一、淋巴管肌瘤病基因檢測總述
淋巴管肌瘤病基因檢測是對英文疾病名稱為lymphangioleiomyomatosis的疾病進行的各類基因檢測的總稱。該病又稱之為淋巴管平滑肌增生癥,淋巴管平滑肌增多癥,ICD編碼為D48.7。在佳學基因《遺傳病致病基因鑒定目錄》歸屬為呼吸道遺傳病。該病為一種多系統(tǒng)性疾病,特征為良性的非典型的平滑肌增生。在肺臟,平滑肌增生導致氣道阻塞、肺靜脈高壓、肺內(nèi)淋巴管系統(tǒng)擴張和破裂以及胸內(nèi)淋巴結增大。肺泡和遠端細支氣管的進行性擴張導致囊樣病變形成。平滑肌增生性損傷可引起纖維化病變。LAM主要分為散發(fā)性LAM(sLAM)和結節(jié)性硬化癥相關LAM(TSC-LAM)兩種,主要見于育齡女性,以肺部囊性病變和血管肌脂瘤或淋巴管肌瘤等腹部腫瘤為主要表現(xiàn)。LAM的發(fā)生可能與雌激素的刺激有關,其他器官也可受累,如腎的血管平滑肌脂瘤,還可見腹膜后的淋巴結腫大。隨著肺囊樣病變形成及纖維化病變進展,導致患者的肺損傷進行性加重。
二、淋巴管肌瘤病基因檢測誘發(fā)因素與癥狀
LAM幾乎均發(fā)生于育齡期女性,近年來也有絕經(jīng)后女性發(fā)病的報道。平均發(fā)病年齡30歲左右。LAM的起病隱匿,呼吸道癥狀不具有特征性,由于肺功能受到影響,在臨床出現(xiàn)癥狀前可能已經(jīng)有活動耐力差等表現(xiàn),隨疾病發(fā)展呼吸困難癥狀出現(xiàn)并進行性加重。LAM患者可以出現(xiàn)多發(fā)的囊性肺部結構異常,廣泛的縱隔及腹膜后淋巴管受累,伴有乳糜胸、乳糜腹及腎血管肌脂瘤[1-2],可表現(xiàn)為呼吸困難,咳嗽,咯血,胸部或腹部疼痛,體質(zhì)量下降,氣胸,胸腔積液和腹部囊性病變。胸部高分辨CT顯示,雙肺呈多發(fā)的分布均勻的薄壁囊性改變。影像學可見腎血管肌脂瘤和腹部淋巴管瘤[1-2]。LAM常見的肺部并發(fā)癥為自發(fā)性氣胸和乳糜胸,這可能與小氣道平滑肌異常增生阻塞遠端氣道及淋巴管破裂有關。氣胸和乳糜胸常為LAM的先進癥狀,并可反反復生。在整個病程中,有2/3的病人會出現(xiàn)氣胸,乳糜胸見于28%的病人。其他癥狀包括咳嗽、咯血、和胸痛等。
LAM的肺外受累通常沒有什么癥狀,也可出現(xiàn)腹?jié)q和腹痛等癥狀。腹部和盆腔CT檢查發(fā)現(xiàn)約一半的病人淋巴結腫大,16%的病人有腹膜后淋巴管肌瘤(lymphangioleiomyomas)。部分病人可出現(xiàn)乳糜腹水。超過一半的病人有血管肌脂瘤(angiomyolipoma),主要發(fā)生于腎臟,有時出現(xiàn)于肝和胰腺等部位。
三、佳學基因淋巴管肌瘤病基因檢測大數(shù)據(jù)分析
淋巴管肌瘤病(lymphangioleiomyomatosis,LAM)是一種幾乎僅見于女性的罕見肺部疾病。分為散發(fā)性LAM(sLAM)和結節(jié)性硬化癥相關LAM(tuberoussclerosis complex associated LAM,TSC-LAM)兩種[1-2]。流行病學研究尚不完善,發(fā)病率為1~7.5/100萬[3-4]。到2005年,我國報道的病例數(shù)約50例。全球大約有150萬TSC患者,其中40%~50%發(fā)現(xiàn)存在TSC-LAM。僅有非常有限的男性病例(3名見于TSC,1名為sLAM)[5]。
四、淋巴管肌瘤病的突變基因
致病基因是位于9q34.13的TSC1基因或者位于16p13.3的TSC2基因。
其發(fā)病機制為LAM細胞發(fā)生TSC基因突變,導致哺乳動物西羅莫司(雷帕霉素)靶蛋白激酶(mTOR)異?;罨?,從而致病。mTOR通路在LAM發(fā)病中的重要作用推動了mTOR抑制劑(如西羅莫司等)在其治療中的應用。
五、淋巴管肌瘤病基因解碼
LAM為一種多系統(tǒng)性疾病,特征為良性的非典型的平滑肌增生。在肺臟,平滑肌增生導致氣道阻塞、肺靜脈高壓、肺內(nèi)淋巴管系統(tǒng)擴張和破裂以及胸內(nèi)淋巴結增大。肺泡和遠端細支氣管的進行性擴張導致囊樣病變形成。平滑肌增生性損傷可引起纖維化病變。LAM的發(fā)生可能與雌激素的刺激有關,其他器官也可受累,如腎的血管平滑肌脂瘤,還可見腹膜后的淋巴結腫大。隨著肺囊樣病變形成及纖維化病變進展,導致患者的肺損傷進行性加重,氣體交換功能受到嚴重損害,并進展為呼吸衰竭。LAM的病理表現(xiàn)與結節(jié)性硬化癥肺受累的表現(xiàn)相同,提示LAM可能是結節(jié)性硬化癥的頓挫型表現(xiàn)形式。
