【佳學(xué)基因檢測(cè)】2022年反復(fù)性流產(chǎn)基因檢測(cè)、分子診斷與治療的標(biāo)準(zhǔn)與專(zhuān)家共識(shí)

 

反復(fù)性流產(chǎn)的基因檢測(cè)與診治導(dǎo)讀：

反復(fù)性流產(chǎn)嚴(yán)重?fù)p害育齡夫婦的生活信息，給生育期女生帶來(lái)身心損害。而基因解碼技術(shù)的應(yīng)用為更為正確的診斷和更為有效的治療帶來(lái)一定程度的希望。這一點(diǎn)在2022年反復(fù)性流產(chǎn)基因檢測(cè)、分子診斷與正確治療共識(shí)里得到了一定程度的體現(xiàn)。佳學(xué)基因在此分享受這一領(lǐng)域的進(jìn)展，以幫助提高生育水平和質(zhì)量，促進(jìn)生殖科、婦科科整體診治水平的提高。
 

本文主體內(nèi)容刊登在《中華婦產(chǎn)科雜志》2022年9月第57卷第9期，由中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組反復(fù)性流產(chǎn)診治專(zhuān)家共識(shí)編寫(xiě)組集體編寫(xiě)。該文的通信作者是來(lái)自中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院婦產(chǎn)科張建平教授（Email：zjp2570@126.com）和來(lái)自北京大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)科的楊慧霞教授（Email：yanghuixia@bjmu.edu.cn）

摘  要

 

近年，反復(fù)性流產(chǎn)的發(fā)病率呈現(xiàn)增高趨勢(shì)，嚴(yán)重影響女性的身心健康，成為女性生殖健康領(lǐng)域的重要問(wèn)題。為進(jìn)一步規(guī)范我國(guó)反復(fù)性流產(chǎn)的診治，中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組的相關(guān)專(zhuān)家在2016年《反復(fù)性流產(chǎn)診治的專(zhuān)家共識(shí)》的基礎(chǔ)上，結(jié)合最新的國(guó)內(nèi)外研究和指南，共同更新本共識(shí)，內(nèi)容包括反復(fù)性流產(chǎn)的定義、病因、篩查方法和治療措施，旨在為臨床醫(yī)師在臨床實(shí)踐中做出合理決策提供參考。

 

自2016年中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組發(fā)布《反復(fù)性流產(chǎn)診治的專(zhuān)家共識(shí)》［1］以來(lái)，我國(guó)臨床工作者繼續(xù)對(duì)反復(fù)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，反復(fù)性流產(chǎn)）進(jìn)行了大量的實(shí)踐工作，在生殖免疫學(xué)的基礎(chǔ)及臨床研究方面取得了一定的進(jìn)展。但是，由于反復(fù)性流產(chǎn)病因復(fù)雜，其仍然是一類(lèi)未被有效清楚認(rèn)識(shí)的疾病，臨床工作中針對(duì)反復(fù)性流產(chǎn)的診治仍然存在諸多不規(guī)范和不合理之處。近年來(lái)，我國(guó)相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜乙灿懻摬l(fā)布了多個(gè)專(zhuān)家共識(shí)，如《低分子肝素防治自然流產(chǎn)中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》［2］、《產(chǎn)科抗磷脂綜合征診斷與處理專(zhuān)家共識(shí)》［3］、《反復(fù)性流產(chǎn)合并風(fēng)濕免疫病免疫抑制劑應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》［4］、《自然流產(chǎn)診治中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2020年版）》［5］和《反復(fù)性流產(chǎn)合并血栓前狀態(tài)診治中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》［6］等，這些共識(shí)積極推動(dòng)了我國(guó)反復(fù)性流產(chǎn)診治的規(guī)范化。中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組的相關(guān)專(zhuān)家經(jīng)過(guò)3次充分討論，在2016年《反復(fù)性流產(chǎn)診治的專(zhuān)家共識(shí)》的基礎(chǔ)上，參照國(guó)內(nèi)外最新的相關(guān)指南及共識(shí)，結(jié)合最新臨床、基礎(chǔ)研究證據(jù)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，針對(duì)我國(guó)國(guó)情并遵循循證醫(yī)學(xué)理念，發(fā)布了《反復(fù)性流產(chǎn)診治專(zhuān)家共識(shí)（2022）》，對(duì)反復(fù)性流產(chǎn)的定義、病因、篩查和治療等相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行了更新。本專(zhuān)家共識(shí)強(qiáng)調(diào)對(duì)反復(fù)性流產(chǎn)進(jìn)行合理的病因篩查，通過(guò)適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施降低流產(chǎn)的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

 

一、反復(fù)性流產(chǎn)的定義

 

【專(zhuān)家意見(jiàn)和推薦】建議將與同一配偶連續(xù)發(fā)生2次及以上在妊娠28周之前的妊娠丟失定義為反復(fù)性流產(chǎn)，包括生化妊娠。
 

國(guó)際上對(duì)反復(fù)性流產(chǎn)的定義尚不統(tǒng)一，多結(jié)合本國(guó)家或本地區(qū)的經(jīng)濟(jì)情況及社會(huì)背景具體制定，即使是經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)國(guó)家，對(duì)于反復(fù)性流產(chǎn)的定義也不盡相同。其差別主要是：妊娠的定義、流產(chǎn)次數(shù)、流產(chǎn)的孕周上限、流產(chǎn)是否連續(xù)、是否包括生化妊娠。見(jiàn)表1。既往流產(chǎn)2次與3次及以上的反復(fù)性流產(chǎn)患者的病因篩查發(fā)現(xiàn)，兩者的子宮畸形、夫婦染色體異常、抗磷脂綜合征、甲狀腺功能及血栓前狀態(tài)等異常結(jié)果的檢出率無(wú)顯著差異，支持對(duì)既往流產(chǎn)2次及以上的反復(fù)性流產(chǎn)人群進(jìn)行病因篩查［7］。近年來(lái)，我國(guó)平均生育年齡延后，生育政策調(diào)整后高齡孕婦增多，孕婦不良妊娠的風(fēng)險(xiǎn)增加，且既往流產(chǎn)次數(shù)是反復(fù)性流產(chǎn)的預(yù)后影響因素，故大部分專(zhuān)家認(rèn)為既往發(fā)生2次流產(chǎn)的婦女再次妊娠前需要進(jìn)行干預(yù)。流產(chǎn)的孕周上限考慮目前國(guó)內(nèi)的實(shí)際情況，仍定為28周。

 

目前多認(rèn)為已育有活胎的反復(fù)性流產(chǎn)患者的預(yù)后較好［8］，多個(gè)指南建議反復(fù)性流產(chǎn)的定義應(yīng)強(qiáng)調(diào)流產(chǎn)的連續(xù)性。研究顯示，生化妊娠丟失與臨床妊娠丟失都會(huì)影響反復(fù)性流產(chǎn)患者的預(yù)后［9］。2017年，歐洲人類(lèi)生殖與胚胎學(xué)會(huì)（European Society of Human Reproduction and Embryology，ESHRE）指南對(duì)于反復(fù)性流產(chǎn)的定義中包含生化妊娠［10］。

 

近年來(lái)，國(guó)外部分指南或綜述將反復(fù)性流產(chǎn)稱(chēng)為反復(fù)妊娠丟失（recurrent pregnancy loss， RPL；或recurrent miscarriage，RM）。2017年的ESHRE指南更新學(xué)術(shù)用語(yǔ)，建議使用妊娠丟失（pregnancy loss，PL）替代自然流產(chǎn)（spontaneous abortion，SA）［10］。2011年的英國(guó)皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)（Royal College of Obstetricians and Gynaecologists，RCOG）指南［11］使用的是RM，2012 年的美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)（American Society for Reproductive Medicine，ASRM）指南［12］使用的是RPL（超聲檢查或組織學(xué)確認(rèn)的臨床妊娠），2017年ESHRE指南［10］也使用RPL［與ASRM指南不同，其范圍擴(kuò)大至血或尿人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）陽(yáng)性診斷的妊娠，將宮內(nèi)妊娠丟失定義為RM］，2018年的德國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)（German Society of Gynecology and Obstetrics，DGGG）、奧地利婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)（Austrian Society of Gynecology and Obstetrics，OEGGG）、瑞士婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)（Swiss Society of Gynecology and Obstetrics，SGGG）聯(lián)合指南［13］使用的是RM。自我國(guó)2016年《反復(fù)性流產(chǎn)診治的專(zhuān)家共識(shí)》發(fā)布以來(lái)，相繼出版的專(zhuān)家共識(shí)一直沿用“反復(fù)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，反復(fù)性流產(chǎn)）”這一術(shù)語(yǔ)，并在臨床廣泛使用，本共識(shí)仍使用“反復(fù)性流產(chǎn)”這一術(shù)語(yǔ)。

 

考慮國(guó)內(nèi)外對(duì)于生化妊娠的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，本共識(shí)反復(fù)性流產(chǎn)定義中的生化妊娠是指經(jīng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的血hCG檢查明確的、但未能經(jīng)超聲或組織學(xué)檢查確認(rèn)的妊娠后流產(chǎn)，需由專(zhuān)業(yè)醫(yī)師綜合判斷后進(jìn)行診斷，并保留詳細(xì)的病史記錄。

 

二、反復(fù)性流產(chǎn)的危險(xiǎn)因素及病因

【專(zhuān)家意見(jiàn)和推薦】詳細(xì)詢(xún)問(wèn)夫婦雙方的病史，包括年齡、月經(jīng)史、生育史、既往疾病史、家族史以及手術(shù)史等，詢(xún)問(wèn)并記錄有無(wú)不良生活習(xí)慣（吸煙、飲酒等）、不良環(huán)境的暴露。對(duì)既往所有妊娠情況均應(yīng)詳細(xì)記錄（包括妊娠次數(shù)、每次妊娠的結(jié)局）。對(duì)于既往流產(chǎn)史，需要記錄流產(chǎn)的次序、周數(shù)、伴隨癥狀、治療措施和相關(guān)檢查結(jié)果（如胚胎染色體核型分析）等。


