yī)學證據(jù)，抗精子抗體、抗子宮內(nèi)膜抗體、抗卵巢抗體與反復性流產(chǎn)的關系尚不明確，不建議常規(guī)篩查。

 

問題11：反復性流產(chǎn) 患者合并自身免疫性疾病該如何治療？
 

【專家意見和推薦】需聯(lián)合風濕免疫?？漆t(yī)師進行評估及制定治療方案。妊娠前嚴格評估病情是否適合妊娠。妊娠期的主要治療包括免疫抑制劑的使用，必要時聯(lián)合LDA 或LMWH，具體方案參考《反復性流產(chǎn)合并風濕免疫病免疫抑制劑應用中國專家共識》和《低分子肝素防治自然流產(chǎn)中國專家共識》。
 

妊娠合并風濕免疫性疾病威脅母兒健康，與不良妊娠結(jié)局密切相關。隨著免疫學診斷技術的不斷提高，免疫性疾病得以及時、早期診斷。妊娠合并風濕免疫性疾病的治療原則是及時診斷評估，盡早治療，孕期密切監(jiān)測，產(chǎn)后延續(xù)藥物治療。評估病情尤其重要，包括病情是否活動、活動程度以及器官損傷受累的嚴重程度，檢查血液循環(huán)中抗體種類和滴度，進而制定治療方案。妊娠前及妊娠期需密切監(jiān)測，并聯(lián)合風濕免疫?？漆t(yī)師進行管理，必要時多學科會診制定個體化方案。具體治療方案參考《反復性流產(chǎn)合并風濕免疫病免疫抑制劑應用中國專家共識》［4］和《低分子肝素防治自然流產(chǎn)中國專家共識》［2］。

 

問題12：內(nèi)分泌因素的篩查項目有哪些？
 

【專家意見和推薦】推薦對反復性流產(chǎn)患者進行以下內(nèi)分泌項目檢測：三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3）、甲狀腺素（thyroxine，T4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）、促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、甲狀腺自身抗體（如TPOAb）。有月經(jīng)周期異常者可行性激素檢查。有可疑糖尿病或胰島素抵抗者，可行空腹及餐后血糖篩查，必要時進行口服葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance test，OGTT）和胰島素釋放試驗。有可疑HPRL者進行血清催乳素檢查。


 

針對妊娠合并甲狀腺異常的檢查及診斷，美國甲狀腺學會（American Thyroid Association，ATA）已發(fā)布了相關指南［83］，我國2019年更新并發(fā)布了《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南（第2版）》［41］，詳細闡述了妊娠期甲減、妊娠期SCH、妊娠期甲狀腺自身抗體異常等常見甲狀腺疾病的診斷標準［41］。目前國外指南主要推薦對TSH 及TPOAb 進行篩查［10］。

 

LPD 與流產(chǎn)有關，但評估黃體功能的方法及LPD 的診斷標準尚不統(tǒng)一［84］。ASRM 的LPD 共識建議將黃體期時間≤10 d定為LPD的臨床表現(xiàn)［47］。基礎體溫測定、血清孕酮水平測定和子宮內(nèi)膜活檢可用來評估LPD，但均不是少有的診斷標準。值得注意的是，下丘腦或甲狀腺功能紊亂、HPRL等內(nèi)分泌異常也可造成LPD，需要進行鑒別?？紤]LPD的診斷及治療尚存在爭議，現(xiàn)有指南多不支持進行LPD的篩查［10］。

 

問題13：內(nèi)分泌代謝異常的治療措施有哪些？
 

【專家意見和推薦】對于妊娠前存在甲亢的患者，需待內(nèi)分泌治療控制病情后備孕，妊娠后是否停藥需?？漆t(yī)師綜合判斷；合并甲減或SCH的反復性流產(chǎn)患者，妊娠前、妊娠期均需補充甲狀腺素，將TSH 水平控制在合適范圍；糖尿病、PCOS導致的糖代謝異?？赏ㄟ^運動、口服降糖藥和注射胰島素等改善血糖代謝水平，不推薦使用二甲雙胍治療；對于HPRL患者推薦溴隱亭治療，建議催乳素控制在正常范圍之后備孕；建議LPD患者排卵后開始黃體支持治療，孕激素的用藥途徑有口服、肌內(nèi)注射、局部應用（陰道用藥）等。
 

