【佳學基因檢測】皮膚鱗狀細胞癌的基因檢測與西米普利單抗靶向藥物選擇

靶向藥物基因檢測導讀：

非黑色素瘤皮膚癌 (NMSC) 是白皙人群中最常見的癌癥，基底細胞癌 (BCC) 和鱗狀細胞癌 (SCC) 是最常見的亞型。 雖然 BCC 在歷史上一直是最常見的 NMSC，但相對于 BCC，SCC 的發(fā)病率正在增加。 以前 BCC:SCC 的比例在澳大利亞為 4:1，現(xiàn)在估計在澳大利亞為 2.5:1，而在美國，1992 年至 2012 年報告的病例總體增加了 100%。皮膚 SCC (cSCC) 的危險因素 包括累積日曬、皮膚白皙、免疫抑制和高齡，手術切除是 95% 病例的主要治療方法。 然而，SCC 的預后非常差，伴有晚期局部浸潤或達到轉(zhuǎn)移狀態(tài)，約 50% 的局部晚期疾病患者會反復，反復或轉(zhuǎn)移性疾病患者的平均總生存期為 10-13 個月。

皮膚鱗狀細胞癌的發(fā)病機制是多因素的。 雖然紫外線輻射暴露與 NMSC 之間的聯(lián)系是眾所周知的，但許多研究也詳細描述了免疫系統(tǒng)受損與 皮膚鱗狀細胞癌發(fā)展之間的聯(lián)系，特別是在那些接受實體器官移植的患者中，皮膚鱗狀細胞癌發(fā)生在 65– 頻率增加 250 倍。 HIV 感染和非霍奇金淋巴瘤患者的 皮膚鱗狀細胞癌發(fā)病率增加在文獻中也有詳細記載。

腫瘤細胞凋亡、DNA 修復機制缺陷和 皮膚鱗狀細胞癌的發(fā)展之間存在密切聯(lián)系。 TP53 突變患者和 DNA 修復能力受損的患者，如著色性干皮病和 Muir-Torre 綜合征，已被證明更容易發(fā)生 cSCC。 這些發(fā)現(xiàn)突出了細胞周期調(diào)節(jié)的重要性，并指出了其中的潛在治療靶點。 本綜述的目的是記錄程序性細胞死亡受體 1 (PD-1) 抑制劑 西米普利單抗 在 皮膚鱗狀細胞癌中的發(fā)展和作用。
 

西米普利單抗靶向藥物藥物靶點的發(fā)現(xiàn)與驗證

Dunn 等人引入的免疫編輯概念描述了免疫系統(tǒng)對腫瘤進展的影響以及腫瘤進展的所有階段與宿主反應之間錯綜復雜的關系，這使得腫瘤細胞能夠逃避免疫效應細胞的識別。 多年來，研究人員一直試圖刺激抗腫瘤宿主免疫反應，但最初控制這種 t 細胞反應功能的抑制途徑阻礙了產(chǎn)生預期效果。

細胞毒性 T 淋巴細胞相關抗原 4 (CTLA-4) 和程序性細胞死亡受體 1 (PD-1) 均抑制淋巴細胞活化，而 T 細胞抗原受體 (TCR)，如 CD28 和誘導型 T 細胞共刺激因子 (ICOS) ) 轉(zhuǎn)導激活 T 細胞的信號。 正是 T 淋巴細胞增殖的正調(diào)節(jié)和負調(diào)節(jié)之間的這種平衡對于獲得性免疫反應至關重要，同時保持免疫耐受和防止自身免疫。 PD-1 有兩個配體：PD-L1 和 PD-L2。 PD-L1 是主要配體，在實體瘤和腫瘤微環(huán)境中對炎癥刺激有反應的細胞上調(diào)。 PD-1/PD-L1 相互作用的拮抗作用可增強體外免疫反應并緩和臨床前抗腫瘤活性，使 PD-L1 成為癌癥免疫治療的有希望的靶標。
 

西米普利單抗靶向藥物體外/體內(nèi)臨床前研究

阿瑪納特等人。 2011 年描述了 1 型輔助性 T 細胞 (Th1) 細胞、宿主自身免疫和移植物抗宿主病 (GvHD) 之間的關系，使用小鼠模型進行器官移植并在培養(yǎng)細胞中轉(zhuǎn)染小干擾 RNA。 這項研究的體內(nèi)元素顯示了 PD-L1 的過表達如何導致 Th1 細胞轉(zhuǎn)化為調(diào)節(jié)性 T 細胞，從而防止異種 GvHD，而阻斷 Th1 細胞中的 PD-1 表達恢復了它們介導 GvHD 的能力。 他們推測，使用 PD1 拮抗劑阻斷 Th1 向調(diào)節(jié)性 T 細胞的轉(zhuǎn)化可以提供一種新的臨床轉(zhuǎn)化方法來增強 T 細胞對癌癥和感染的免疫力。

