【佳學(xué)基因檢測(cè)】F10缺陷癥遺傳病的基因檢測(cè)多案例分析
遺傳病基因檢測(cè)導(dǎo)讀:
根據(jù)凝血障礙的致病基因鑒定基因解碼基因檢測(cè),F(xiàn)10因子 (FX),通常稱為 Stuart-Prower 因子,是一種血漿糖蛋白,由 γ-羧基谷氨酸 (GLA) 結(jié)構(gòu)域、兩個(gè)表皮生長(zhǎng)因子結(jié)構(gòu)域(EGF-1 和 EGF-2)和絲氨酸蛋白酶結(jié)構(gòu)域組成。 FX 在凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用,激活凝血酶以促進(jìn)血小板栓塞形成并防止失血過(guò)多。F10因子 中的基因序列變異會(huì)破壞凝血并導(dǎo)致 FX 或 Stuart-Prower 因子缺乏。FX 變體在表型上分類為 I 型或 II 型。 I 型變體涉及 FX 凝血活性 (FX:C) 和 FX 抗原水平 (FX:Ag) 的同時(shí)降低,而 II 型變體涉及 FX:C 的降低,而 FX:Ag 血漿水平正常。兩種類型的變體都分布在整個(gè) FXa 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中?;跉埩粑锉砻婵杉靶缘姆治霰砻?,最具破壞性的變異發(fā)生在可及性低的殘留物上。
F10缺乏癥遺傳病的基因檢測(cè)多案例分析結(jié)果
1. 一般資料、診斷情況:11例患者中,男3例,女8例,中位初診年齡為39(5~55)歲,中位新穎出血年齡為23(5~53)歲。輕度缺乏1例,中度缺乏2例,重度缺乏8例。詳見(jiàn)表1。
表1:11例遺傳性F10(FⅩ)缺乏癥患者臨床資料
例號(hào) | 性別 | 年齡(歲) | ISTH-BAT評(píng)分 | 臨床出血嚴(yán)重程度 |
凝血檢查
|
F10基因突變 |
出血事件
|
手術(shù)史 | 手術(shù)前預(yù)防治療 | 手術(shù)后出血 |
治療
|
|||||||||||||
APTT(s) | PT(s) | FⅩ∶C(%) | 皮膚 | 鼻出血 | 齒齦出血 | 肌肉血腫 | 產(chǎn)后出血 | 月經(jīng)增多 | 凝血酶原復(fù)合物 | 新鮮冰凍血漿 | 血漿源性FⅩ濃縮物 | 冷沉淀 | 抗纖溶藥 | 短效避孕藥 | 維生素K | |||||||||
1 | 女 | 26 | 7 | Ⅱ | 29.3 | 47.2 | 3.2 | / | + | + | + | - | - | + | + | - | - | - | + | - | - | + | + | + |
2 | 男 | 5 | 1 | Ⅱ | 27.1 | 53.5 | 4.8 | c.1152C>A | + | + | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
3 | 男 | 46 | 0 | 無(wú)癥狀 | 25.3 | 43.2 | 11.0 | / | - | - | - | - | - | - | - | - | - | + | - | - | - | - | - | + |
4 | 女 | 21 | 2 | Ⅱ | 29.9 | 50.2 | 8.0 | / | + | + | + | - | - | + | + | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
5 | 女 | 39 | 9 | Ⅱ | 31.5 | 42.4 | 2.8 | / | + | + | + | - | - | + | + | - | + | + | + | - | - | - | + | - |
6 | 女 | 49 | 1 | Ⅱ | 51.0 | 62.0 | 1.4 | c.G400A、c.G262A、c.G869A | + | + | + | - | - | - | + | + | - | - | + | - | + | - | - | + |
