【佳學(xué)基因檢測(cè)】肺癌患者什么樣的基因檢測(cè)可以用靶向藥物卡馬替尼？

靶向藥物基因檢測(cè)導(dǎo)讀：

2022 年 8 月 10 日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局定期批準(zhǔn)卡馬替尼（Tabrecta，諾華制藥公司）用于患有轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 的成年患者，這些患者的腫瘤通過(guò)基因檢測(cè)后具有導(dǎo)致間質(zhì)上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化的突變（ MET) 外顯子 14 跳躍，由 FDA 批準(zhǔn)的測(cè)試檢測(cè)到。

根據(jù) GEOMETRY mono-1 試驗(yàn) (NCT02414139) 中的初始總體反應(yīng)率和反應(yīng)持續(xù)時(shí)間，Capmatinib 先前于 2020 年 5 月 6 日獲得了同一適應(yīng)癥的加速批準(zhǔn)，該試驗(yàn)是一項(xiàng)多中心、非隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、多-隊(duì)列研究。轉(zhuǎn)換為常規(guī)批準(zhǔn)是基于另外 63 名患者的數(shù)據(jù)，以及額外 22 個(gè)月的隨訪時(shí)間，以評(píng)估反應(yīng)的持久性和驗(yàn)證臨床益處。

在 160 名轉(zhuǎn)移性 NSCLC 患者中證明了療效，這些患者的突變導(dǎo)致 MET 外顯子 14 跳躍?；颊呙刻靸纱慰诜?400 mg 卡馬替尼，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性。

主要療效指標(biāo)是 ORR 和反應(yīng)持續(xù)時(shí)間 (DOR)，由盲態(tài)獨(dú)立審查委員會(huì) (BIRC) 確定。在 60 名初治患者中，ORR 為 68%（95% CI：55、80），DOR 為 16.6 個(gè)月（95% CI：8.4、22.1）。在 100 名既往接受過(guò)治療的患者中，ORR 為 44%（95% CI：34、54），DOR 為 9.7 個(gè)月（95% CI：5.6、13）。

患者的中位年齡為 71 歲（48 至 90 歲）。選定的人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)報(bào)告如下：61% 的女性，77% 的白人，61% 的人從不吸煙，83% 的人患有腺癌，16% 的人患有 CNS 轉(zhuǎn)移。在既往接受過(guò)治療的患者中，81% 接受過(guò)一種治療，16% 接受過(guò)兩種治療，3% 接受過(guò)三種先前的全身治療。在之前接受過(guò)治療的患者中，86% 之前接受過(guò)含鉑化療。

患者賊常見(jiàn)的不良反應(yīng)（≥20%）為水腫、惡心、肌肉骨骼疼痛、疲勞、嘔吐、呼吸困難、咳嗽和食欲下降。

推薦的 capmatinib 劑量為 400 mg，每天口服兩次，有或沒(méi)有食物。

卡馬替尼基因檢測(cè)指導(dǎo)下的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果

MET 基因編碼一種受體酪氨酸激酶，可促進(jìn)細(xì)胞增殖和存活。在非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 中，MET 失調(diào)由多種遺傳和非遺傳機(jī)制推動(dòng)。致癌 MET 激活的遺傳介質(zhì)包括稀有基因重排、基因擴(kuò)增和聚集在外顯子 14 側(cè)翼剪接區(qū)域的一系列突變。MET 外顯子 14 剪接位點(diǎn)的多樣化改變導(dǎo)致包含結(jié)合的近膜結(jié)構(gòu)域部分缺失CBL E3 泛素連接酶的位點(diǎn)，從而通過(guò)阻止受體降解來(lái)增強(qiáng) MET 信號(hào)。由此產(chǎn)生的 MET 受體周轉(zhuǎn)減少增加了對(duì)靶向 MET 的酪氨酸激酶抑制劑 (TKI) 的敏感性。除了在具有 MET 外顯子 14 跳躍改變的腫瘤中具有活性外，MET TKI 在具有從頭 MET 擴(kuò)增的 NSCLC 中顯示出有前途的活性，特別是具有高級(jí) MET 放大。

Capmatinib 是一種具有強(qiáng)大中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 穿透力的高選擇性和強(qiáng)效 MET TKI，已獲得美國(guó) FDA 批準(zhǔn)用于治療攜帶 MET 外顯子 14 跳躍改變的 NSCLC。在 II 期 GEOMETRY mono-1 試驗(yàn)中，capmatinib 在 41% 的化療患者和 68% 的初治 MET 外顯子 14 改變的 NSCLC 患者中誘導(dǎo)了客觀反應(yīng)。 Capmatinib 顯示出有前途的 CNS 活性，顱內(nèi)反應(yīng)率為 54%。盡管監(jiān)管批準(zhǔn)并未擴(kuò)展到 MET 擴(kuò)增的腫瘤，但研究中 29-40% 的高度 MET 擴(kuò)增（基因拷貝數(shù)≥ 10）NSCLC 患者實(shí)現(xiàn)了對(duì) capmatinib 的客觀反應(yīng)。7 除了 capmatinib 之外，一些研究性 MET TKI 在 MET 改變的 NSCLC 中也顯示出令人鼓舞的臨床活性，包括克唑替尼、tepotinib 和 savolitinib。

在 NSCLC 的其他分子亞群（例如間變性淋巴瘤激酶重排）中，使用越來(lái)越有效的靶向治療的序貫治療已轉(zhuǎn)化為結(jié)果的顯著改善。可穿透的 MET TKI 可以在另一個(gè) MET TKI 失敗后重新誘導(dǎo)反應(yīng)。為了研究這一假設(shè)并探索測(cè)序 MET 靶向治療的潛力，肺癌靶向藥物基因檢測(cè)在先前接受過(guò) MET 靶向治療的 MET 擴(kuò)增或外顯子 14 跳躍改變的 NSCLC 患者中進(jìn)行了卡馬替尼的 II 期試驗(yàn)。