 

流行病學(xué)調(diào)查顯示，年齡和既往流產(chǎn)次數(shù)是反復(fù)性流產(chǎn) 的主要危險(xiǎn)因素［14］?；仡櫺匝芯勘砻?，20~29歲女性發(fā)生流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)最低，30歲之后顯著上升，45歲以后流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)可達(dá)50%以上［15］。僅有1次流產(chǎn)史的女性，其再次發(fā)生流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)較低，隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加，再次流產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)將顯著增加，尤其是發(fā)生3次及以上流產(chǎn)的女性，其流產(chǎn)的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)可達(dá)40%以上［15］。

 

反復(fù)性流產(chǎn)的病因十分復(fù)雜，其構(gòu)成多來(lái)源于回顧性臨床統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，反復(fù)性流產(chǎn)的病因構(gòu)成比例也隨既往流產(chǎn)的次數(shù)和發(fā)生時(shí)期的不同而發(fā)生變化。反復(fù)性流產(chǎn)的病因主要包括：染色體或基因異常、解剖結(jié)構(gòu)異常（包括先天性和獲得性）、自身免疫性疾病、血栓前狀態(tài)（prethrombotic state，PTS；包括遺傳性和獲得性）、內(nèi)分泌因素、感染因素、男方因素以及環(huán)境心理因素等。需要指出的是，相當(dāng)一部分反復(fù)性流產(chǎn)的具體原因及發(fā)病機(jī)制不明，排除以上因素的反復(fù)性流產(chǎn)稱(chēng)為原因不明反復(fù)性流產(chǎn)（unexplained recurrent spontaneous abortion，U反復(fù)性流產(chǎn)）。

 

1. 染色體或基因異常：包括胚胎染色體異常、夫婦染色體異常及基因異常。

（1）胚胎染色體異常：流產(chǎn)胚胎中的染色體異常比例可達(dá)50%~60%，是自然流產(chǎn)最常見(jiàn)的原因［16?17］。胚胎染色體異常主要以染色體數(shù)目異常為主，如非整倍體（包括21三體、13三體、18三體及性染色體非整倍體等），少部分為染色體結(jié)構(gòu)異常，如染色體區(qū)段性缺失或重復(fù)。現(xiàn)有證據(jù)表明，早期流產(chǎn)的胚胎染色體異常概率高于晚期流產(chǎn)［18］。隨著年齡的增加，特別是35歲以上流產(chǎn)人群，胚胎染色體異常概率明顯升高［16］。

 

（2）夫婦染色體異常：目前報(bào)道的反復(fù)性流產(chǎn)夫婦行傳統(tǒng)染色體核型分析的染色體異常比例為3%~6%，采用基因測(cè)序方法檢測(cè)后這一比例可升高至約12%［19?22］。夫婦染色體異常主要為結(jié)構(gòu)異常（如染色體易位、倒位、微缺失和微重復(fù)等），少部分為數(shù)目異常（如嵌合體和性染色體數(shù)目異常等）［23］。夫婦雙方的異常染色體可以通過(guò)減數(shù)分裂產(chǎn)生的配子遺傳給胚胎，進(jìn)而導(dǎo)致流產(chǎn)的發(fā)生［24］。目前，回顧性研究對(duì)于攜帶異常染色體的反復(fù)性流產(chǎn)夫婦再次妊娠的結(jié)局報(bào)道并不一致；部分研究顯示，攜帶異常染色體的反復(fù)性流產(chǎn)夫婦發(fā)生再次流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加，但胎兒活產(chǎn)率較染色體正常者無(wú)明顯差異［19］。這可能與入組人群數(shù)量、反復(fù)性流產(chǎn)診斷標(biāo)準(zhǔn)及隨訪時(shí)間不同有關(guān)，同時(shí)提示隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加，非遺傳因素在反復(fù)性流產(chǎn)發(fā)生中的作用逐漸凸顯。

 

（3）基因異常：傳統(tǒng)的染色體核型分析技術(shù)僅能發(fā)現(xiàn)染色體的數(shù)目及結(jié)構(gòu)異常，隨著二代測(cè)序技術(shù)（next generation sequencing，NGS）在臨床上的應(yīng)用，較多研究通過(guò)全外顯子測(cè)序（whole exome sequencing，WES）或全基因組測(cè)序（whole genome sequencing，WGS）發(fā)現(xiàn)了與流產(chǎn)可能相關(guān)的基因，基因異?？赡苁菍?dǎo)致反復(fù)性流產(chǎn)的一個(gè)重要因素［25］。這些流產(chǎn)相關(guān)基因主要與母體的凝血功能、免疫代謝及胚胎的著床、生長(zhǎng)發(fā)育相關(guān)，但具體的分子機(jī)制有待深入研究［26］。

 

2. 解剖結(jié)構(gòu)異常：

子宮解剖結(jié)構(gòu)異常和子宮頸機(jī)能不全是常見(jiàn)的與反復(fù)性流產(chǎn)相關(guān)的解剖因素。子宮解剖結(jié)構(gòu)異常包括各種先天性子宮畸形（如縱隔子宮、弓形子宮、雙角子宮、單角子宮、雙子宮等），也包括各種獲得性子宮解剖結(jié)構(gòu)異常（如宮腔粘連、子宮肌瘤和子宮腺肌病等）。反復(fù)性流產(chǎn)人群的子宮畸形率約為16%，明顯高于正常人群，常見(jiàn)的子宮畸形為縱隔子宮和弓形子宮［27?28］。子宮頸機(jī)能不全是指先天性或獲得性因素的作用下，子宮頸無(wú)法維持其形態(tài)和功能至胎兒足月分娩的一種異常狀態(tài)，主兒過(guò)早娩出，導(dǎo)致晚期流產(chǎn)和早產(chǎn)，是解剖因素導(dǎo)致晚期流產(chǎn)的主要表現(xiàn)形式［29］。醫(yī)源性的操作也可能引發(fā)子宮頸機(jī)能不全，如子宮頸錐切術(shù)、引產(chǎn)術(shù)中的機(jī)械性損傷等。近年的研究提示，輔助生殖技術(shù)妊娠的女性子宮頸機(jī)能不全的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可能增加［30］。

 

3. 自身免疫性疾?。?/h3>

自身免疫性疾病是指機(jī)體產(chǎn)生的自身抗體、自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞及細(xì)胞因子攻擊自身正常細(xì)胞和組織，導(dǎo)致組織器官損傷及其功能障礙的一組疾病。常見(jiàn)的妊娠合并自身免疫性疾病包括：抗磷脂綜合征（antiphospholipid syndrome，APS）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus， SLE）、干燥綜合征（Sjogren′s syndrome，SS）、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）、系統(tǒng)性硬化癥（systemic sclerosis，SSc）及未分化結(jié)締組織?。╱ndifferentiated connective tissue disease，UCTD）等。

 

APS是以血液循環(huán)中存在可引起血栓或病理妊娠等不良后果的抗磷脂抗體（antiphospholipid antibodies，aPL）為主要特征的一種自身免疫性疾病，與反復(fù)性流產(chǎn) 關(guān)系密切［31］。aPL 包括狼瘡抗凝物（lupus anticoagulant， LA） 、抗心磷脂抗體（anticardiolipin antibody，aCL）和抗β2糖蛋白Ⅰ抗體（anti?β2glycoproteinⅠantibody，anti?β2GPⅠAb）等。以病理妊娠為主要臨床特征的APS稱(chēng)為產(chǎn)科APS（obstetric antiphospholipid syndrome， OAPS）［32］ 。OAPS在反復(fù)性流產(chǎn)人群中的發(fā)病率約為15%，使用肝素和阿司匹林治療可以改善這部分反復(fù)性流產(chǎn) 患者的預(yù)后［7，33］。OAPS目前采用APS的診斷標(biāo)準(zhǔn)中的病理妊娠表現(xiàn)進(jìn)行診斷［32，34］。OAPS的診斷及治療一直是熱點(diǎn)議題，傳統(tǒng)的APS診斷標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)苛，加上實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)的不統(tǒng)一，致使只有較少的反復(fù)性流產(chǎn)患者符合診斷標(biāo)準(zhǔn)并接受相應(yīng)治療。我國(guó)參照歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（European League Against Rheumatism，EULAR）的《成人抗磷脂綜合征管理建議》［35］，發(fā)布了《產(chǎn)科抗磷脂綜合征診斷與處理專(zhuān)家共識(shí)》［3］，將僅符合APS診斷標(biāo)準(zhǔn)中的臨床標(biāo)準(zhǔn)或?qū)嶒?yàn)室標(biāo)準(zhǔn)的OAPS稱(chēng)為非典型OAPS（non?criteria OAPS）進(jìn)行診斷［3，35］。

 

除了APS，其他自身免疫性疾病如SLE、SS、RA、SSc及UCTD也與不良妊娠結(jié)局相關(guān)。妊娠過(guò)程中免疫系統(tǒng)會(huì)發(fā)生一系列復(fù)雜的變化，加之激素水平的影響，會(huì)加重大多數(shù)自身免疫性疾病所導(dǎo)致的局部組織或全身免疫炎癥損傷，引發(fā)血管內(nèi)皮損傷促使血栓形成，進(jìn)而影響胎盤(pán)的供血和胎兒發(fā)育，導(dǎo)致流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)、子癇前期和胎兒生長(zhǎng)受限等諸多不良妊娠結(jié)局［36?37］。

 