7 | 男 | 53 | 5 | Ⅱ | 18.1 | 37.2 | 24.2 | / | - | + | - | - | - | - | + | - | + | + | + | - | - | - | - | - |
8 | 女 | 34 | 5 | Ⅱ | 53.8 | 87.1 | 2.3 | / | - | - | - | - | - | + | + | - | + | - | + | - | - | - | - | + |
9 | 女 | 24 | 11 | Ⅲ | 37.5 | 59.7 | 3.0 | c.1271T>C | + | + | + | + | - | + | + | - | + | + | + | - | - | + | + | + |
10 | 女 | 42 | 1 | Ⅱ | 24.4 | 51.6 | 4.9 | / | - | - | - | - | - | + | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
11 | 女 | 55 | 3 | Ⅰ | 15.6 | 28.1 | 41.8 | c.706G>A | + | - | + | - | + | - | + | - | - | - | + | - | - | - | - | - |
注:ISTH-BAT:國(guó)際血栓與止血學(xué)會(huì)出血評(píng)分工具;APTT:活化部分凝血活酶時(shí)間;PT:凝血酶原時(shí)間;FⅩ:F10;FⅩ∶C:F10促凝活性;/:未查
2. 臨床資料:截至隨訪終點(diǎn),11例患者中10例(男2例、女8例)有出血病史,1例男性未發(fā)生出血事件;1例女性患者有明確出血家族史,但未進(jìn)行基因檢測(cè);1例訴一級(jí)親屬凝血功能檢查存在異常。11例患者的中位ISTH-BAT出血評(píng)分為3(0~11)分;臨床出血嚴(yán)重程度:無(wú)癥狀1例,Ⅰ級(jí)出血1例,Ⅱ級(jí)出血8例,Ⅲ級(jí)出血1例。出血事件包括皮膚磕碰后瘀斑或出血(7例)、鼻出血(7例),齒齦出血(6例)和肌肉血腫(1例)。8例女性患者中,6例有月經(jīng)增多。8例患者有手術(shù)史,4例發(fā)生術(shù)后出血(拔牙術(shù)3例,腋下膿腫引流術(shù)1例)。可獲得生育史的6例女性共發(fā)生10次妊娠,其中4次正常分娩,3次剖宮產(chǎn),3次人工流產(chǎn),僅1例于陰道分娩后發(fā)生產(chǎn)后出血,經(jīng)輸血、血漿替代治療后好轉(zhuǎn),其余均未應(yīng)用替代治療,未發(fā)生嚴(yán)重出血。整個(gè)隊(duì)列中未見(jiàn)臍帶殘端出血、關(guān)節(jié)出血、血尿、消化道出血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血等。
5例患者新穎就診原因?yàn)樾g(shù)前檢查發(fā)現(xiàn)凝血功能異常,3例女性患者因月經(jīng)增多就診發(fā)現(xiàn),1例(9.1%)女性患者因產(chǎn)檢發(fā)現(xiàn),1例因突發(fā)耳聾就診發(fā)現(xiàn),1例因腋下膿腫引流術(shù)后傷口不愈合就診發(fā)現(xiàn)。
3. 實(shí)驗(yàn)室檢查:實(shí)驗(yàn)室檢查主要表現(xiàn)為凝血功能異常和FⅩ∶C減低。凝血功能異常主要為:APTT延長(zhǎng)、凝血酶原時(shí)間(PT)延長(zhǎng)。中位FⅩ∶C為4.9%(1.4%~41.8%),重度缺乏8例,中度缺乏2例,輕度缺乏1例。無(wú)癥狀1例,Ⅰ級(jí)出血1例,Ⅱ級(jí)出血8例,Ⅲ級(jí)出血1例。11例患者行APTT混合試驗(yàn)均可糾正。7例行FⅧ抑制物定量檢測(cè),2例行FⅨ抑制物定量檢測(cè),均為0(Bethesda法)。4例行狼瘡抗凝物關(guān)檢查,3例行抗心磷脂抗體檢查,2例行抗人球蛋白試驗(yàn)檢查,均為陰性。詳見(jiàn)表1。