六、淋巴管肌瘤病基因檢測輔助檢查與診斷
按照歐洲呼吸協(xié)會(European Respiratory Society,ERS)指南,胸部CT如可見典型的囊性病變,以及肺部組織病理檢查發(fā)現(xiàn)典型的LAM細胞,或是雙側的腎血管肌脂瘤、乳糜胸腹水和淋巴管肌瘤,或已診斷了TSC,則可確診為LAM[3]。最近認為,血清血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)-D>800ng/L也可作為確診LAM的證據(jù)[6-10]。
七、淋巴管肌瘤病基因檢測確診后的治療
LAM細胞的細胞核雌激素受體和孕激素受體常為陽性。理論上,可以針對雌激素進行治療,但實際應用并沒有足夠的證據(jù)。近年來,一些新的研究為LAM的治療帶來了新希望。其中較為矚目的是雷帕霉素和多西環(huán)素。目前美國已經(jīng)開始雷帕霉素治療LAM的臨床研究。多西環(huán)素也將進入臨床試驗??梢灶A見,隨著對LAM研究的深入,新的治療手段一定會在臨床應用。病情嚴重的病例可以考慮肺移植治療。肺移植:在比較嚴重的LAM患者,肺移植是一項有效的治療手段。在我國,肺移植手術的開展不如西方國家普遍,但也已有幾家醫(yī)院有LAM患者肺移植的經(jīng)驗。在手術前請與呼吸科和肺移植專家共同討論手術的適應證、手術方式、風險、移植后治療以及費用等。肺移植需要有合適的供體,一般需要等待比較長的時間。在其他治療方面,需要根據(jù)臨床情況進行個體化的治療。
1.氣胸
治療上包括兩個方面,一方面使萎陷的肺重新復張,另一方面預防氣胸反復。少量氣胸可觀察,讓它自行吸收。臥床休息和吸氧有助于氣胸的吸收。另外,如果有咳嗽癥狀,需要用鎮(zhèn)咳藥物。在觀察過程中,應注意觀察癥狀變化,并復查胸片。胸管引流是治療氣胸的有效方法,它通過一根管道將胸腔內(nèi)的氣體排出。胸管引流術在局麻下進行,除了疼痛,常見的并發(fā)癥有胸膜反應、出血和感染等。經(jīng)胸管排氣通過接單向閥、水封瓶或負壓吸引等多種方法進行。大部分患者通過以上治療獲得好轉(zhuǎn)。在以上簡單方法無效,或反反復生氣胸時,需要采取一些復雜的治療方法,如胸膜粘連術和手術等。
LAM患者在領先次發(fā)生氣胸后可能會再次發(fā)生氣胸,在恢復后需要注意預防。主要的預防措施包括減少呼吸系統(tǒng)感染(感冒、咽炎和肺炎),避免舉重物,保持大便通暢,不要突然起立等。
2.乳糜胸和胸腔積液
首先,在飲食方面,禁食和胃腸外營養(yǎng)可消除乳糜液的來源,有利于胸導管修復。高蛋白高熱量無脂飲食可以降低乳糜液流量。為了化驗或減輕呼吸困難癥狀,醫(yī)生通過胸腔穿刺的方法抽取胸液。多數(shù)患者通過簡單的治療胸液逐漸吸收。如果效果不好,也可考慮胸膜粘連和結扎胸導管(胸腔內(nèi)的淋巴引流導管)等治療手段。
3.血管肌脂瘤
血管肌脂瘤(AMLs)是一種主要發(fā)生在腎臟的良性腫瘤,腎臟外的血管肌脂瘤比較罕見,可見于肝臟、子宮、淋巴管和血管等部位。許多患者的AML并無癥狀,通過腹部超聲檢查和CT有助于診斷。不同患者AML增長的速度是不一樣的。在治療方面,如果腫瘤小于4厘米而沒有癥狀,可通過CT或超聲隨訪了解其增長速度;如果小于4厘米同時有后背疼痛、血尿等癥狀,應該立即就診,需要考慮采取何種治療,如栓塞或手術;對于大于5厘米的腫瘤,應該考慮經(jīng)導管栓塞或手術切除。
骨質(zhì)疏松在LAM很常見,有一些治療,如孕激素、吸入皮質(zhì)激素、卵巢切除也可以增加骨質(zhì)疏松的風險。所以,LAM患者需要行骨質(zhì)疏松測定,如果出現(xiàn)骨質(zhì)疏松應給予相應的治療,如:補充鈣、維生素D和雙膦酸鹽等。生活中的一些細節(jié)有助于改善骨質(zhì)疏松。如戒煙、避免過量飲酒。少喝咖啡和碳酸飲料,注意營養(yǎng)平衡,補充牛奶或豆?jié){。增加含鈣多的食品,如:深綠色蔬菜、蝦、等。運動起來,比較簡單的方法是跑步或走路,如:每天30分鐘運動。運動量和方式應根據(jù)患者身體狀況而定,不要做超出自己能力的運動。
八、淋巴管肌瘤病基因檢測確診后的預后
LAM的生存時間大約在10~20年。對于妊娠問題,肺功能正常者,妊娠的風險不大;而肺功能下降者則應避免妊娠。
九、淋巴管肌瘤病基因檢測科學依據(jù)
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