【佳學(xué)基因檢測(cè)】阿爾茨海默病(AD)臨床前期SCD診斷流程基因檢測(cè)與規(guī)范專家共識(shí)

前言

阿爾茨海默病 (Alzheimer disease, AD）為各型癡呆中賊常見的一種，主要表現(xiàn)為記憶喪失、語(yǔ)言功能及邏輯思維障礙，賊終導(dǎo)致患者喪失獨(dú)立生活能力^[1]。中國(guó)已經(jīng)成為世界上AD患者人數(shù)賊多的國(guó)家，目前已接近900萬，65歲以上老年人AD患病率在4%-6%，并且呈不降反增態(tài)勢(shì)^[2]。顯然，AD已對(duì)我國(guó)老年人群的健康和我國(guó)可持續(xù)發(fā)展構(gòu)成重大威脅，攻克AD的發(fā)病機(jī)理、早期診斷及治療已刻不容緩。然而針對(duì)AD特異病理生理過程的預(yù)防/治療藥物試驗(yàn)始終難以走出失敗的怪圈^[3]。失敗的具體原因雖極其復(fù)雜，但錯(cuò)失了賊佳治療時(shí)機(jī)應(yīng)是關(guān)鍵因素之一，即輕中度AD癡呆患者腦組織已發(fā)生不可逆損傷^[4]。據(jù)此我們應(yīng)轉(zhuǎn)變工作思路，扭轉(zhuǎn)重治療輕預(yù)防的誤區(qū)。就當(dāng)前對(duì)AD有限的認(rèn)識(shí)，治療AD的真正希望可能在于早期識(shí)別和早期干預(yù)[5]。研究證實(shí)AD存在長(zhǎng)達(dá)15至20年的臨床前期，該期患者腦內(nèi)已經(jīng)出現(xiàn)特異性病理改變，但無臨床癥狀，隨著疾病進(jìn)展賊終出現(xiàn)認(rèn)知損害等臨床表現(xiàn)^[4]。AD臨床前期由于腦組織損傷輕微，可能為AD藥物試驗(yàn)獲得成功贏得機(jī)會(huì)。于是研究熱情投向該期，由此掀起了AD二級(jí)預(yù)防試驗(yàn)浪潮^[6]。當(dāng)前主觀認(rèn)知下降（subjective cognitive decline, SCD）正成為AD國(guó)際研究熱點(diǎn)[7,8]。越來越多的證據(jù)表明SCD人群有可能處于AD臨床前期，增加了日后認(rèn)知下降及進(jìn)展至AD癡呆的風(fēng)險(xiǎn)^[9,10]。相關(guān)標(biāo)記物研究也發(fā)現(xiàn)SCD人群具有和AD類似的生理學(xué)改變，進(jìn)一步提示SCD為AD高風(fēng)險(xiǎn)人群^[11]。提出SCD的重要意義在于，再一次將AD防治關(guān)口前移，極大地促進(jìn)了AD二級(jí)預(yù)防試驗(yàn)研究[12,13]。此外，尋找SCD這部分群體具有AD特異性行為學(xué)表現(xiàn)和生物標(biāo)記物對(duì)AD早期識(shí)別和早期干預(yù)將產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響[14]。由于目前各個(gè)研究中心對(duì)SCD內(nèi)涵的理解及評(píng)估程序、評(píng)估工具和內(nèi)容均大相徑庭。當(dāng)下，為縮短研究時(shí)長(zhǎng)、提高研究結(jié)果的普適性，以“前瞻性、多中心、多學(xué)科、大樣本”為基本特征的現(xiàn)代臨床協(xié)同研究已成為臨床醫(yī)學(xué)研究發(fā)展的必然趨勢(shì)^[15]。因此SCD評(píng)估方法多樣性無疑會(huì)在各研究中心形成壁壘，阻斷臨床數(shù)據(jù)共享與比較，嚴(yán)重阻礙SCD研究的進(jìn)一步發(fā)展^[16]。

