【佳學(xué)基因檢測(cè)】小細(xì)胞肺癌靶向藥物度伐利優(yōu)單抗的基因檢測(cè)

靶向藥物基因檢測(cè)所揭示的度伐利優(yōu)單抗Durvalumab 的藥效學(xué)特性

基因檢測(cè)中的靶點(diǎn)是PD-L1 在腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境中腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞上的表達(dá)可由炎癥信號(hào)（例如 IFN-γ）誘導(dǎo)，是一種適應(yīng)性免疫反應(yīng)，可幫助腫瘤逃避免疫系統(tǒng)的檢測(cè)和消除。通過(guò)與其受體 PD-1 和 CD80 (B7.1) 相互作用，PD-L1 抑制 T 細(xì)胞功能和活化，并降低細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞活性、增殖和細(xì)胞因子產(chǎn)生。

度伐利優(yōu)單抗一種人免疫球蛋白 G1 kappa (IgG1κ) 單克隆抗體，可選擇性阻斷 PD-L1 與 PD-1 和 CD80 的相互作用，從而增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)并增加 T 細(xì)胞活化。 度伐利優(yōu)單抗與抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性的誘導(dǎo)無(wú)關(guān)。在共同移植的人類腫瘤和免疫細(xì)胞異種移植小鼠模型中，使用度伐利優(yōu)單抗阻斷 PD-L1 與腫瘤大小減小相關(guān)。

由于對(duì)度伐利優(yōu)單抗的藥效學(xué)活性和功效的潛在干擾，不建議在開(kāi)始度伐利優(yōu)單抗之前使用全身性皮質(zhì)類固醇或免疫抑制劑 [除了生理劑量的全身性皮質(zhì)類固醇（即≤ 10 mg/天潑尼松或等效物）]；這些藥物可在開(kāi)始使用度伐利優(yōu)單抗后使用，或用于控制免疫相關(guān)的不良反應(yīng)。

治療性蛋白質(zhì)可能具有免疫原性。然而，在 III 期 CASPIAN 試驗(yàn)中，在既往未治療的 ES-SCLC 成人患者中接受度伐利優(yōu)單抗加化療的可評(píng)估患者 (n = 201) 中未檢測(cè)到治療引起的抗藥抗體或中和抗體。
 

基因檢測(cè)選擇度伐利優(yōu)單抗后，藥物在體內(nèi)的變化

度伐利優(yōu)單抗的清除率隨著時(shí)間的推移而降低，與基線值相比平均最大降低 ≈ 23%，第 365 天的幾何平均穩(wěn)態(tài)清除率為 8.2 mL/h；穩(wěn)態(tài)清除率的降低不被認(rèn)為具有臨床意義。根據(jù)基線清除率，度伐利優(yōu)單抗的幾何平均終末半衰期為 ≈ 18 天。 度伐利優(yōu)單抗主要通過(guò)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)或靶標(biāo)介導(dǎo)的處置通過(guò)蛋白質(zhì)分解代謝消除。當(dāng)用作單一療法或與化療聯(lián)合使用時(shí)，durvalumab 的藥代動(dòng)力學(xué)特性之間沒(méi)有臨床意義差異 。

度伐利優(yōu)單抗的藥代動(dòng)力學(xué)不受年齡（19-96 歲）、體重（31-149 公斤）、性別、白蛋白水平、乳酸脫氫酶水平、肌酐水平、可溶性 PD-L1、腫瘤類型、種族、輕度或中度腎功能損害、輕度肝功能損害或 ECOG/WHO 體能狀態(tài)。不知道嚴(yán)重腎受損和中度或嚴(yán)重肝受損對(duì) durvalumab 藥代動(dòng)力學(xué)的影響，盡管預(yù)計(jì)肝功能改變不會(huì)影響度伐利優(yōu)單抗暴露，因?yàn)?IgG 單克隆抗體不主要通過(guò)肝途徑清除。

基于 CASPIAN 中期分析的群體藥代動(dòng)力學(xué)和暴露-反應(yīng)分析結(jié)果（第 4 部分）支持使用固定劑量的度伐利優(yōu)單抗（1500 mg）聯(lián)合依托泊苷加卡鉑或順鉑治療初治 ES 患者-小細(xì)胞肺癌。在接受固定劑量度伐利優(yōu)單抗治療的患者中，暴露或體重（> 30 kg）對(duì)療效或安全性沒(méi)有有意義的影響，總體而言，durvalumab 藥代動(dòng)力學(xué)與無(wú)進(jìn)展生存期 (PFS) 之間沒(méi)有臨床意義的暴露-反應(yīng)關(guān)系生存 (OS) 或安全終點(diǎn)。

度伐利優(yōu)單抗預(yù)計(jì)不會(huì)發(fā)生代謝性藥物相互作用，因?yàn)樗南婕巴緩剑蝗欢?，尚未?duì)度伐利優(yōu)單抗進(jìn)行正式的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用研究。

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