【佳學(xué)基因檢測(cè)】阿爾布賴特病Albright's disease基因解碼、基因檢測(cè)

基因檢測(cè)導(dǎo)讀：

阿爾布賴特病基因檢測(cè)是對(duì)英文疾病名稱為Albright's disease的疾病所進(jìn)行的基于基因序列變化而進(jìn)行的新型分子診斷。McCune-Albright 綜合征是一種罕見的遺傳病，最初由多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良、性早熟和牛奶咖啡斑三聯(lián)征識(shí)別。各種內(nèi)分泌疾病，包括甲狀腺功能亢進(jìn)癥、肢端肥大癥、磷酸鹽消耗和庫(kù)欣綜合征，現(xiàn)在被認(rèn)為是這種疾病的內(nèi)分泌病的一部分。多種多樣的癥狀源于 GNAS 基因的體細(xì)胞激活突變，該突變存在于許多組織類型中。由于該病的英文名稱和中文名稱比較多，佳學(xué)基因?qū)⒍喾N不同的說法都收錄于《人體基因序列變化及其疾病表征》中，下表為這一部分內(nèi)容的展示。

其他英文疾病名太	奧爾布賴特綜合征基因檢測(cè)項(xiàng)目的其他名稱
Albright syndrome	奧爾布賴特綜合征基因篩查
Albright's disease	奧爾布賴特病基因分析
Albright's disease of bone	奧爾布賴特骨病分子診斷
Albright's syndrome	阿爾布賴特綜合征遺傳檢查
Albright's syndrome with precocious puberty	奧耳布賴特綜合征伴性早熟基因測(cè)試
Albright-McCune-Sternberg syndrome	Albright-McCune-Sternberg 綜合征遺傳性分析
Albright-Sternberg syndrome	奧爾布賴特-斯騰伯格綜合征基因診斷
Fibrous dysplasia with pigmentary skin changes and precocious puberty	纖維發(fā)育不良伴色素性皮膚改變和性早熟分子病理分析
阿爾布賴特病	阿爾布賴特病基因測(cè)試
Osteitis fibrosa disseminata	纖維性骨炎基因測(cè)序檢查
PFD	PFD分子分析
POFD	POFD全基因測(cè)序分析
Polyostotic fibrous dysplasia	多發(fā)性骨纖維異常增生全外顯子檢測(cè)

阿爾布賴特病的其他數(shù)據(jù)庫(kù)代碼：

Disease Ontology DOID:1858

OMIM® 174800 604308

ICD9CM 756.54

MeSH D005359

NCIt C34610

SNOMED-CT 205508003

ICD10 Q78.1

MESH via Orphanet 44 D005357 D005359

ICD10 via Orphanet Q78.1

UMLS via Orphanet C0016063 C0016065 C0242292

Orphanet ORPHA249 ORPHA562 ORPHA93276

MedGen C0016065 C0242292 C1858556

SNOMED-CT via HPO 103276001 10623005 111266001 123527003 123982003 12584003 126900000
126926005 127034005 128241005 128664001 134291007 15188001 15253005 16331000 166702002
17276009 197446008 19911007 201066002 201067006 203468000 205101001 21708004 22450000
22640007 228158008 232209000 235595009 237662005 237735008 237836003 248099006 254838004
254956000 267100006 268029009 275437005 30144000 307576001 33688009 343087000 34486009
36517007 3716002 400179000 409712001 41345002 424263008 433096001 45939007 4598005 47212006
47270006 47944004 4996001 5468008 62250003 64217002 65956007 66931009 66999008 67362008
68235000 698065002 707598004 73211009 74107003 74820003 75694006 76000001 76085008 78058005
7973008 79883001 80182007 8074002 89859004 91019004 92118007 95568003 95828007