反復性流產(chǎn)患者合并內(nèi)分泌代謝功能紊亂需要進行干預，根據(jù)異常指標進行相應的處理，將內(nèi)分泌代謝功能控制在合適范圍，減少不良妊娠的風險。對于甲狀腺功能異常，國內(nèi)外指南均強調(diào)盡早干預治療，妊娠期甲狀腺功能異常的控制情況直接影響妊娠結(jié)局及胎兒發(fā)育。我國妊娠期甲狀腺功能異常2版）》［41］。溴隱亭治療合并HPRL的反復性流產(chǎn)患者可以提高活產(chǎn)率，已被多個指南采用［10，64］?？紤]PCOS與反復性流產(chǎn)并不直接相關，國內(nèi)外暫無指南推薦使用二甲雙胍治療，而建議針對PCOS可能合并存在的肥胖、高胰島素血癥及血糖異常進行干預［10，13］。

 

鑒于目前LPD的評估手段及診斷標準未能統(tǒng)一，LPD的治療效果也無法明確，多采用經(jīng)驗性的孕激素補充治療［47］。對反復性流產(chǎn)或U反復性流產(chǎn)患者進行孕激素補充治療是近些年來的熱點議題，但其效果仍存在爭議。主要原因在于不同臨床研究的入組人群不同，使用孕激素的劑型、用量、用藥起始時間也有差異。RM 婦女的孕激素治療（progesterone in women with recurrent miscarriages，PROMISE）研究顯示，與安慰劑組比較，孕激素治療組的活產(chǎn)率、流產(chǎn)率等無明顯改善［85］。薈萃分析（ 納入了PROMISE研究）發(fā)現(xiàn)，對于有3次及以上流產(chǎn)史的反復性流產(chǎn)患者，與對照組比較，孕激素治療組的再次流產(chǎn)風險較低，活產(chǎn)率更高，并且合成孕激素的效果可能優(yōu)于天然孕激素［86］。另一項薈萃分析也發(fā)現(xiàn)對于U反復性流產(chǎn) 患者，補充孕激素治療可以降低流產(chǎn)率［87］。2012年ASRM指南認為，對3次及以上連續(xù)流產(chǎn)史的患者，經(jīng)驗性孕激素治療可能有益。

 

問題14：是否需要進行感染因素篩查？
 

【專家意見和推薦】妊娠期有發(fā)熱、異常宮縮等感染癥狀時，需進行感染相關因素檢查；緊急子宮頸環(huán)扎術前建議排除感染。不建議反復性流產(chǎn) 患者妊娠前常規(guī)進行白帶常規(guī)、支原體、衣原體、TORCH 等篩查。
 

目前，生殖系統(tǒng)的病毒、細菌及其他病原體感染與反復性流產(chǎn)的關系尚不明確，沒有足夠證據(jù)建議反復性流產(chǎn)患者常規(guī)進行TORCH及其他病原體的篩查。研究提示，在排除陰道細菌感染及絨毛膜羊膜炎條件下，緊急子宮頸環(huán)扎術的結(jié)局較好，建議緊急子宮頸環(huán)扎術前排除生殖道感染［88］。

 

問題15：生殖道感染的治療建議有哪些？
 

【專家意見和推薦】建議對有明顯生殖道感染癥狀的反復性流產(chǎn) 患者進行相應的抗生素治療。不推薦無生殖道感染癥狀的反復性流產(chǎn) 患者進行抗生素治療。
 

曾有RCT研究證實，口服克林霉素治療妊娠期無癥狀的細菌性陰道病患者可以降低流產(chǎn)的風險，但其結(jié)論被2018年的一項大型RCT（PREMEVA研究）否定［89?90］。目前，缺乏足夠證據(jù)推薦無明顯生殖道感染癥狀的反復性流產(chǎn)患者常規(guī)口服抗生素治療。

 

問題16：是否需要進行男方因素的篩查？
 

【專家意見和推薦】不推薦對反復性流產(chǎn) 患者的配偶進行精液質(zhì)量檢查以及精子的DNA 評估；推薦詢問并記錄其不良生活方式及藥物治療史。


 

盡管多個研究發(fā)現(xiàn)反復性流產(chǎn)夫婦的男方精子中染色體二倍體及DNA碎片的發(fā)生率增加，但與胚胎組織遺傳物質(zhì)異常的發(fā)生率并不一致，精子質(zhì)量與反復性流產(chǎn)之間的關系暫不明確［91］。目前，多不建議常規(guī)檢測精子DNA或DNA片段［12］。

 

問題17：U反復性流產(chǎn) 如何診斷？
 

【專家意見和推薦】U反復性流產(chǎn) 是排除性的診斷，首先應符合反復性流產(chǎn) 的診斷標準，同時應排除自身免疫性疾病、PTS、生殖系統(tǒng)解剖學異常、內(nèi)分泌及遺傳因素等。目前不推薦U反復性流產(chǎn) 患者常規(guī)進行封閉抗體篩查、外周血淋巴細胞亞群、人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）多態(tài)性及細胞因子譜檢測。


 