4. 基因突變分析:11例患者中,4例患者行出凝血疾病基因篩查,檢測(cè)到6種突變。1例純合突變,1例復(fù)合雜合突變,2例雜合突變。其中純合突變、復(fù)合雜合突變及1例雜合突變?yōu)镕Ⅹ重度缺乏患者。6種突變中,5種位于13號(hào)染色體,突變基因?yàn)镕10;1種位于15號(hào)染色體,突變基因?yàn)閂PS33B。完成基因檢查的4例患者中,3例突變僅位于13號(hào)染色體,1例因突發(fā)耳聾就診的患者,同時(shí)于13、15號(hào)染色體檢測(cè)到基因突變。檢索文獻(xiàn)和HGMD數(shù)據(jù)庫(kù)(The Human Gene Mutation Database),本研究中檢出的5種F10基因突變中,錯(cuò)義突變c.706G>A、c.1271T>C、c.G400A、c.G262A及無(wú)義突變c.1152C>A均為新突變。
5. 治療:11例患者中,4例輸注凝血酶原復(fù)合物濃縮物(PCC)治療,7例輸注新鮮冰凍血漿(FFP),患者多于PCC無(wú)法獲得時(shí)選擇FFP替代治療。1例女性患者行卵巢囊腫切除手術(shù)前預(yù)防性輸注FFP,術(shù)中、術(shù)后無(wú)出血。6例伴月經(jīng)增多的女性患者中,4例因月經(jīng)過(guò)多繼發(fā)缺鐵性貧血接受鐵劑治療,1例規(guī)律輸注PCC后月經(jīng)量可控制,3例口服短效避孕藥治療,效果欠佳。5例患者確診前應(yīng)用維生素K治療,APTT、PT、FⅩ∶C及出血癥狀均無(wú)改善。
F10缺乏癥遺傳病的基因檢測(cè)多案例分析討論
FⅩ是一種由肝臟合成的維生素K依賴性糖蛋白,于20世紀(jì)50年代被新穎報(bào)道,1962年被正式命名。編碼FⅩ的F10基因位于染色體13q34,基因全長(zhǎng)22 kb,包含7個(gè)內(nèi)含子和8個(gè)外顯子。FⅩ的分子缺陷具有異質(zhì)性,從免疫學(xué)和功能活性的角度可將其分為Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型缺陷:FⅩ活性和抗原水平均降低,由蛋白質(zhì)合成缺陷和分泌障礙導(dǎo)致;Ⅱ型缺陷:FⅩ抗原水平接近正常而活性降低,說(shuō)明其存在功能失調(diào)。與X連鎖隱性遺傳的血友病A和血友病B不同,遺傳性FⅩ缺乏癥的發(fā)病率男女接近,但本組病例中女性多于男性。
FⅩ缺乏是由F10基因純合或復(fù)合雜合突變導(dǎo)致。已被報(bào)道的149種F10基因突變中,約四分之三為錯(cuò)義突變,缺失、無(wú)義突變和剪接位點(diǎn)突變相對(duì)不常見(jiàn)。本研究中檢測(cè)到的無(wú)義突變c.1152C>A可造成氨基酸編碼提前終止,進(jìn)而影響FⅩ蛋白的功能,該患者FⅩ∶C重度減低,臨床出血嚴(yán)重程度Ⅱ級(jí)。錯(cuò)義突變c.G400A和c.G262A同時(shí)出現(xiàn)于1例復(fù)合雜合突變的患者,該突變主要對(duì)蛋白質(zhì)功能造成影響,導(dǎo)致FⅩ∶C重度減低,但該患者臨床出血癥狀并不嚴(yán)重,ISTH-BAT評(píng)分1分。1例因突發(fā)耳聾就診的患者,同時(shí)檢測(cè)到F10和VPS33B基因突變。該患者因VPS33B突變導(dǎo)致神經(jīng)源性耳聾,目前關(guān)于VPS33B與F10基因的相關(guān)性暫未見(jiàn)報(bào)道。文獻(xiàn)報(bào)道,遺傳性FⅩ缺乏癥患者的表型和基因型存在一定相關(guān)性,純合子和復(fù)合雜合子FⅩ∶C較低,有嚴(yán)重出血表現(xiàn);雜合子患者FⅩ∶C較高,無(wú)出血或出血癥狀輕微。由于本研究中僅4例患者完成基因檢查,未能進(jìn)行基因型與表型的相關(guān)性分析。
FⅩ缺乏分遺傳性和獲得性,獲得性FⅩ缺乏癥的常見(jiàn)病因包括肝臟疾病、淀粉樣變、骨髓瘤、腫瘤(梭形細(xì)胞胸腺瘤、腎上腺癌、胃癌、急性髓系白血病等)、感染(如肺炎支原體)、藥物(如:丙戊酸鈉)等。檢出FⅩ抑制物即可確診獲得性FⅩ缺乏癥。APTT混合實(shí)驗(yàn)不能糾正可鑒別獲得性與遺傳性FⅩ缺乏癥。F10缺乏癥遺傳病的基因檢測(cè)多案例分析研究中,11例患者均行APTT混合試驗(yàn)檢測(cè),結(jié)合病史、免疫指標(biāo)及狼瘡抗凝物等檢查排除獲得性因素,初步診斷為遺傳性FⅩ缺乏癥。完成出凝血疾病基因檢測(cè)的4例患者均檢出F10基因突變,進(jìn)一步明確了診斷。