ICD11 1704766818

UMLS C0016063 C0016065 C0242292 C1858556 less

阿爾布賴特病的致病基因鑒定基因解碼

McCune-Albright 綜合征 (阿爾布賴特病) 是一種罕見的馬賽克疾病，臨床表現(xiàn)廣泛。疾病起因于體細(xì)胞激活 GNAS 突變，導(dǎo)致組成型 Gαs 激活和 Gs 偶聯(lián)蛋白受體的配體非依賴性信號(hào)傳導(dǎo)。表型主要取決于表達(dá) GNAS 突變的組織的位置和范圍，以及這些組織內(nèi) Gαs 激活的病理生理學(xué)效應(yīng)。患者臨床表現(xiàn)為骨纖維發(fā)育不良 (FD)、牛奶咖啡斑和功能亢進(jìn)內(nèi)分泌病的多種組合。在骨骼中，Gαs 導(dǎo)致骨骼干細(xì)胞的分化受損和離散的、可擴(kuò)展的 FD 病變的形成，從而導(dǎo)致骨折、疼痛和功能障礙。系統(tǒng)的診斷和管理方法對(duì)于優(yōu)化 FD/阿爾布賴特病患者的預(yù)后至關(guān)重要。沒有能夠改變 FD 病程的藥物療法，但是內(nèi)分泌疾病的篩查和治療可以減輕一些骨骼病態(tài)。佳學(xué)基因總結(jié)了目前對(duì)阿爾布賴特病病理生理學(xué)的理解，描述了臨床特征的范圍，并詳細(xì)討論了推薦的診斷和治療方法。

阿爾布賴特病起因于 GNAS 中的激活突變，GNAS 編碼 Gs G 偶聯(lián)蛋白受體的 α 亞基。這些突變導(dǎo)致 α-亞基的內(nèi)在 GTPase 活性喪失，導(dǎo)致組成型受體激活和不適當(dāng)?shù)?cAMP 產(chǎn)生。 Arg201 是 GTPase 的關(guān)鍵組成部分，也是最常見的致病突變位點(diǎn)。 >95% 的致病錯(cuò)義突變同樣發(fā)生在 R201H 和 R201C 位置； Q227 和其他位置可能會(huì)發(fā)生罕見的突變。

阿爾布賴特病中的突變是體細(xì)胞突變，發(fā)生在胚胎發(fā)生的早期。由此產(chǎn)生的表型在很大程度上取決于攜帶突變的組織的范圍和位置。與鑲嵌病一致，阿爾布賴特病不是遺傳性的，并且沒有已知的垂直傳播病例。沒有已知的遺傳或環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素，所有種族似乎都會(huì)發(fā)生這種疾病。

通過 LH、FSH、TSH、GHRH 和 ACTH 受體的組成型、配體非依賴性信號(hào)傳導(dǎo)導(dǎo)致阿爾布賴特病的功能亢進(jìn)內(nèi)分泌病特征。在骨骼中，組成型 Gαsα 激活會(huì)損害骨骼干細(xì)胞的分化，導(dǎo)致正常骨骼和骨髓被未成熟的編織骨和纖維化基質(zhì)取代。

什么樣的人應(yīng)當(dāng)做阿爾布賴特病的致病基因鑒定基因檢測(cè)？

纖維異常增生

FD 的范圍從影響一根骨頭的微不足道的單骨病到使人衰弱的多骨病。 FD 病變可以單獨(dú)發(fā)生或與阿爾布賴特病的其他特征相結(jié)合。

FD 在附肢骨骼中的臨床后遺癥是由于 FD 在負(fù)重力下容易骨折和變形。患者經(jīng)常因跛行或疼痛而就診。股骨近端是最常受累的部位之一，可能會(huì)出現(xiàn)特征性髖內(nèi)翻（“牧羊人彎曲”）畸形。骨折發(fā)生率在兒童期和青春期最高，并在成年后穩(wěn)步下降，這可能與年輕患者 FD 活動(dòng)增加有關(guān)。

中軸骨骼中的 FD 可導(dǎo)致脊柱側(cè)凸，這可能是進(jìn)行性的并且很少是致命的。脊柱側(cè)彎與髖關(guān)節(jié)排列不齊和腿長(zhǎng)不一致有關(guān)，這會(huì)導(dǎo)致行走困難。