4. PTS：

PTS又稱(chēng)易栓癥，是指因血液中抗凝或促凝因子的數(shù)量、功能改變，使得血液呈高凝狀態(tài)，從而易于血栓形成的一種病理狀態(tài)。其致病原因是血液中凝血和纖溶成分異常。PTS分為遺傳性PTS和獲得性PTS。遺傳性PTS是一類(lèi)由抗凝、凝血及纖溶有關(guān)的基因突變?cè)斐傻腜TS，主要包括抗凝蛋白［如蛋白C、蛋白S、抗凝血酶（antithrombin，AT）］的缺乏，凝血因子基因［如凝血因子Ⅴ基因Leiden（factor Ⅴ Leiden，F(xiàn)VL 基因）］的突變，亞甲基四氫葉酸還原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）基因突變引起的遺傳性高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，HHcy）。獲得性PTS主要包括APS、獲得性HHcy以及其他易于血栓形成的疾病。許多研究已表明PTS與流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)［38?39］。FVL 基因突變?cè)诜磸?fù)性流產(chǎn) 人群中的發(fā)生率增高，但多見(jiàn)于西方人群［40］?？鼓鞍兹狈Γòǖ鞍證、蛋白S、AT）是我國(guó)及其他亞洲國(guó)家常見(jiàn)的遺傳性PTS因素［6］。

 

5. 內(nèi)分泌因素：

與反復(fù)性流產(chǎn)相關(guān)的內(nèi)分泌因素主要包括甲狀腺功能異常、高催乳素血癥（hyperprolactinemia，HPRL）、黃體功能不足（luteal phase deficiency， LPD）、多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）等。內(nèi)分泌功能對(duì)妊娠的建立和維持至關(guān)重要，內(nèi)分泌功能紊亂可能擾亂蛻膜化過(guò)程，導(dǎo)致流產(chǎn)在內(nèi)的各種不良妊娠結(jié)局。與反復(fù)性流產(chǎn)相關(guān)的甲狀腺功能異常包括甲狀腺功能減退癥（甲減）、甲狀腺功能亢進(jìn)癥（甲亢）及甲狀腺自身抗體異常。甲減，特別是亞臨床甲減（subclinical hypothyroidism，SCH）與流產(chǎn)關(guān)系密切。妊娠期甲減會(huì)增加流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，未及時(shí)治療甚至?xí)绊懽哟纳窠?jīng)智力發(fā)育［41］。甲亢（如Graves病）與多種不良妊娠結(jié)局相關(guān)，尤其是妊娠期控制不佳的甲亢增加了流產(chǎn)、早產(chǎn)及子癇前期的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［42?43］。甲狀腺過(guò)氧化物酶自身抗體（thyroid peroxidase autoantibodies，TPOAb）異常是反復(fù)性流產(chǎn)患者中較常見(jiàn)的甲狀腺自身抗體異常，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，反復(fù)性流產(chǎn) 患者異常升高的TPOAb水平會(huì)增加再次流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)［44?45］。

 

催乳素對(duì)于維持黃體功能、促進(jìn)孕激素分泌有一定的作用，HPRL可能通過(guò)抑制下丘腦?垂體?卵巢軸，導(dǎo)致卵泡發(fā)生、卵母細(xì)胞成熟受損和黃體期縮短而導(dǎo)致流產(chǎn)。使用溴隱亭治療伴有HPRL的反復(fù)性流產(chǎn)患者可顯著降低其流產(chǎn)率，但HPRL在反復(fù)性流產(chǎn)人群中的總體發(fā)生率與正常人群無(wú)顯著差異［46］。

 

LPD是指卵巢排卵后形成的黃體功能存在缺陷，孕激素分泌不足或者黃體過(guò)早退化，分泌型子宮內(nèi)膜難以維持的一種狀態(tài)，表現(xiàn)為黃體期縮短（≤10 d）［47］。已有研究證實(shí)妊娠早期的黃體功能丟失會(huì)導(dǎo)致流產(chǎn)［48］。LPD可使子宮內(nèi)膜向分泌型轉(zhuǎn)化過(guò)程與卵泡發(fā)育不同步，影響胚胎著床及胚胎發(fā)育，最終導(dǎo)致流產(chǎn)的發(fā)生［49］。

 

PCOS是育齡期女性常見(jiàn)的內(nèi)分泌紊亂癥，與一系列妊娠并發(fā)癥有關(guān)，包括流產(chǎn)、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病等。但研究發(fā)現(xiàn)，PCOS與反復(fù)性流產(chǎn)患者的妊娠結(jié)局并無(wú)直接相關(guān)性，可能與PCOS的合并癥（包括肥胖、代謝綜合征、高胰島素血癥及高雄激素血癥等）有關(guān)［50］。

 

6. 感染因素：

伴有菌血癥或病毒血癥的嚴(yán)重感染可以導(dǎo)致流產(chǎn)的發(fā)生。細(xì)菌性陰道病及生殖道的菌群失調(diào)與流產(chǎn)的相關(guān)性已有研究報(bào)道，但結(jié)果并不一致［51?52］。慢性子宮內(nèi)膜炎的發(fā)生率在不孕癥、胚胎反復(fù)種植失敗及反復(fù)性流產(chǎn)患者中明顯升高，口服抗生素治療可改善這部分患者的妊娠預(yù)后［53］，但尚缺乏足夠的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）證實(shí)，相關(guān)的臨床研究（CERM研究）正在進(jìn)行中。妊娠期TORCH 感染，包括弓形蟲(chóng)（toxoplasma，Toxo）、風(fēng)疹病毒（rubella virus，RV）、巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV）、單純皰疹病毒（herpes simplex virus，HSV）及其他可引起不良妊娠結(jié)局或胎兒出生缺陷的病原體感染，可能與偶發(fā)的流產(chǎn)相關(guān)，但與反復(fù)性流產(chǎn)的關(guān)系不明確。

 

7. 男方因素：

反復(fù)性流產(chǎn)的男方因素是指能夠?qū)е屡咛ト旧w或基因異常的男方精子的染色體或基因異常。常見(jiàn)原因包括遺傳學(xué)異常、免疫學(xué)異常、泌尿生殖系統(tǒng)感染、精索靜脈曲張、社會(huì)環(huán)境及藥物影響等。

 

8. 其他因素：

反復(fù)性流產(chǎn)還與許多其他因素相關(guān)，包括環(huán)境因素、心理因素及不良生活習(xí)慣（如吸煙、酗酒、飲用過(guò)量咖啡、濫用藥物和吸毒等）。多個(gè)國(guó)內(nèi)外指南或共識(shí)都指出，不良生活習(xí)慣及心理因素與流產(chǎn)具有相關(guān)性，建議反復(fù)性流產(chǎn)患者戒煙，避免酗酒，保持合適的體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI），同時(shí)給予必要的心理疏導(dǎo)。

 

9. U反復(fù)性流產(chǎn)：

U反復(fù)性流產(chǎn)也稱(chēng)同種免疫型反復(fù)性流產(chǎn)，目前尚無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，篩查排除已知的病因后才能診斷。生殖免疫學(xué)研究證據(jù)顯示，U反復(fù)性流產(chǎn)與母胎界面的免疫失衡有關(guān)。母胎界面免疫微環(huán)境的穩(wěn)定對(duì)妊娠的維持非常重要，若母胎界面免疫平衡發(fā)生異常則會(huì)引發(fā)流產(chǎn)。母胎界面免疫微環(huán)境涉及子宮蛻膜間質(zhì)細(xì)胞、滋養(yǎng)細(xì)胞與自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞、T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞之間的相互作用關(guān)系［54?55］，具體機(jī)制復(fù)雜，是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。

 

三、反復(fù)性流產(chǎn)的篩查及治療

問(wèn)題1：反復(fù)性流產(chǎn) 病因篩查的原則如何？
 

【專(zhuān)家意見(jiàn)和推薦】推薦對(duì)反復(fù)性流產(chǎn) 患者進(jìn)行系統(tǒng)的病因篩查。對(duì)于僅有1 次流產(chǎn)史的患者，除有明確家族史或相關(guān)疾病的臨床表現(xiàn)外（如自身免疫性疾病），不推薦進(jìn)行全面病因篩查。推薦對(duì)反復(fù)性流產(chǎn) 患者進(jìn)行相關(guān)病因的初步篩查，建議初步篩查陽(yáng)性患者于具備診斷條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)聯(lián)合專(zhuān)科醫(yī)師行進(jìn)一步檢查及診斷。
 

既往流產(chǎn)次數(shù)是早期妊娠流產(chǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，僅有1次自然流產(chǎn)史的患者，其再次妊娠成功率較高，而發(fā)生2次自然流產(chǎn)后，流產(chǎn)的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，而且夫婦染色體異常、子宮畸形、APS等的檢出率增加［56?57］。對(duì)于2次及以上自然流產(chǎn)史的反復(fù)性流產(chǎn)患者需要進(jìn)行系統(tǒng)的病因篩查，盡早干預(yù)以降低再次妊娠流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。

 

問(wèn)題2：需要進(jìn)行哪些染色體或基因篩查？
 

【專(zhuān)家意見(jiàn)和推薦】推薦反復(fù)性流產(chǎn) 夫婦進(jìn)行染色體核型分析；推薦對(duì)流產(chǎn)胚胎組織進(jìn)行染色體核型分析，有條件可聯(lián)合染色體微陣列分析（chromosomal microarray analysis，CMA）；不推薦常規(guī)對(duì)反復(fù)性流產(chǎn)夫婦或胚胎組織進(jìn)行WES 或WGS。
 

胚胎染色體異常（尤其是染色體非整倍體異常）是自然流產(chǎn)最常見(jiàn)的原因，隨著這一認(rèn)識(shí)被廣泛接受，加上分子生物學(xué)技術(shù)及遺傳學(xué)檢測(cè)手段的不斷進(jìn)步，遺傳因素與自然流產(chǎn)及反復(fù)性流產(chǎn)的關(guān)系愈加受到重視。通過(guò)對(duì)胚胎組織進(jìn)行染色體檢查不僅有助于明確流產(chǎn)的原因，也為再次妊娠的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及遺傳咨詢(xún)提供了依據(jù)。傳統(tǒng)的染色體核型分析多采用G顯帶染色體核型分析技術(shù)，通過(guò)體外培養(yǎng)的方法，對(duì)染色體數(shù)目及結(jié)構(gòu)進(jìn)行觀察分析；其可以發(fā)現(xiàn)染色體的數(shù)目異常及染色體的倒位、易位，但只能分析染色體中較大片段缺失或插入，且有體外培養(yǎng)失敗的可能。CMA技術(shù)的檢測(cè)精度更高，相比傳統(tǒng)的染色體核型分析能更有效地發(fā)現(xiàn)包括染色體微缺失、微重復(fù)在內(nèi)的拷貝數(shù)變異（copy number variation，CNV），且無(wú)需體外細(xì)胞培養(yǎng)，被較多應(yīng)用于胚胎及胎兒的遺傳學(xué)診斷［58?60］。

