【佳學(xué)基因-基因檢測(cè)】p53治療方案策略簡(jiǎn)述

TP53突變和功能障礙發(fā)生在所有人類(lèi)癌癥病例的一半以上，是某些癌癥預(yù)后不良的獨(dú)立標(biāo)志物，p53賊重要的功能是作為直接或間接調(diào)控?cái)?shù)千個(gè)其他基因的轉(zhuǎn)錄因子，一旦突變就會(huì)破壞了p53的轉(zhuǎn)錄抑制功能。
 

雖然大多數(shù)實(shí)驗(yàn)研究集中在聚集在密碼子175、245、248等上的幾種賊常檢測(cè)到的p53突變的活性，但p53的DNA結(jié)構(gòu)域內(nèi)的幾乎每個(gè)密碼子都被發(fā)現(xiàn)是在癌癥中突變。
 

目前正在研究的p53治療方案如下：

一、將突變體p53恢復(fù)成野生型治療策略

人們現(xiàn)在目前正探索各種策略來(lái)靶向表達(dá)突變型p53的腫瘤。在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)時(shí)，野生型p53是細(xì)胞凋亡和衰老的有效誘導(dǎo)劑，使突變體p53中的某些水平的野生型功能再活化，是有吸引力的治療途徑。此外，有研究已經(jīng)描述了可能恢復(fù)野生型p53功能的各種化合物，增加p53的水平。其他化合物與多種突變型p53蛋白結(jié)合并在DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域相互作用，從而促進(jìn)突變蛋白的正確折疊和p53功能的恢復(fù)。
 

二、促進(jìn)突變型p53降解的治療策略

靶向突變型p53的另一種方法是通過(guò)提高周轉(zhuǎn)率去除蛋白質(zhì)，野生型和突變型p53都可以通過(guò)泛素連接酶MDM2靶向用于其他正常細(xì)胞的蛋白酶體降解。抑制MDM2的應(yīng)激是基于野生型p53激活的基礎(chǔ)，但也被認(rèn)為導(dǎo)致癌細(xì)胞中突變型p53的過(guò)度表達(dá)。
 

三、靶向突變體p53調(diào)控途徑

突變型p53激活的下游途徑也可能是治療性干預(yù)的靶點(diǎn)。研究表明，抑制膽固醇合成使突變型p53恢復(fù)了細(xì)胞的形態(tài)并降低其存活周期，所以他汀類(lèi)藥物（膽固醇抑制劑）作為突變型p53腫瘤的治療策略的效用將是有前景的。
 

在突變型p53的研究可以轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐之前，仍然需要克服許多障礙。雖然有明確的證據(jù)表明突變體p53促進(jìn)各種致癌反應(yīng)，但這些反應(yīng)介導(dǎo)的關(guān)鍵途徑仍不清楚。大多數(shù)突變體p53在癌細(xì)胞中表達(dá)非常高的水平，導(dǎo)致p53的免疫組織化學(xué)檢測(cè)用作突變p53的存在的代表，使得這些蛋白質(zhì)具有極好的吸引力的治療靶點(diǎn)，如上所述，抑制這些突變型p53的活性或甚至重新建立一些野生型功能的功效是有目前研究的方向。