二十世紀(jì)90年代,伊朗學(xué)者將遺傳性FⅩ缺乏分為三類:重度缺乏(FⅩ∶C<1%),中度缺乏(FⅩ∶C 1%~5%)和輕度缺乏(FⅩ∶C 6%~10%)。隨后的研究發(fā)現(xiàn),在Greifswald登記處,有癥狀患者的中位FⅩ∶C為13.3%,F(xiàn)Ⅹ∶C為25%~66%的患者多表現(xiàn)為輕微出血傾向。在本組病例中,F(xiàn)Ⅹ∶C>10%患者的出血表現(xiàn)也較常見(jiàn),以Ⅰ、Ⅱ級(jí)出血為主。因此,本研究采用EN-RBD標(biāo)準(zhǔn)對(duì)FⅩ缺乏癥進(jìn)行嚴(yán)重程度分類。FⅩ∶C與臨床出血癥狀之間存在強(qiáng)相關(guān)性。FⅩ缺乏癥的出血癥狀嚴(yán)重程度與實(shí)驗(yàn)室表型相關(guān)性較差,極低水平的FⅩ∶C(<1%)也不一定伴有嚴(yán)重出血,甚至可能無(wú)任何出血表現(xiàn)。本組病例中,包括重度FⅩ缺乏在內(nèi)的所有患者均無(wú)關(guān)節(jié)出血、關(guān)節(jié)損害等表現(xiàn),有別于血友病患者。
FⅩ缺乏的治療主要包括FFP、PCC或含有FⅨ和FⅩ的血制品。治療以外源性輸注FFP或PCC改善凝血功能為主。美國(guó)和歐盟已有兩種FⅩ濃縮物上市,分別為血漿源性FⅩ濃縮物(pdFⅩ)和凍干FⅨ/FⅩ濃縮物。FⅩ濃縮物是FⅩ缺乏癥的特異性替代,其感染和過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)較FFP都大大降低,臨床指南推薦罕見(jiàn)出血性疾病的治療先進(jìn)單種凝血因子濃縮物。在FⅩ缺乏癥的患者中,關(guān)節(jié)出血和輕微出血癥狀建議輸注FFP,手術(shù)期間的大出血和預(yù)防出血建議予PCC治療。伴有月經(jīng)增多的女性患者,月經(jīng)期間服用氨甲環(huán)酸可能有效。FⅩ缺乏的患者通常不需要預(yù)防性治療,除非重度缺乏伴嚴(yán)重出血傾向,F(xiàn)Ⅹ∶C殘余活性小于1%,或出血癥狀和嚴(yán)重程度與重度血友病A患者類似。FⅩ缺乏的婦女除月經(jīng)過(guò)多外,還可能伴發(fā)黃體出血或腹膜積血等,可能需要預(yù)防性治療。
血漿中FⅩ∶C殘余5%即可生成至少50%的凝血酶防止嚴(yán)重出血事件發(fā)生。本研究中FⅩ∶C<5%的患者幼年起即存在出血傾向,最常見(jiàn)皮膚磕碰后瘀斑和鼻出血,其次為齒齦出血,肌肉關(guān)節(jié)血腫少見(jiàn),未見(jiàn)消化道出血、顱內(nèi)出血事件。10%~75%的嚴(yán)重FⅩ缺乏癥女性患者存在月經(jīng)過(guò)多癥狀。本研究中,75%的女性患者合并月經(jīng)增多,該類患者常因慢性失血致缺鐵性貧血,但產(chǎn)后出血少見(jiàn)。本組病例中未見(jiàn)血尿、消化道出血及中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血。
F10缺乏癥遺傳病的基因檢測(cè)多案例分析研究存在一定的缺陷。由于遺傳性FⅩ缺乏癥非常罕見(jiàn),在剔除獲得性FⅩ缺乏、凝血因子聯(lián)合缺乏以及臨床資料缺失的患者后,最終納入11例患者,樣本量較小。多數(shù)遺傳性FⅩ缺乏癥患者有出血傾向,癥狀或輕微或嚴(yán)重,在手術(shù)或創(chuàng)傷后有過(guò)度出血傾向,建議術(shù)前預(yù)防性應(yīng)用FFP、PCC或FⅩ濃縮物治療,有嚴(yán)重出血傾向的患者可從預(yù)防性治療中獲益。F10基因突變檢測(cè)對(duì)疾病的診斷和預(yù)后判斷具有一定意義。
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