 

目前，國(guó)內(nèi)外指南多推薦對(duì)反復(fù)性流產(chǎn)患者的流產(chǎn)胚胎組織進(jìn)行染色體核型分析?；跊Q策分析模型的研究顯示，小于10周的流產(chǎn)胚胎中染色體數(shù)目異常的比例可達(dá)50%~70%，胚胎組織的染色體檢查將有利于排查流產(chǎn)的原因，縮短反復(fù)性流產(chǎn)評(píng)估周期，同時(shí)減輕患者的焦慮情緒［61］。2016年《反復(fù)性流產(chǎn)診治的專(zhuān)家共識(shí)》已開(kāi)始建議對(duì)反復(fù)性流產(chǎn)患者的流產(chǎn)胚胎組織進(jìn)行染色體核型分析。2017年的ESHRE指南對(duì)胚胎染色體檢查是條件性推薦，以解釋本次流產(chǎn)原因?yàn)槟康?，同時(shí)建議采用CMA等檢查排除母體的干擾［10］。既往多認(rèn)為隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加，胚胎染色體異常的發(fā)生率逐漸降低，但近期的研究提示，新穎流產(chǎn)人群的胚胎染色體異常率與反復(fù)性流產(chǎn)人群的胚胎染色體異常率相當(dāng)，均超過(guò)50%，針對(duì)新穎流產(chǎn)患者，也可考慮進(jìn)行流產(chǎn)胚胎組織的染色體檢查［62］。

 

已有研究表明，攜帶異常染色體的反復(fù)性流產(chǎn)夫婦再次發(fā)生流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加［63］。染色體異常在反復(fù)性流產(chǎn)夫婦中的發(fā)生率較正常人群明顯升高，導(dǎo)致異常配子的產(chǎn)生增加，與不良妊娠結(jié)局相關(guān)［24］。對(duì)反復(fù)性流產(chǎn)夫婦進(jìn)行染色體核型分析有助于解釋流產(chǎn)原因，及時(shí)發(fā)現(xiàn)異常染色體核型，為遺傳咨詢(xún)提供依據(jù)，降低流產(chǎn)的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。2016年《反復(fù)性流產(chǎn)診治的專(zhuān)家共識(shí)》已推薦對(duì)反復(fù)性流產(chǎn)夫婦進(jìn)行染色體核型分析。包括2012年ASRM指南在內(nèi)的多個(gè)國(guó)外指南也推薦對(duì)反復(fù)性流產(chǎn) 夫婦進(jìn)行染色體核型分析［12，64］。2017 年ESHRE指南建議有高危因素（包括胎兒先天發(fā)育異常，染色體異常家族史或胚胎組織染色體異常）的反復(fù)性流產(chǎn)夫婦進(jìn)行染色體核型分析［10］。

 

需要指出的是，遺傳學(xué)檢查多需要結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)及家族史綜合分析，并不能解釋所有的流產(chǎn)原因，加上人類(lèi)基因組的復(fù)雜性，通過(guò)NGS手段進(jìn)行WGS或WES獲得的一部分結(jié)果尚不能被明確解讀。盲目、過(guò)度地進(jìn)行遺傳學(xué)檢測(cè)會(huì)加重患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，增加不必要的焦慮情緒。一項(xiàng)薈萃分析研究了夫婦基因突變與反復(fù)性流產(chǎn)發(fā)生的關(guān)系，納入了428項(xiàng)研究，最后分析了16個(gè)基因的36種突變，涉及免疫反應(yīng)、物質(zhì)代謝及凝血功能等，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性，尚需要更多的研究數(shù)據(jù)證實(shí)，具體分子機(jī)制有待探索［65］。因此，目前不推薦常規(guī)對(duì)反復(fù)性流產(chǎn)夫婦或胚胎組織進(jìn)行WES或WGS。

 

問(wèn)題3：反復(fù)性流產(chǎn) 相關(guān)的遺傳咨詢(xún)及產(chǎn)前診斷的建議有哪些？
 

【專(zhuān)家意見(jiàn)和推薦】應(yīng)注重個(gè)體化，建議存在染色體異常的反復(fù)性流產(chǎn) 夫婦于再次妊娠前進(jìn)行遺傳咨詢(xún)；同源染色體羅氏易位攜帶者選擇避孕，以免反復(fù)流產(chǎn)或分娩畸形兒，也可接受供卵或供精通過(guò)輔助生殖技術(shù)解決生育問(wèn)題；常染色體平衡易位及非同源染色體羅氏易位攜帶者，應(yīng)行產(chǎn)前診斷，如發(fā)現(xiàn)胎兒存在嚴(yán)重染色體異?；蚧危瑧?yīng)考慮終止妊娠，再次妊娠前可考慮胚胎植入前遺傳學(xué)檢測(cè)（preimplantation genetic testing，PGT）；反復(fù)出現(xiàn)胚胎或胎兒染色體異常的反復(fù)性流產(chǎn) 患者，可考慮PGT；建議使用PGT 的反復(fù)性流產(chǎn) 患者同時(shí)對(duì)其他反復(fù)性流產(chǎn) 病因進(jìn)行篩查治療，以降低流產(chǎn)再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。


 

反復(fù)性流產(chǎn)夫婦常見(jiàn)的染色體異常為結(jié)構(gòu)異常，結(jié)構(gòu)異常中最常見(jiàn)的是染色體易位，包括染色體平衡易位、羅氏易位和復(fù)雜易位。近期一項(xiàng)涉及19 000對(duì)反復(fù)性流產(chǎn)夫婦染色體核型的研究發(fā)現(xiàn)，染色體易位在染色體結(jié)構(gòu)異常的反復(fù)性流產(chǎn)夫婦中占比近50%［21］。染色體易位攜帶者并無(wú)遺傳物質(zhì)丟失，本身的表型正常，但其產(chǎn)生的含有異常染色體的配子所占比例增加，可導(dǎo)致不孕、流產(chǎn)、死胎及胎兒畸形等不良后果。染色體平衡易位及非同源羅氏易位攜帶者所產(chǎn)生的配子中，僅少部分存有正常的染色體或易位攜帶的染色體，余皆為染色體缺失或重復(fù)的配子，無(wú)法形成正常的合子，胎兒畸形發(fā)生率高，故應(yīng)及時(shí)行產(chǎn)前診斷［66］。染色體同源羅氏易位攜帶者幾乎無(wú)法產(chǎn)生正常的配子，會(huì)出現(xiàn)反復(fù)流產(chǎn)或分娩畸形兒。染色體倒位是染色體結(jié)構(gòu)異常的另一種類(lèi)型，與染色體易位相似，其并無(wú)遺傳物質(zhì)的丟失，故產(chǎn)生不同比例的異常配子，進(jìn)而導(dǎo)致不良妊娠的發(fā)生［67］。推薦染色體異常的反復(fù)性流產(chǎn)夫婦進(jìn)行遺傳咨詢(xún)，以減少不良妊娠的發(fā)生。2011 年RCOG、2012 年ASRM、2017年ESHRE等指南均建議染色體異常的反復(fù)性流產(chǎn)夫婦進(jìn)行遺傳咨詢(xún)。

 

PGT 既往稱(chēng)為植入前遺傳學(xué)診斷（preimplantation genetic diagnosis，PGD）或植入前遺傳學(xué)篩查（preimplantation genetic screening，PGS），是指在植入前對(duì)胚胎進(jìn)行特定的遺傳性疾病檢測(cè)。2017年，國(guó)際不孕與生育保健術(shù)語(yǔ)體系用PGT取代了PGD和PGS，檢測(cè)內(nèi)容分為三類(lèi)，即非整倍體的檢測(cè)（PGT for aneuploidies，PGT?A）、單基因遺傳病的檢測(cè)（PGT for monogenic or single gene defects，PGT?M）以及染色體結(jié)構(gòu)重排的檢測(cè)（PGT for chromosomal structural rearrangements，PGT?SR）［68］。PGT 是否提高了染色體異常的反復(fù)性流產(chǎn)夫婦的活產(chǎn)率尚存在爭(zhēng)議，多數(shù)研究表明，選擇PGT的反復(fù)性流產(chǎn)患者與自然受孕的反復(fù)性流產(chǎn)患者的活產(chǎn)率相似，但PGT 可以降低反復(fù)性流產(chǎn) 患者的再次流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)［69?71］。研究結(jié)果不一致的原因可能與PGT過(guò)程中采用的檢測(cè)技術(shù)及活檢選擇的胚胎時(shí)期有關(guān)。無(wú)染色體異常的反復(fù)性流產(chǎn)夫婦行PGT后活產(chǎn)率無(wú)明顯提高，但對(duì)于反復(fù)出現(xiàn)胚胎染色體異常的反復(fù)性流產(chǎn)夫婦可能有益［70］。目前，我國(guó)《胚胎植入前遺傳學(xué)診斷/篩查技術(shù)專(zhuān)家共識(shí)》已將夫婦任何一方染色體異常及反復(fù)性流產(chǎn)患者納入了PGD/PGS的適應(yīng)證［72］。

 

對(duì)攜帶異常染色體的反復(fù)性流產(chǎn)夫婦提供遺傳咨詢(xún)時(shí)，要重視個(gè)體化，仔細(xì)分析并排除可能存在的非遺傳病因，充分解釋PGT與自然妊娠相比可能獲得的益處及其局限性，不能盲目推薦。隨著PGT技術(shù)的不斷發(fā)展進(jìn)步，將會(huì)有更多的反復(fù)性流產(chǎn) 患者從中受益。