顱面 FD 通常表現(xiàn)為生長(zhǎng)緩慢、微痛的腫脹，這可能導(dǎo)致面部不對(duì)稱。輕度、無癥狀的顱面 FD 可能沒有癥狀，通常在影像學(xué)檢查中偶然發(fā)現(xiàn)，例如牙科 X 光片和創(chuàng)傷后計(jì)算機(jī)斷層掃描。在罕見和嚴(yán)重的情況下，患者可能會(huì)出現(xiàn)疼痛、感覺異?；蚬δ苋毕?，例如咬合不正、聽力障礙和/或視力障礙。顱底 FD 患者很少會(huì)出現(xiàn)小腦和腦干受壓。

FD 的自然病程包括疾病進(jìn)展和活動(dòng)的典型年齡相關(guān)變化。在子宮內(nèi)骨骼發(fā)育似乎相對(duì)正常，出生時(shí)沒有明顯的 FD 跡象。 FD 病變?cè)趦和缙谧兊妹黠@，并且在數(shù)量和大小上趨于進(jìn)展，直到 15 歲時(shí)確定最終骨骼負(fù)荷。體外研究表明，隨著突變骨骼干細(xì)胞數(shù)量的耗盡，病變最終會(huì)在成年期“消失”。 FD 中與年齡相關(guān)的變化也通過射線照相觀察。附肢病變?cè)?X 光片上通常具有均勻的“毛玻璃樣”外觀，隨著年齡的增長(zhǎng)，其表現(xiàn)出更加不均勻和硬化的變化。隨著時(shí)間的推移，顱面病變往往會(huì)在計(jì)算機(jī)斷層掃描上形成不規(guī)則的、射線可透的區(qū)域。

攜帶突變的骨骼干細(xì)胞過度生產(chǎn)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 23 (FGF23) 是 FD 的一個(gè)關(guān)鍵特征。 FGF23 是有效的磷酸鹽調(diào)節(jié)劑，作用于近端腎小管以降低 1-α-羥化酶活性并增加尿磷酸鹽排泄。在 FD 患者中常見血清 FGF23 增加和腎磷酸鹽消耗，然而，由于代償性調(diào)節(jié)機(jī)制，明顯的低磷血癥并不常見。低磷血癥通常只發(fā)生在骨骼疾病負(fù)擔(dān)高的患者身上，并且可能隨著時(shí)間的推移而消退。

皮膚

咖啡牛奶斑通常是阿爾布賴特病的第一個(gè)臨床明顯表現(xiàn)，在出生時(shí)或出生后不久出現(xiàn)。然而，它們的重要性通常只有在其他癥狀出現(xiàn)后回顧時(shí)才會(huì)注意到。 Café-au-lait 斑點(diǎn)具有特征性外觀，包括鋸齒狀、不規(guī)則的邊界（通常被描述為類似于“緬因州海岸”），并且位置與身體中線有關(guān)。

性腺受累

盡管阿爾布賴特病性腺受累在女孩和男孩中的發(fā)生率相同，但性類固醇分泌過多在>女孩中更為常見。在 NIH 觀察到的一大系列患者中，卵巢組織中的 GNAS 激活導(dǎo)致大約 85% 的女孩反復(fù)性產(chǎn)生雌激素的囊腫。患者會(huì)出現(xiàn)急性青春期癥狀，包括乳房發(fā)育和生長(zhǎng)加速。實(shí)驗(yàn)室顯示雌二醇水平升高，促性腺激素受到抑制，超聲檢查通常顯示子宮增大并伴有單個(gè)或多個(gè)卵巢囊腫。囊腫消退與雌二醇急劇下降有關(guān)，雌二醇會(huì)引發(fā)陰道出血。在兩次發(fā)作之間，女孩通常沒有臨床癥狀，雌二醇水平檢測(cè)不到，超聲檢查結(jié)果正常，這可能導(dǎo)致診斷延遲。卵巢扭轉(zhuǎn)是一種罕見的并發(fā)癥。自主卵巢活動(dòng)持續(xù)到成年期，通常與月經(jīng)過多和生育影響有關(guān)。