問題18：U反復性流產(chǎn) 如何治療？
 

【專家意見和推薦】由于缺乏足夠證據(jù)，不推薦常規(guī)使用靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunogloblin，IVIG）、脂肪乳、淋巴細胞主動免疫治療（lymphocyte immunotherapy，LIT）、抗凝治療（LDA 或LMWH）、糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素（cyclosporine A，CsA）、粒細胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G?CSF）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF?α）抑制劑等治療方法。建議依據(jù)U反復性流產(chǎn) 患者的具體情況，鼓勵其參加U反復性流產(chǎn) 治療相關的臨床研究。


 

目前，U反復性流產(chǎn) 的治療缺少有效統(tǒng)一的方法，現(xiàn)有的治療方案主要是根據(jù)生殖免疫學理論，針對母胎微環(huán)境的免疫因素進行的一些嘗試。雖然已有多個RCT研究了IVIG在U反復性流產(chǎn)治療中的作用，但結(jié)果缺乏一致性。納入多個RCT的薈萃分析顯示，IVIG并不能增加U反復性流產(chǎn)患者的活產(chǎn)率，但亞組分析提示，繼發(fā)性反復性流產(chǎn)人群可能獲益［92］。目前的指南多不推薦U反復性流產(chǎn)患者常規(guī)進行IVIG治療。脂肪乳可以通過降低NK細胞活性、抑制炎癥細胞因子的釋放促進妊娠的維持，已有臨床研究證明了其對U反復性流產(chǎn)及反復種植失敗患者的有效性［93?94］，但目前針對U反復性流產(chǎn)治療仍缺乏設計嚴謹?shù)腞CT研究，治療效果還需要更多研究證實。

 

LIT是選擇配偶或者第三方作為淋巴細胞供體的主動免疫治療方法，其對于反復性流產(chǎn)的治療效果賊早來源于小樣本量的臨床研究。但REMIS 研究發(fā)現(xiàn)，LIT 不能改善U反復性流產(chǎn) 患者的妊娠結(jié)局，之后Cochrane系統(tǒng)評價也指出LIT未提高U反復性流產(chǎn)患者的活產(chǎn)率［95］。考慮患者自身抗體水平及LIT的淋巴細胞來源均會影響研究結(jié)果，多項薈萃分析在重新評估納入標準后，發(fā)現(xiàn)LIT可以改善部分U反復性流產(chǎn)的活產(chǎn)率［96?97］，但仍需更多的RCT研究證實。目前，多國的指南建議在臨床研究之外，反復性流產(chǎn)患者不應接受LIT治療。

 

LDA及LMWH在U反復性流產(chǎn)患者中的使用效果也存爭議，2010 年ALIFE 研究［98］結(jié)果已提示，包括LMWH及LDA在內(nèi)的抗凝治療不能改善U反復性流產(chǎn)患者的活產(chǎn)率。薈萃分析發(fā)現(xiàn)其針對已排除aPL影響的U反復性流產(chǎn)患者治療效果甚微［99］，目前多數(shù)指南不推薦常規(guī)使用。

 

CsA作為一種免疫抑制劑，其安全性在妊娠期器官移植患者中得以證明［100］，小樣本量研究提示，CsA可使Th1/Th2比例增高的U反復性流產(chǎn)患者獲益［101］，但仍缺乏RCT研究證實。糖皮質(zhì)激素常用于妊娠合并自身免疫性疾病的治療，已有RCT研究證實其可以提高子宮NK細胞水平異常的U反復性流產(chǎn)患者的活產(chǎn)率［102］。但考慮目前的RCT證據(jù)較少，而且長期使用糖皮質(zhì)激素具有一定的副作用，故目前多不推薦U反復性流產(chǎn)患者常規(guī)使用［10］。

 

雖然既往已有RCT 研究肯定了G?CSF 對于U反復性流產(chǎn) 的治療效果，但2019 年一項納入150 例U反復性流產(chǎn) 患者的RCT 顯示，使用G?CSF 并不能改善U反復性流產(chǎn)患者的活產(chǎn)率［103］。G?CSF對于U反復性流產(chǎn)的治療效果仍需要更多的研究來證明。目前多數(shù)指南不推薦U反復性流產(chǎn) 患者使用G?CSF 來預防再次流產(chǎn)的發(fā)生。

 

TNF?α作為一種炎癥調(diào)控因子已被發(fā)現(xiàn)參與了胚胎的著床及發(fā)育過程，過多分泌的TNF?α會增加流產(chǎn)風險。TNF?α抑制劑是一類新型生物制劑，目前主要用于RA、炎癥性腸病、克羅恩病等的治療。已有研究通過使用TNF?α抑制劑聯(lián)合其他藥物（如IVIG、LMWH等）來提高反復性流產(chǎn)患者的活產(chǎn)率，但仍缺少足夠的RCT證據(jù)［104?105］。目前也不推薦將TNF?α抑制劑作為U反復性流產(chǎn)患者的常規(guī)治療方法。