 

問(wèn)題4：解剖結(jié)構(gòu)異常因素的篩查方法有哪些？
 

【專(zhuān)家意見(jiàn)和推薦】推薦對(duì)反復(fù)性流產(chǎn) 患者常規(guī)進(jìn)行盆腔超聲檢查初步評(píng)估子宮的解剖結(jié)構(gòu)；對(duì)疑似存在子宮解剖結(jié)構(gòu)異常者，進(jìn)一步通過(guò)三維超聲、宮腔鏡或腹腔鏡檢查以明確診斷。子宮頸機(jī)能不全目前主要依靠病史、連續(xù)超聲監(jiān)測(cè)和體格檢查綜合診斷，推薦對(duì)有典型妊娠中晚期微痛性子宮頸管擴(kuò)張導(dǎo)致胎兒丟失病史的患者進(jìn)行子宮頸機(jī)能的評(píng)估。針對(duì)子宮解剖學(xué)異常，國(guó)際上各指南均推薦進(jìn)行評(píng)估，主要的評(píng)估手段包括盆腔超聲檢查（包括三維超聲）、子宮輸卵管造影、宮腔鏡和腹腔鏡檢查。宮腔鏡和腹腔鏡檢查是診斷子宮畸形的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但由于其具有創(chuàng)傷性，一般不做先進(jìn)檢查方式。三維超聲具有創(chuàng)傷性小，正確性高等優(yōu)點(diǎn)，可作為疑有子宮畸形反復(fù)性流產(chǎn) 患者的推薦檢查方式［73］。國(guó)外指南也較多推薦三維超聲作為評(píng)估子宮解剖結(jié)構(gòu)的先進(jìn)方法，當(dāng)無(wú)法使用三維超聲或需要檢查輸卵管是否通暢時(shí)，可使用子宮超聲造影來(lái)評(píng)估子宮形態(tài)［10，12?13］。
 

子宮頸機(jī)能不全是引起晚期流產(chǎn)及早產(chǎn)的主要原因，目前診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一，晚期流產(chǎn)或早產(chǎn)的病史對(duì)于診斷子宮頸機(jī)能不全非常重要。2014年，美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）指南［74］對(duì)子宮頸機(jī)能不全的診斷依據(jù)是：有妊娠中晚期微痛性子宮頸管擴(kuò)張導(dǎo)致活胎娩出病史，不伴有宮縮或先兆癥狀，并且排除感染、出血等其他病理因素。

 

2019 年加拿大婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)（Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada，SOGC）的子宮頸機(jī)能不全指南［30］認(rèn)為，盡管子宮輸卵管造影測(cè)定子宮頸管寬度、子宮頸擴(kuò)張棒無(wú)阻力通過(guò)子宮頸管、經(jīng)子宮頸峽部牽拉Foley導(dǎo)尿管的施力評(píng)估等均是評(píng)估子宮頸機(jī)能的方法，但均不是子宮頸機(jī)能不全的診斷標(biāo)準(zhǔn)。建議在病史基礎(chǔ)上進(jìn)行綜合性評(píng)估，重點(diǎn)需要排除引起流產(chǎn)或早產(chǎn)的其他因素［29］。對(duì)于大多數(shù)存在子宮頸機(jī)能不全高危因素的患者，通過(guò)妊娠期連續(xù)超聲檢查進(jìn)行監(jiān)測(cè)是安全、有效的。2022年，RCOG發(fā)布的子宮頸環(huán)扎術(shù)指南也對(duì)子宮頸連續(xù)超聲監(jiān)測(cè)作了相應(yīng)推薦［75］。

 

問(wèn)題5：哪些解剖學(xué)異常的反復(fù)性流產(chǎn) 患者需要手術(shù)治療？
 

【專(zhuān)家意見(jiàn)和推薦】單角子宮患者無(wú)有效的手術(shù)糾正措施，應(yīng)加強(qiáng)妊娠期監(jiān)護(hù)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥并予以處理；對(duì)于雙角子宮或弓形子宮的反復(fù)性流產(chǎn) 患者，根據(jù)具體情況選擇性行子宮矯形術(shù)；子宮縱隔明顯者可采用宮腔鏡縱隔切除術(shù)；宮腔粘連嚴(yán)重者可行松解術(shù)，同時(shí)給予防粘連措施，盡早備孕；子宮黏膜下肌瘤患者宜在妊娠前行宮腔鏡肌瘤切除術(shù)，體積較大的影響宮腔形態(tài)的肌壁間肌瘤應(yīng)行肌瘤剔除術(shù)；存在子宮頸機(jī)能不全的單胎妊娠患者，在產(chǎn)前篩查結(jié)果無(wú)異常的情況下，推薦于孕12~16 周行預(yù)防性子宮頸環(huán)扎術(shù)或在超聲監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)子宮頸進(jìn)行性縮短時(shí)實(shí)施應(yīng)激性子宮頸環(huán)扎術(shù)；對(duì)于難以通過(guò)陰道手術(shù)或陰道手術(shù)效果不佳的患者，可考慮經(jīng)腹或腹腔鏡子宮頸環(huán)扎術(shù)；緊急子宮頸環(huán)扎術(shù)前需排除感染和抑制宮縮，術(shù)后可酌情繼續(xù)進(jìn)行預(yù)防感染和抑制宮縮處理。根據(jù)子宮頸機(jī)能不全患者的具體情況，完善產(chǎn)前篩查，若產(chǎn)前檢測(cè)（non?invasive prenatal testing，NIPT）及胎兒頸部透明層（nuchal translucency，NT）檢查無(wú)異常，可于孕12~16 周行預(yù)防性子宮頸環(huán)扎術(shù)。
 

通過(guò)手術(shù)治療，包括先天性子宮解剖學(xué)異常，如常見(jiàn)的縱隔子宮；繼發(fā)性解剖結(jié)構(gòu)異常，如子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜息肉和宮腔粘連等。目前多認(rèn)為對(duì)以上子宮解剖結(jié)構(gòu)異常的患者進(jìn)行手術(shù)治療可矯正宮腔受限進(jìn)而降低流產(chǎn)率［76?78］。2017年的ESHRE指南強(qiáng)調(diào)宮腔鏡下的宮腔粘連松解術(shù)必須采取預(yù)防措施，以防止粘連反復(fù)。雙子宮或雙角子宮是否需要手術(shù)矯正暫無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)，2018年DGGG/OEGGG/SGGG及2017年ESHRE指南均不建議矯正。

 

子宮頸環(huán)扎術(shù)對(duì)于子宮頸機(jī)能不全患者延長(zhǎng)孕周的效果確切，是有效的手術(shù)方法。子宮頸環(huán)扎術(shù)主要分為預(yù)防性（病史指征）、應(yīng)激性（超聲指征）和緊急性（體檢指征），需要根據(jù)具體情況來(lái)把握手術(shù)指征，手術(shù)方式有經(jīng)陰道或經(jīng)腹（包括腹腔鏡）。2014年ACOG指南建議，對(duì)于存在孕34周前早產(chǎn)史的單胎孕婦，孕24周前發(fā)現(xiàn)子宮頸長(zhǎng)度<25 mm可實(shí)施子宮頸環(huán)扎術(shù)以提高活產(chǎn)率［74］。對(duì)曾有1次或多次微痛性子宮頸管擴(kuò)張導(dǎo)致妊娠中期胎兒丟失病史的患者，推薦在孕13~14周進(jìn)行預(yù)防性子宮頸環(huán)扎術(shù)。2019年SOGC指南［29］推薦對(duì)有3次及以上妊娠中期流產(chǎn)或早產(chǎn)病史的單胎孕婦，在孕12~14周進(jìn)行預(yù)防性子宮頸環(huán)扎術(shù)。2022年RCOG子宮頸環(huán)扎術(shù)指南［76］推薦在孕11~14周進(jìn)行預(yù)防性子宮頸環(huán)扎術(shù)，不推薦常規(guī)對(duì)晚期流產(chǎn)或早產(chǎn)少于3次的孕婦行預(yù)防性子宮頸環(huán)扎術(shù)。對(duì)存在1次及以上晚期流產(chǎn)或早產(chǎn)史的單胎孕婦，若妊娠24周前超聲監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)子宮頸長(zhǎng)度<25 mm則推薦進(jìn)行子宮頸環(huán)扎術(shù)［75］。

 

問(wèn)題6：OAPS 如何篩查，診斷標(biāo)準(zhǔn)有哪些？
 

【專(zhuān)家意見(jiàn)和推薦】推薦對(duì)反復(fù)性流產(chǎn) 患者或發(fā)生1 次孕10周或以上原因不明流產(chǎn)的患者采用經(jīng)典的aPL檢測(cè)進(jìn)行初篩：包括LA、aCL 及anti?β2?GPⅠAb。OAPS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2020 年《產(chǎn)科抗磷脂綜合征診斷與處理專(zhuān)家共識(shí)》，根據(jù)病理妊娠的臨床標(biāo)準(zhǔn)和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)符合情況分為典型OAPS 和非典型OAPS 進(jìn)行診斷。


 

鑒于APS與包括反復(fù)性流產(chǎn)在內(nèi)的多種病理妊娠相關(guān)，國(guó)內(nèi)外多個(gè)指南及共識(shí)已推薦對(duì)反復(fù)性流產(chǎn)患者進(jìn)行aPL的篩查。本共識(shí)的OAPS診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2020年《產(chǎn)科抗磷脂綜合征診斷與處理專(zhuān)家共識(shí)》［3］，分為典型OAPS和非典型OAPS進(jìn)行診斷。

 