睪丸中的 GNAS 激活導(dǎo)致 Leydig 和 Sertoli 細(xì)胞增生，其在臨床上表現(xiàn)為大睪丸癥和超聲檢查異常，包括局灶性腫塊、彌漫性異質(zhì)性和微結(jié)石癥。因此，睪丸體積是阿爾布賴特病男孩性早熟的不正確指標(biāo)。雖然大約 85% 的男孩有睪丸受累，但只有 15% 的男孩會(huì)自主產(chǎn)生睪丸激素，表現(xiàn)為雄激素化的臨床癥狀，包括公毛和腋毛、陰莖增大和生長(zhǎng)加速。

繼發(fā)性中樞性青春期可能是促性腺激素非依賴性青春期的并發(fā)癥，通常發(fā)生在骨齡 9 歲或更大時(shí)。

甲狀腺

據(jù)佳學(xué)基因檢測(cè)病案集，約 50% 的阿爾布賴特病患者存在甲狀腺異常，其中約一半患者出現(xiàn)明顯的甲狀腺功能亢進(jìn)癥。臨床和超聲檢查結(jié)果包括彌漫性腫大、異質(zhì)性以及離散的囊性和實(shí)性結(jié)節(jié)。在生物化學(xué)上，GNAS 突變導(dǎo)致組成型 5'-脫碘酶活性，導(dǎo)致 T4 向 T3 的轉(zhuǎn)化增加和原發(fā)性 T3 中毒。甲狀腺功能亢進(jìn)癥通常在兒童時(shí)期發(fā)展并持續(xù)到整個(gè)成年期。

垂體

垂體中的 GNAS 激活導(dǎo)致生長(zhǎng)激素細(xì)胞增生，導(dǎo)致約 15% 的患者產(chǎn)生組成型生長(zhǎng)激素 (GH) 和催乳素。最常見的臨床體征是顱面 FD 擴(kuò)張，這對(duì) GH 的作用特別敏感。癥狀可能包括進(jìn)行性巨頭畸形、視力喪失和聽力喪失，所有這些都可能表明存在 GH 分泌異常，即使沒有明顯升高的 IGF-1 水平。其他表現(xiàn)包括生長(zhǎng)加速、肢端肥大癥特征和繼發(fā)性垂體激素不足的發(fā)展。雖然生長(zhǎng)加速和身材高大可能表明存在 GH 過多，但這在阿爾布賴特病患者中的發(fā)現(xiàn)并不一致，因?yàn)榫€性生長(zhǎng)通常與骨骼畸形和其他內(nèi)分泌疾病相混淆。 GH 過量通過 IGF-1、口服葡萄糖耐量試驗(yàn)和/或隔夜 GH 取樣診斷；大多數(shù)患者還表現(xiàn)出伴隨的催乳素輕度升高。

新生兒皮質(zhì)醇增多癥

皮質(zhì)醇增多癥是阿爾布賴特病最罕見和最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。它是由于胎兒腎上腺中的 GNAS 激活而產(chǎn)生的，并且只出現(xiàn)在出生后的第一年。嬰兒出生時(shí)通常比胎齡小，可能會(huì)發(fā)育遲緩、喂養(yǎng)問題、類庫(kù)欣樣特征、高血壓、呼吸系統(tǒng)疾病或其他疾病跡象。癥狀可能是隱匿的和非特異性的，這可能導(dǎo)致延誤診斷。腎上腺切除術(shù)對(duì)于嚴(yán)重受影響的患者可能會(huì)挽救生命，但是對(duì)于受影響較輕或因手術(shù)太不穩(wěn)定的患者，藥物治療是一種選擇。多達(dá) 1/3 的患者皮質(zhì)醇增多癥可能會(huì)自發(fā)消退，這可能是由于胎兒腎上腺退化所致。新生兒皮質(zhì)醇增多癥的長(zhǎng)期后遺癥包括神經(jīng)發(fā)育影響和自發(fā)消退后的遲發(fā)性腎上腺功能不全。

(責(zé)任編輯：佳學(xué)基因)

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