Burova 等人隨后描述了 REGN2810 的臨床前特征，該藥物被稱為 西米普利單抗，一種高親和力單克隆 IgG4 抗 PD-1 抗體，可拮抗 PD-1 與其配體之間的相互作用。 在基于細胞的測定中，REGN2810 顯示可阻斷 PD-1/PD-L1 相互作用，從而增加 TCR 信號傳導和原代活化人類 T 細胞的增殖。 使用人類 PD-1 敲入小鼠研究 REGN2810 的體內(nèi)功效，該小組證明 MC38 小鼠腫瘤生長受到抑制，同時還提供可測量的生存益處。
 

西米普利單抗靶向藥物I期臨床試驗

米格登等。 進行了 西米普利單抗 的 1 期試驗。 這是一項開放標簽、非隨機化的多中心研究，其中包括 26 名患有晚期 皮膚鱗狀細胞癌且免疫功能正常的成年患者，每兩周接受三種不同劑量的 西米普利單抗 靜脈注射治療。 響應率根據(jù)實體瘤標準化響應評估標準 1.1 版進行表征。 該研究表明客觀緩解率為 50%，中位緩解時間為 2.3 個月。 中位隨訪時間為 11.0 個月。 該試驗的排除標準包括患有并發(fā)癌癥的患者、實體器官移植的接受者、免疫功能低下的患者或之前接受過 PD-1 抑制劑治療的患者。 共有 27% 的患者報告感到疲勞，而 15% 的患者報告出現(xiàn)便秘、腹瀉、惡心、食欲下降、尿路感染和電解質(zhì)紊亂等不良反應。 這種不良反應概況與其他 PD-1 抑制劑所見的不良反應概況大致相似。

Owonikoko 等人的另一項研究。 繼 Migden 等人的 1 期試驗之后。 具有更長的隨訪療效和安全性數(shù)據(jù)。 這項研究招募了 26 名患者，再次顯示總體緩解率為 50%，9 名患者的緩解持續(xù)時間超過 6 個月，5 名患者的緩解持續(xù)時間超過 12 個月，不良事件發(fā)生率與 Migden 等人描述的相似，從而證實了 西米普利單抗 治療晚期 皮膚鱗狀細胞癌的積極風險/收益概況。
 

西米普利單抗靶向藥物II/III 期試驗

2018 年，Migden 等人發(fā)表了他的小組 2 期研究的結果，該研究描述了 西米普利單抗 在免疫功能正常且不適合治好性手術或治好性放療的轉(zhuǎn)移性 皮膚鱗狀細胞癌患者中的療效。 這項多中心、非隨機對照試驗招募了 59 名患者，并每 2 周再次以 3 mg/kg 的劑量靜脈注射 西米普利單抗 對他們進行治療。 在 47% 的患者中觀察到反應，其中 57% 的反應者顯示反應持續(xù)時間超過 6 個月，并且這些患者中的 82% 在數(shù)據(jù)截止時間后繼續(xù)有反應。 該 2 期試驗的排除標準與上述 Migden 等人的 1 期研究相同。 作者報告說，12 個月時無進展生存的估計概率為 81%。 轉(zhuǎn)移性疾病隊列中的不良事件發(fā)生率為 15%，包括腹瀉、疲勞、惡心、便秘和皮疹。
 

西米普利單抗靶向藥物基因檢測的臨床應用FDA/EMA 批準

2018 年，美國食品和藥物管理局批準 西米普利單抗-rwlc 用于不適合手術或治療性放療的轉(zhuǎn)移性 皮膚鱗狀細胞癌或局部晚期 皮膚鱗狀細胞癌患者，給藥方案為每 3 周 350 mg IV 輸注超過 30 分鐘。 西米普利單抗-rwlc 已被歐洲藥品管理局、加拿大衛(wèi)生部和英國國家健康與護理卓越研究所批準用于相同的臨床適應癥。