問(wèn)題7：OAPS 及非典型OAPS 如何處理？
 

【專(zhuān)家意見(jiàn)和推薦】典型OAPS 的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為小劑量阿司匹林（low dose aspirin，LDA）聯(lián)合低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH），必要時(shí)加用羥氯喹或糖皮質(zhì)激素治療。非典型OAPS 則根據(jù)患者的aPL 譜、是否伴有SLE、妊娠丟失或血栓形成情況進(jìn)行個(gè)體化治療。給藥原則和方案遵循《低分子肝素防治自然流產(chǎn)中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》和《產(chǎn)科抗磷脂綜合征診斷與處理專(zhuān)家共識(shí)》。OAPS 應(yīng)當(dāng)由有經(jīng)驗(yàn)的產(chǎn)科醫(yī)師與風(fēng)濕免疫專(zhuān)科醫(yī)師共同管理。


 

LDA及LMWH的應(yīng)用使APS患者的妊娠結(jié)局得到了明顯改善。OPAS的管理應(yīng)包括妊娠前，妊娠期及產(chǎn)褥期的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)監(jiān)測(cè)、藥物的使用及胎兒的監(jiān)測(cè)。非典型OAPS需要依據(jù)不同的病史及臨床表現(xiàn)進(jìn)行個(gè)體化治療。OAPS的詳細(xì)處理措施遵循《低分子肝素防治自然流產(chǎn)中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》［2］和《產(chǎn)科抗磷脂綜合征診斷與處理專(zhuān)家共識(shí)》［3］。

 

問(wèn)題8：如何進(jìn)行PTS 篩查？
 

【專(zhuān)家意見(jiàn)和推薦】推薦反復(fù)性流產(chǎn) 患者進(jìn)行遺傳性PTS 篩查，檢查項(xiàng)目包括：凝血常規(guī)、蛋白C、蛋白S、抗凝血酶?Ⅲ（antithrombin Ⅲ，AT?Ⅲ）、血清同型半胱氨酸、血小板聚集率檢測(cè)，其中蛋白C、蛋白S、AT?Ⅲ、血小板聚集率檢測(cè)建議在非妊娠期進(jìn)行；除非合并PTS 的高危因素，不推薦常規(guī)行血栓彈力圖、凝血因子、MTHFR 基因或其他凝血因子基因的檢測(cè)。同時(shí)推薦進(jìn)行經(jīng)典的aPL 檢測(cè)排除APS 相關(guān)的獲得性PTS。
 

鑒于PTS引發(fā)的血栓形成會(huì)影響母胎界面或胎盤(pán)的微循環(huán)血供，進(jìn)而導(dǎo)致流產(chǎn)、胎兒發(fā)育不良甚至死胎的發(fā)生，國(guó)外多個(gè)指南推薦對(duì)有靜脈血栓史或相關(guān)高危因素的反復(fù)性流產(chǎn)患者進(jìn)行遺傳性PTS的篩查［10，12］。遺傳性PTS篩查的項(xiàng)目主要包括：抗凝蛋白（包括蛋白C、蛋白S、AT?Ⅲ）水平檢測(cè)，F(xiàn)VL基因突變、MTHFR基因突變的檢測(cè)等。不同種族的PTS情況存在顯著差異，西方人群中以FVL基因突變和凝血酶原基因突變?yōu)橹?，亞洲人群中日本人蛋白S缺乏癥患病率高于西方人群［79］。我國(guó)人群調(diào)查顯示，包括蛋白C、蛋白S缺乏在內(nèi)的遺傳性PTS在漢族人群中最常見(jiàn)［80?81］，國(guó)內(nèi)專(zhuān)家多推薦對(duì)反復(fù)性流產(chǎn)患者進(jìn)行遺傳性PTS的初步篩查?？鼓鞍姿郊把“寰奂适苋焉镉绊戄^大，篩查時(shí)建議患者應(yīng)為非妊娠狀態(tài)（或流產(chǎn)6周后），以排除抗凝以及激素治療的影響［6］?？鼓鞍椎恼Ｖ捣秶梢罁?jù)本地醫(yī)療機(jī)構(gòu)檢驗(yàn)平臺(tái)的具體情況制定，《反復(fù)性流產(chǎn)合并血栓前狀態(tài)診治中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》［6］建議，非妊娠期蛋白S水平持續(xù)低于40%~55% 可認(rèn)為是蛋白S 缺乏。日本婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)（Japan Society of Obstetrics and Gynecology，JSOG）發(fā)布的相關(guān)指標(biāo)的正常值范圍是：蛋白C 55%~70%，蛋白S 60%~70%［82］。由于漢族人群罕見(jiàn)有FVL基因突變、凝血酶原基因突變，故不推薦作為常規(guī)篩查項(xiàng)目。MTHFR基因突變與遺傳性HHcy有關(guān)，但缺乏足夠證據(jù)，不推薦常規(guī)篩查［6］。獲得性PTS與APS、SLE及其他結(jié)締組織病關(guān)系密切，推薦進(jìn)行經(jīng)典的aPL檢測(cè)排除APS相關(guān)的獲得性PTS。

 

問(wèn)題9：PTS 如何治療？
 

【專(zhuān)家意見(jiàn)和推薦】推薦治療方案為L(zhǎng)MWH、LDA 的單藥或聯(lián)合治療。獲得性PTS 治療方案參照《低分子肝素防治自然流產(chǎn)中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》以及《產(chǎn)科抗磷脂綜合征診斷與處理專(zhuān)家共識(shí)》。PTS合并自身抗體陽(yáng)性或自身免疫性疾病患者，需聯(lián)合風(fēng)濕免疫專(zhuān)科醫(yī)師共同管理。
 

反復(fù)性流產(chǎn)合并PTS的治療目的是通過(guò)減少或消除血栓形成以減少流產(chǎn)及其他產(chǎn)科并發(fā)癥的發(fā)生。常使用LMWH 或聯(lián)合LDA 進(jìn)行抗凝治療。我國(guó)《反復(fù)性流產(chǎn)合并血栓前狀態(tài)診治中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》［6］建議，遺傳性PTS先進(jìn)治療藥物為L(zhǎng)MWH，分為預(yù)防劑量和治療劑量進(jìn)行使用。對(duì)于無(wú)近期血管栓塞表現(xiàn)的低?；颊?，推薦使用預(yù)防劑量；對(duì)于有近期血管栓塞表現(xiàn)的高?；颊邉t推薦使用治療劑量。

 

妊娠期使用LMWH對(duì)于母胎均有較好的安全性，但也可引起母體的不良反應(yīng)，需要對(duì)藥物的不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)；LDA治療過(guò)程中要注意監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)、凝血及纖溶等指標(biāo)。

 

問(wèn)題10：自身免疫性疾病相關(guān)的篩查項(xiàng)目有哪些？
 

【專(zhuān)家意見(jiàn)和推薦】推薦對(duì)反復(fù)性流產(chǎn) 患者進(jìn)行APS 篩查的同時(shí)，進(jìn)行其他自身免疫性疾病的初步篩查，如抗核抗體、抗雙鏈DNA 抗體、抗核抗體譜（包括抗可提取核抗原抗體及類(lèi)風(fēng)濕因子）等，以排除SLE、SS、RA 等自身免疫性疾病。對(duì)于初步篩查陽(yáng)性或可疑合并自身免疫性疾病的反復(fù)性流產(chǎn) 患者，推薦在具備診斷條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)聯(lián)合風(fēng)濕免疫專(zhuān)科醫(yī)師進(jìn)行診斷。不推薦抗精子抗體、抗子宮內(nèi)膜抗體、抗卵巢抗體等常規(guī)檢查。
 

流產(chǎn)、死胎、子癇前期及胎兒生長(zhǎng)受限等不良妊娠的發(fā)生率在妊娠合并自身免疫性疾病人群中明顯升高?？紤]其與反復(fù)性流產(chǎn)的相關(guān)性，《反復(fù)性流產(chǎn)合并風(fēng)濕免疫病免疫抑制劑應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》［4］建議，反復(fù)性流產(chǎn)患者在排除其他常見(jiàn)反復(fù)性流產(chǎn)病因后，通過(guò)初步篩查有關(guān)免疫指標(biāo)來(lái)排除反復(fù)性流產(chǎn)患者是否存在自身免疫性疾病。對(duì)于初步篩查陽(yáng)性或可疑合并自身免疫性疾病的反復(fù)性流產(chǎn)患者推薦聯(lián)合風(fēng)濕免疫專(zhuān)科醫(yī)師進(jìn)行診斷。由于缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，抗精子抗體、抗子宮內(nèi)膜抗體、抗卵巢抗體與反復(fù)性流產(chǎn)的關(guān)系尚不明確，不建議常規(guī)篩查。

 

問(wèn)題11：反復(fù)性流產(chǎn) 患者合并自身免疫性疾病該如何治療？
 

【專(zhuān)家意見(jiàn)和推薦】需聯(lián)合風(fēng)濕免疫專(zhuān)科醫(yī)師進(jìn)行評(píng)估及制定治療方案。妊娠前嚴(yán)格評(píng)估病情是否適合妊娠。妊娠期的主要治療包括免疫抑制劑的使用，必要時(shí)聯(lián)合LDA 或LMWH，具體方案參考《反復(fù)性流產(chǎn)合并風(fēng)濕免疫病免疫抑制劑應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》和《低分子肝素防治自然流產(chǎn)中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》。
 

妊娠合并風(fēng)濕免疫性疾病威脅母兒健康，與不良妊娠結(jié)局密切相關(guān)。隨著免疫學(xué)診斷技術(shù)的不斷提高，免疫性疾病得以及時(shí)、早期診斷。妊娠合并風(fēng)濕免疫性疾病的治療原則是及時(shí)診斷評(píng)估，盡早治療，孕期密切監(jiān)測(cè)，產(chǎn)后延續(xù)藥物治療。評(píng)估病情尤其重要，包括病情是否活動(dòng)、活動(dòng)程度以及器官損傷受累的嚴(yán)重程度，檢查血液循環(huán)中抗體種類(lèi)和滴度，進(jìn)而制定治療方案。妊娠前及妊娠期需密切監(jiān)測(cè)，并聯(lián)合風(fēng)濕免疫專(zhuān)科醫(yī)師進(jìn)行管理，必要時(shí)多學(xué)科會(huì)診制定個(gè)體化方案。具體治療方案參考《反復(fù)性流產(chǎn)合并風(fēng)濕免疫病免疫抑制劑應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》［4］和《低分子肝素防治自然流產(chǎn)中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》［2］。