 

問題19：針對反復性流產(chǎn) 患者環(huán)境心理因素及生活方式有何推薦？
 

【專家意見和推薦】不應忽視其他不良因素對妊娠的影響，在流產(chǎn)病因篩查時，應注意詢問患者是否有其他不良因素的暴露，建議對不良生活方式和不良環(huán)境因素的暴露進行記錄。有條件者可對反復性流產(chǎn) 患者進行心理因素評估，必要時給予心理疏導。建議反復性流產(chǎn) 夫婦糾正不良的生活習慣、加強鍛煉保持適當?shù)腂MI，改變不良的生活和工作環(huán)境。
 

四、妊娠后監(jiān)測及管理

【專家意見和推薦】建議反復性流產(chǎn) 患者在妊娠早期定期檢測血清hCG 水平，每周1~2 次，根據(jù)其上升速度評估胚胎狀況；不建議將外周血孕激素水平作為常規(guī)評估指標；孕6~7 周行新穎超聲評估，確定宮內(nèi)妊娠的情況；定期復查異常的反復性流產(chǎn) 相關指標，根據(jù)檢測結(jié)果給予相應的干預措施；無自身免疫性疾病或其他合并癥的反復性流產(chǎn) 患者可考慮在孕38~39 周終止妊娠；有自身免疫性疾病或其他合并癥的反復性流產(chǎn) 患者，應加強妊娠期胎兒監(jiān)測，評估胎盤功能，必要時進行多學科管理和個體化治療，依具體情況適時終止妊娠。


 

反復性流產(chǎn)的治療以患者再次妊娠后的成功活產(chǎn)為先進目標，除了以上推薦的篩查及治療方法，妊娠期監(jiān)測和管理也非常重要。2016年《反復性流產(chǎn)診治的專家共識》已開始推薦對反復性流產(chǎn)患者進行妊娠后嚴密的監(jiān)測和管理。

 

反復性流產(chǎn)患者的再次妊娠屬于高危妊娠，需嚴密隨訪和監(jiān)測。妊娠早期定期進行血清hCG檢查可反映早期胚胎活性。超聲檢查是判斷宮內(nèi)妊娠以及胎兒存活的賊佳方式。孕激素檢查結(jié)果波動較大，需綜合其他指標進行判斷。隨著妊娠的進展，尤其在妊娠中晚期，妊娠合并癥的病情可能會加重，胎兒出生缺陷發(fā)生率增加，需要加強母胎的監(jiān)測。


 

執(zhí)筆專家：

張建平（中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院）

王謝桐（山東省婦幼保健院）

徐國才（中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院）


 

參與本共識制定與討論的專家（以姓名拼音為序）：

常青（陸軍軍醫(yī)大學西南醫(yī)院）

陳敦金（廣州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院）

陳慧（中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院）

陳敘（天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院）

程蔚蔚（上海交通大學醫(yī)學院附屬國際和平婦幼保健院）

段濤（上海市先進婦嬰保健院）

樊尚榮（北京大學深圳醫(yī)院）

范玲（首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院）

高勁松（中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院）

古航（海軍軍醫(yī)大學長海醫(yī)院）

賀晶（浙江大學醫(yī)學院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院）

胡婭莉（南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院）

李力（陸軍軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院）

梁梅英（北京大學人民醫(yī)院）

林建華（上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院）

藺莉（北京大學國際醫(yī)院）

劉彩霞（中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院）

劉淮（江西省婦幼保健院）

劉興會（四川大學華西第二醫(yī)院）

劉喆（北京大學先進醫(yī)院）

馬潤玫（昆明醫(yī)科大學先進附屬醫(yī)院）

馬玉燕（山東大學齊魯醫(yī)院）

漆洪波（重慶市婦幼保健院）

喬寵（中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院）

秦朗（四川大學華西第二醫(yī)院）

時春艷（北京大學先進醫(yī)院）

孫麗洲（南京醫(yī)科大學先進附屬醫(yī)院）

王謝桐（山東省婦幼保健院）

王子蓮（中山大學附屬先進醫(yī)院）

肖梅（湖北省婦幼保健院）

辛虹（河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院）

徐國才（中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院）

徐先明（上海交通大學附屬先進人民醫(yī)院）

楊慧霞（北京大學先進醫(yī)院）

楊孜（北京大學第三醫(yī)院）

楊祖菁（上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院）

易金玲（新疆醫(yī)科大學第五附屬醫(yī)院）

張建平（中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院）

張衛(wèi)社（中南大學湘雅醫(yī)院）

趙愛民（上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院）

鄒麗（華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院）