西米普利單抗靶向藥物基因檢測的臨床應用批準后的發(fā)展

在 FDA 批準后，Rischin 等人。 發(fā)表了 西米普利單抗 在轉(zhuǎn)移性 皮膚鱗狀細胞癌患者中的 2 期研究，重點是每 3 周 350 mg IV 固定劑量的初步分析，還研究了每 2 周 3 mg/kg IV 給藥方案的長期結果。 這項多中心非隨機對照試驗招募了 56 名接受固定劑量治療的患者，中位持續(xù)時間為 8.1 個月。 排除標準包括免疫抑制、實體器官移植受者、先前使用 PD-1/PD-L1 拮抗劑治療、并發(fā)癌癥或血液癌癥。 客觀反應率為 41.1%，表明具有顯著的抗腫瘤活性，而在 8 個月時反應持續(xù)時間在有反應的患者中為 95%。 同一項研究的另一部分研究了 Migden 等人描述的隊列的 11 個月隨訪。 共有 59 名患者每 2 周接受 3 mg/kg 的 西米普利單抗 治療。 在 12 個月時，有反應的患者的反應率增加到 49.2%，反應持續(xù)時間估計為 88.9%。 然而，兩個治療組中 71.3% 的參與者報告了與治療相關的不良事件 (TRAE)，最常見的是疲勞 (13.0%)、斑丘疹 (11.3%)、甲狀腺功能減退 (10.4%) 和腹瀉 (9.6%)。

目前，一項活躍的 3 期試驗正在研究 西米普利單抗 作為輔助藥物與安慰劑在高危 皮膚鱗狀細胞癌患者手術和放療后的效果，該試驗將于 2023 年 10 月公布其首批結果。這項隨機、安慰劑對照、雙- 迄今為止，盲法、多中心試驗已招募了 75 名參與者。 主要結局指標是 54 個月時的無病生存期，而次要結局指標包括總生存期、區(qū)域反復和無遠端反復的時間范圍、第二原發(fā)性 皮膚鱗狀細胞癌的發(fā)生率和不良反應。
 

西米普利單抗靶向藥物基因檢測的臨床應用狀態(tài)

Regeneron 現(xiàn)在正在招募 350 名患者進行 4 期試驗，他們的 CASE（西米普利單抗-rwlc 生存和流行病學）研究將是一項針對接受 西米普利單抗 的晚期 皮膚鱗狀細胞癌成年患者的多中心、前瞻性、非干預性隊列研究。 該研究將報告 西米普利單抗 的結果和長期有效性、參與研究的患者的進展模式以及與患者相關的結果。 這項研究的作者將他們的目的描述為彌合臨床試驗和 西米普利單抗 在現(xiàn)實環(huán)境中使用之間的證據(jù)差距。

除了獲得治療 皮膚鱗狀細胞癌的許可外，它在治療其他惡性腫瘤方面的作用也取得了許多進展。 塞扎爾等人。 最近發(fā)表了一項 3 期多中心、開放標簽、隨機對照試驗的結果，該試驗在 PD-L1 至少為 50% 的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者中比較了 西米普利單抗 與鉑類化療。 該試驗 (EMPOWER-Lung 1) 招募了 710 名成年患者，其中一組每 3 周接受 350 mg IV 治療，其他組接受鉑類雙藥化療。 一生中吸煙少于 100 支的患者被排除在外。 在接受 西米普利單抗 治療的組中，中位總生存期未達到，而接受化療的患者為 14.2 個月。 西米普利單抗 的中位無進展生存期為 8.2 個月，而化療為 5.7 個月。 接受西米普利單抗的患者中有57%發(fā)生TRAE，接受化療的患者為89%，西米普利單抗組3-4級TRAE發(fā)生率為12%，化療組為37%。

另一項研究 西米普利單抗 作為單一療法治療晚期宮頸癌（腺癌和鱗狀細胞癌變體）的效果的 3 期試驗在取得令人鼓舞的初步結果后，已提前于預計研究完成日期 2023 年 7 月結束。 這項有 590 名參與者參與的多中心、開放標簽隨機對照試驗表明，與化療相比，晚期宮頸癌的死亡風險降低了 31%。

目前還有許多其他試驗處于早期階段，研究 西米普利單抗 在治療多形性膠質(zhì)母細胞瘤、BCC 和腎細胞癌中的作用。

《皮膚鱗狀細胞癌的基因檢測與西米普利單抗靶向藥物選擇》闡述了 PD-1 抑制劑 西米普利單抗 在治療不適合手術切除的晚期和轉(zhuǎn)移性 皮膚鱗狀細胞癌中的作用，并描述了它在從臨床前研究到臨床護理許可實施的轉(zhuǎn)化研究范式背景下的發(fā)展。 雖然我們沒有完整的數(shù)據(jù)來描述它的 T4 翻譯，但我們已經(jīng)看到它的療效和有利的不良反應特征使 西米普利單抗 成為治療晚期和轉(zhuǎn)移性 皮膚鱗狀細胞癌的成功案例。

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