 

問(wèn)題12：內(nèi)分泌因素的篩查項(xiàng)目有哪些？
 

【專(zhuān)家意見(jiàn)和推薦】推薦對(duì)反復(fù)性流產(chǎn)患者進(jìn)行以下內(nèi)分泌項(xiàng)目檢測(cè)：三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3）、甲狀腺素（thyroxine，T4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）、促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、甲狀腺自身抗體（如TPOAb）。有月經(jīng)周期異常者可行性激素檢查。有可疑糖尿病或胰島素抵抗者，可行空腹及餐后血糖篩查，必要時(shí)進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（oral glucose tolerance test，OGTT）和胰島素釋放試驗(yàn)。有可疑HPRL者進(jìn)行血清催乳素檢查。


 

針對(duì)妊娠合并甲狀腺異常的檢查及診斷，美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)（American Thyroid Association，ATA）已發(fā)布了相關(guān)指南［83］，我國(guó)2019年更新并發(fā)布了《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南（第2版）》［41］，詳細(xì)闡述了妊娠期甲減、妊娠期SCH、妊娠期甲狀腺自身抗體異常等常見(jiàn)甲狀腺疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)［41］。目前國(guó)外指南主要推薦對(duì)TSH 及TPOAb 進(jìn)行篩查［10］。

 

LPD 與流產(chǎn)有關(guān)，但評(píng)估黃體功能的方法及LPD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一［84］。ASRM 的LPD 共識(shí)建議將黃體期時(shí)間≤10 d定為L(zhǎng)PD的臨床表現(xiàn)［47］。基礎(chǔ)體溫測(cè)定、血清孕酮水平測(cè)定和子宮內(nèi)膜活檢可用來(lái)評(píng)估LPD，但均不是唯一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。值得注意的是，下丘腦或甲狀腺功能紊亂、HPRL等內(nèi)分泌異常也可造成LPD，需要進(jìn)行鑒別?？紤]LPD的診斷及治療尚存在爭(zhēng)議，現(xiàn)有指南多不支持進(jìn)行LPD的篩查［10］。

 

問(wèn)題13：內(nèi)分泌代謝異常的治療措施有哪些？
 

【專(zhuān)家意見(jiàn)和推薦】對(duì)于妊娠前存在甲亢的患者，需待內(nèi)分泌治療控制病情后備孕，妊娠后是否停藥需專(zhuān)科醫(yī)師綜合判斷；合并甲減或SCH的反復(fù)性流產(chǎn)患者，妊娠前、妊娠期均需補(bǔ)充甲狀腺素，將TSH 水平控制在合適范圍；糖尿病、PCOS導(dǎo)致的糖代謝異?？赏ㄟ^(guò)運(yùn)動(dòng)、口服降糖藥和注射胰島素等改善血糖代謝水平，不推薦使用二甲雙胍治療；對(duì)于HPRL患者推薦溴隱亭治療，建議催乳素控制在正常范圍之后備孕；建議LPD患者排卵后開(kāi)始黃體支持治療，孕激素的用藥途徑有口服、肌內(nèi)注射、局部應(yīng)用（陰道用藥）等。
 

反復(fù)性流產(chǎn)患者合并內(nèi)分泌代謝功能紊亂需要進(jìn)行干預(yù)，根據(jù)異常指標(biāo)進(jìn)行相應(yīng)的處理，將內(nèi)分泌代謝功能控制在合適范圍，減少不良妊娠的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于甲狀腺功能異常，國(guó)內(nèi)外指南均強(qiáng)調(diào)盡早干預(yù)治療，妊娠期甲狀腺功能異常的控制情況直接影響妊娠結(jié)局及胎兒發(fā)育。我國(guó)妊娠期甲狀腺功能異常2版）》［41］。溴隱亭治療合并HPRL的反復(fù)性流產(chǎn)患者可以提高活產(chǎn)率，已被多個(gè)指南采用［10，64］?？紤]PCOS與反復(fù)性流產(chǎn)并不直接相關(guān)，國(guó)內(nèi)外暫無(wú)指南推薦使用二甲雙胍治療，而建議針對(duì)PCOS可能合并存在的肥胖、高胰島素血癥及血糖異常進(jìn)行干預(yù)［10，13］。

 

鑒于目前LPD的評(píng)估手段及診斷標(biāo)準(zhǔn)未能統(tǒng)一，LPD的治療效果也無(wú)法明確，多采用經(jīng)驗(yàn)性的孕激素補(bǔ)充治療［47］。對(duì)反復(fù)性流產(chǎn)或U反復(fù)性流產(chǎn)患者進(jìn)行孕激素補(bǔ)充治療是近些年來(lái)的熱點(diǎn)議題，但其效果仍存在爭(zhēng)議。主要原因在于不同臨床研究的入組人群不同，使用孕激素的劑型、用量、用藥起始時(shí)間也有差異。RM 婦女的孕激素治療（progesterone in women with recurrent miscarriages，PROMISE）研究顯示，與安慰劑組比較，孕激素治療組的活產(chǎn)率、流產(chǎn)率等無(wú)明顯改善［85］。薈萃分析（ 納入了PROMISE研究）發(fā)現(xiàn)，對(duì)于有3次及以上流產(chǎn)史的反復(fù)性流產(chǎn)患者，與對(duì)照組比較，孕激素治療組的再次流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)較低，活產(chǎn)率更高，并且合成孕激素的效果可能優(yōu)于天然孕激素［86］。另一項(xiàng)薈萃分析也發(fā)現(xiàn)對(duì)于U反復(fù)性流產(chǎn) 患者，補(bǔ)充孕激素治療可以降低流產(chǎn)率［87］。2012年ASRM指南認(rèn)為，對(duì)3次及以上連續(xù)流產(chǎn)史的患者，經(jīng)驗(yàn)性孕激素治療可能有益。

 

問(wèn)題14：是否需要進(jìn)行感染因素篩查？
 

【專(zhuān)家意見(jiàn)和推薦】妊娠期有發(fā)熱、異常宮縮等感染癥狀時(shí)，需進(jìn)行感染相關(guān)因素檢查；緊急子宮頸環(huán)扎術(shù)前建議排除感染。不建議反復(fù)性流產(chǎn) 患者妊娠前常規(guī)進(jìn)行白帶常規(guī)、支原體、衣原體、TORCH 等篩查。
 

目前，生殖系統(tǒng)的病毒、細(xì)菌及其他病原體感染與反復(fù)性流產(chǎn)的關(guān)系尚不明確，沒(méi)有足夠證據(jù)建議反復(fù)性流產(chǎn)患者常規(guī)進(jìn)行TORCH及其他病原體的篩查。研究提示，在排除陰道細(xì)菌感染及絨毛膜羊膜炎條件下，緊急子宮頸環(huán)扎術(shù)的結(jié)局較好，建議緊急子宮頸環(huán)扎術(shù)前排除生殖道感染［88］。

 

問(wèn)題15：生殖道感染的治療建議有哪些？
 

【專(zhuān)家意見(jiàn)和推薦】建議對(duì)有明顯生殖道感染癥狀的反復(fù)性流產(chǎn) 患者進(jìn)行相應(yīng)的抗生素治療。不推薦無(wú)生殖道感染癥狀的反復(fù)性流產(chǎn) 患者進(jìn)行抗生素治療。
 

曾有RCT研究證實(shí)，口服克林霉素治療妊娠期無(wú)癥狀的細(xì)菌性陰道病患者可以降低流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，但其結(jié)論被2018年的一項(xiàng)大型RCT（PREMEVA研究）否定［89?90］。目前，缺乏足夠證據(jù)推薦無(wú)明顯生殖道感染癥狀的反復(fù)性流產(chǎn)患者常規(guī)口服抗生素治療。

 

問(wèn)題16：是否需要進(jìn)行男方因素的篩查？
 

【專(zhuān)家意見(jiàn)和推薦】不推薦對(duì)反復(fù)性流產(chǎn) 患者的配偶進(jìn)行精液質(zhì)量檢查以及精子的DNA 評(píng)估；推薦詢(xún)問(wèn)并記錄其不良生活方式及藥物治療史。


 

盡管多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)反復(fù)性流產(chǎn)夫婦的男方精子中染色體二倍體及DNA碎片的發(fā)生率增加，但與胚胎組織遺傳物質(zhì)異常的發(fā)生率并不一致，精子質(zhì)量與反復(fù)性流產(chǎn)之間的關(guān)系暫不明確［91］。目前，多不建議常規(guī)檢測(cè)精子DNA或DNA片段［12］。

 

問(wèn)題17：U反復(fù)性流產(chǎn) 如何診斷？
 

【專(zhuān)家意見(jiàn)和推薦】U反復(fù)性流產(chǎn) 是排除性的診斷，首先應(yīng)符合反復(fù)性流產(chǎn) 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)應(yīng)排除自身免疫性疾病、PTS、生殖系統(tǒng)解剖學(xué)異常、內(nèi)分泌及遺傳因素等。目前不推薦U反復(fù)性流產(chǎn) 患者常規(guī)進(jìn)行封閉抗體篩查、外周血淋巴細(xì)胞亞群、人類(lèi)白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）多態(tài)性及細(xì)胞因子譜檢測(cè)。


 

問(wèn)題18：U反復(fù)性流產(chǎn) 如何治療？
 

【專(zhuān)家意見(jiàn)和推薦】由于缺乏足夠證據(jù)，不推薦常規(guī)使用靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunogloblin，IVIG）、脂肪乳、淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療（lymphocyte immunotherapy，LIT）、抗凝治療（LDA 或LMWH）、糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素（cyclosporine A，CsA）、粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G?CSF）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF?α）抑制劑等治療方法。建議依據(jù)U反復(fù)性流產(chǎn) 患者的具體情況，鼓勵(lì)其參加U反復(fù)性流產(chǎn) 治療相關(guān)的臨床研究。


 

目前，U反復(fù)性流產(chǎn) 的治療缺少有效統(tǒng)一的方法，現(xiàn)有的治療方案主要是根據(jù)生殖免疫學(xué)理論，針對(duì)母胎微環(huán)境的免疫因素進(jìn)行的一些嘗試。雖然已有多個(gè)RCT研究了IVIG在U反復(fù)性流產(chǎn)治療中的作用，但結(jié)果缺乏一致性。納入多個(gè)RCT的薈萃分析顯示，IVIG并不能增加U反復(fù)性流產(chǎn)患者的活產(chǎn)率，但亞組分析提示，繼發(fā)性反復(fù)性流產(chǎn)人群可能獲益［92］。目前的指南多不推薦U反復(fù)性流產(chǎn)患者常規(guī)進(jìn)行IVIG治療。脂肪乳可以通過(guò)降低NK細(xì)胞活性、抑制炎癥細(xì)胞因子的釋放促進(jìn)妊娠的維持，已有臨床研究證明了其對(duì)U反復(fù)性流產(chǎn)及反復(fù)種植失敗患者的有效性［93?94］，但目前針對(duì)U反復(fù)性流產(chǎn)治療仍缺乏設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腞CT研究，治療效果還需要更多研究證實(shí)。

 

LIT是選擇配偶或者第三方作為淋巴細(xì)胞供體的主動(dòng)免疫治療方法，其對(duì)于反復(fù)性流產(chǎn)的治療效果最早來(lái)源于小樣本量的臨床研究。但REMIS 研究發(fā)現(xiàn)，LIT 不能改善U反復(fù)性流產(chǎn) 患者的妊娠結(jié)局，之后Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)也指出LIT未提高U反復(fù)性流產(chǎn)患者的活產(chǎn)率［95］。考慮患者自身抗體水平及LIT的淋巴細(xì)胞來(lái)源均會(huì)影響研究結(jié)果，多項(xiàng)薈萃分析在重新評(píng)估納入標(biāo)準(zhǔn)后，發(fā)現(xiàn)LIT可以改善部分U反復(fù)性流產(chǎn)的活產(chǎn)率［96?97］，但仍需更多的RCT研究證實(shí)。目前，多國(guó)的指南建議在臨床研究之外，反復(fù)性流產(chǎn)患者不應(yīng)接受LIT治療。

 

LDA及LMWH在U反復(fù)性流產(chǎn)患者中的使用效果也存爭(zhēng)議，2010 年ALIFE 研究［98］結(jié)果已提示，包括LMWH及LDA在內(nèi)的抗凝治療不能改善U反復(fù)性流產(chǎn)患者的活產(chǎn)率。薈萃分析發(fā)現(xiàn)其針對(duì)已排除aPL影響的U反復(fù)性流產(chǎn)患者治療效果甚微［99］，目前多數(shù)指南不推薦常規(guī)使用。

 

CsA作為一種免疫抑制劑，其安全性在妊娠期器官移植患者中得以證明［100］，小樣本量研究提示，CsA可使Th1/Th2比例增高的U反復(fù)性流產(chǎn)患者獲益［101］，但仍缺乏RCT研究證實(shí)。糖皮質(zhì)激素常用于妊娠合并自身免疫性疾病的治療，已有RCT研究證實(shí)其可以提高子宮NK細(xì)胞水平異常的U反復(fù)性流產(chǎn)患者的活產(chǎn)率［102］。但考慮目前的RCT證據(jù)較少，而且長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素具有一定的副作用，故目前多不推薦U反復(fù)性流產(chǎn)患者常規(guī)使用［10］。

 

雖然既往已有RCT 研究肯定了G?CSF 對(duì)于U反復(fù)性流產(chǎn) 的治療效果，但2019 年一項(xiàng)納入150 例U反復(fù)性流產(chǎn) 患者的RCT 顯示，使用G?CSF 并不能改善U反復(fù)性流產(chǎn)患者的活產(chǎn)率［103］。G?CSF對(duì)于U反復(fù)性流產(chǎn)的治療效果仍需要更多的研究來(lái)證明。目前多數(shù)指南不推薦U反復(fù)性流產(chǎn) 患者使用G?CSF 來(lái)預(yù)防再次流產(chǎn)的發(fā)生。

 

TNF?α作為一種炎癥調(diào)控因子已被發(fā)現(xiàn)參與了胚胎的著床及發(fā)育過(guò)程，過(guò)多分泌的TNF?α會(huì)增加流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。TNF?α抑制劑是一類(lèi)新型生物制劑，目前主要用于RA、炎癥性腸病、克羅恩病等的治療。已有研究通過(guò)使用TNF?α抑制劑聯(lián)合其他藥物（如IVIG、LMWH等）來(lái)提高反復(fù)性流產(chǎn)患者的活產(chǎn)率，但仍缺少足夠的RCT證據(jù)［104?105］。目前也不推薦將TNF?α抑制劑作為U反復(fù)性流產(chǎn)患者的常規(guī)治療方法。

 

問(wèn)題19：針對(duì)反復(fù)性流產(chǎn) 患者環(huán)境心理因素及生活方式有何推薦？
 

【專(zhuān)家意見(jiàn)和推薦】不應(yīng)忽視其他不良因素對(duì)妊娠的影響，在流產(chǎn)病因篩查時(shí)，應(yīng)注意詢(xún)問(wèn)患者是否有其他不良因素的暴露，建議對(duì)不良生活方式和不良環(huán)境因素的暴露進(jìn)行記錄。有條件者可對(duì)反復(fù)性流產(chǎn) 患者進(jìn)行心理因素評(píng)估，必要時(shí)給予心理疏導(dǎo)。建議反復(fù)性流產(chǎn) 夫婦糾正不良的生活習(xí)慣、加強(qiáng)鍛煉保持適當(dāng)?shù)腂MI，改變不良的生活和工作環(huán)境。
 

四、妊娠后監(jiān)測(cè)及管理

【專(zhuān)家意見(jiàn)和推薦】建議反復(fù)性流產(chǎn) 患者在妊娠早期定期檢測(cè)血清hCG 水平，每周1~2 次，根據(jù)其上升速度評(píng)估胚胎狀況；不建議將外周血孕激素水平作為常規(guī)評(píng)估指標(biāo)；孕6~7 周行新穎超聲評(píng)估，確定宮內(nèi)妊娠的情況；定期復(fù)查異常的反復(fù)性流產(chǎn) 相關(guān)指標(biāo)，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果給予相應(yīng)的干預(yù)措施；無(wú)自身免疫性疾病或其他合并癥的反復(fù)性流產(chǎn) 患者可考慮在孕38~39 周終止妊娠；有自身免疫性疾病或其他合并癥的反復(fù)性流產(chǎn) 患者，應(yīng)加強(qiáng)妊娠期胎兒監(jiān)測(cè)，評(píng)估胎盤(pán)功能，必要時(shí)進(jìn)行多學(xué)科管理和個(gè)體化治療，依具體情況適時(shí)終止妊娠。


 

反復(fù)性流產(chǎn)的治療以患者再次妊娠后的成功活產(chǎn)為出色目標(biāo)，除了以上推薦的篩查及治療方法，妊娠期監(jiān)測(cè)和管理也非常重要。2016年《反復(fù)性流產(chǎn)診治的專(zhuān)家共識(shí)》已開(kāi)始推薦對(duì)反復(fù)性流產(chǎn)患者進(jìn)行妊娠后嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)和管理。

 

反復(fù)性流產(chǎn)患者的再次妊娠屬于高危妊娠，需嚴(yán)密隨訪和監(jiān)測(cè)。妊娠早期定期進(jìn)行血清hCG檢查可反映早期胚胎活性。超聲檢查是判斷宮內(nèi)妊娠以及胎兒存活的最佳方式。孕激素檢查結(jié)果波動(dòng)較大，需綜合其他指標(biāo)進(jìn)行判斷。隨著妊娠的進(jìn)展，尤其在妊娠中晚期，妊娠合并癥的病情可能會(huì)加重，胎兒出生缺陷發(fā)生率增加，需要加強(qiáng)母胎的監(jiān)測(cè)。


 

執(zhí)筆專(zhuān)家：

張建平（中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院）

王謝桐（山東省婦幼保健院）

徐國(guó)才（中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院）


 

參與本共識(shí)制定與討論的專(zhuān)家（以姓名拼音為序）：

常青（陸軍軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院）

陳敦金（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院）

陳慧（中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院）

陳敘（天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院）

程蔚蔚（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬?lài)?guó)際和平婦幼保健院）

段濤（上海市第一婦嬰保健院）

樊尚榮（北京大學(xué)深圳醫(yī)院）

范玲（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院）

高勁松（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院）

古航（海軍軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院）

賀晶（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院）

胡婭莉（南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院）

李力（陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院）

梁梅英（北京大學(xué)人民醫(yī)院）

林建華（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院）

藺莉（北京大學(xué)國(guó)際醫(yī)院）

劉彩霞（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院）

劉淮（江西省婦幼保健院）

劉興會(huì)（四川大學(xué)華西第二醫(yī)院）

劉喆（北京大學(xué)第一醫(yī)院）

馬潤(rùn)玫（昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院）

馬玉燕（山東大學(xué)齊魯醫(yī)院）

漆洪波（重慶市婦幼保健院）

喬寵（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院）

秦朗（四川大學(xué)華西第二醫(yī)院）

時(shí)春艷（北京大學(xué)第一醫(yī)院）

孫麗洲（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院）

王謝桐（山東省婦幼保健院）

王子蓮（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院）

肖梅（湖北省婦幼保健院）

辛虹（河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院）

徐國(guó)才（中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院）

徐先明（上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院）

楊慧霞（北京大學(xué)第一醫(yī)院）

楊孜（北京大學(xué)第三醫(yī)院）

楊祖菁（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院）

易金玲（新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院）

張建平（中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院）

張衛(wèi)社（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院）

趙愛(ài)民（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院）

鄒麗（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院）

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