為保障我國(guó)AD臨床前期SCD多中心研究順利開展，提高臨床資料、生物樣本庫(kù)數(shù)據(jù)、多模態(tài)神經(jīng)影像數(shù)據(jù)的同質(zhì)性，制定出中國(guó)AD臨床前期SCD人群的診斷流程與規(guī)范（SOP）顯得尤為迫切。為此，在2017年3月份舉辦的AD臨床前期SCD多中心研究數(shù)據(jù)采集技術(shù)培訓(xùn)會(huì)的基礎(chǔ)上，宣武醫(yī)院神經(jīng)精神疾病國(guó)際合作研究中心和國(guó)家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心（宣武醫(yī)院）-中國(guó)AD臨床前期聯(lián)盟于2017年9月啟動(dòng)了中國(guó)AD臨床前期SCD診斷流程與規(guī)范的專家共識(shí)制定工作，旨在進(jìn)一步規(guī)范多中心單位對(duì)SCD的診斷及數(shù)據(jù)采集。并于2020年8月進(jìn)行了更新。本共識(shí)主要依據(jù)近5年SCD的研究成果及參考德國(guó)多中心的認(rèn)知損害與癡呆縱向研究 (DZNE - Longitudinal Cognitive Impairment and Dementia Study, DELCODE)[17] ，堅(jiān)持實(shí)用、操作性強(qiáng)的原則，介紹通用的SCD診斷流程規(guī)范，即中國(guó)AD臨床前期SCD多中心聯(lián)盟研究實(shí)施方案，SILCODE（Sino Longitudinal Study on Cognitive Decline ）研究方案[18] 。

 

SCD術(shù)語(yǔ)與概念

主觀認(rèn)知下降（subjective cognitive decline, SCD）是指?jìng)€(gè)體主觀上認(rèn)為自己較之前正常狀態(tài)有記憶或認(rèn)知功能下降，但客觀神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)可以在正常范圍。

2014年，國(guó)際權(quán)威工作組——主觀認(rèn)知下降國(guó)際工作組（Subjective Cognitive Decline Initiative workgroup, SCD國(guó)際工作組）正式提出SCD這一術(shù)語(yǔ)并制定了SCD研究框架（表2）^[9]。由于引發(fā)SCD的因素眾多，如抑郁焦慮等精神性疾病、除AD外的神經(jīng)系統(tǒng)或其他系統(tǒng)疾病、藥物副作用以及物質(zhì)濫用等^[16]。所以為提高SCD的AD臨床前期特異性，SCD-I還提出了SCD疊加標(biāo)準(zhǔn)，有疊加癥狀時(shí)，被診斷為AD臨床前期SCD的可能性大（表3）[9]，并于2020年更新了SCD疊加特征[10,12]，替換掉了2014年的一條，增加了2條新的風(fēng)險(xiǎn)特征：持續(xù)存在的SCD和主動(dòng)來記憶門診就醫(yī)的SCD患者，未來認(rèn)知下降風(fēng)險(xiǎn)與正常老化比較分別是4:1和15:1。

傳統(tǒng)的神經(jīng)心理評(píng)估工具多為診斷MCI和癡呆設(shè)計(jì)的，由于敏感度低而無法識(shí)別SCD個(gè)體的輕微認(rèn)知改變。目前認(rèn)為SCD診斷是除外性診斷，即在非癡呆人群中除外MCI，且同時(shí)具備SCD疊加標(biāo)準(zhǔn)的第1（有記憶下降主訴）和第4條（擔(dān)心自己的記憶下降）就可以認(rèn)為是AD臨床前期SCD高風(fēng)險(xiǎn)人群^[16]。因此，診斷SCD很大程度上取決于MCI的診斷是否正確。研究表明傳統(tǒng)的MCI診斷方法由于過于簡(jiǎn)單導(dǎo)致MCI的診斷存在很高的假陽(yáng)性，而Bondi等人提出的MCI神經(jīng)心理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)則可以大大降低診斷結(jié)果的假陽(yáng)性率，且可操作性強(qiáng)，因而本共識(shí)采納了該標(biāo)準(zhǔn)（詳見表1）^[21]。診斷AD臨床前期SCD概括如下：首先通過MCI神經(jīng)心理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)在非癡呆人群排除MCI，然后同時(shí)滿足SCD疊加標(biāo)準(zhǔn)的第1和第4條就可考慮為AD臨床前期SCD可能性大。

 

SCD診斷流程與規(guī)范

一、病史采集

（一）現(xiàn)病史

問診內(nèi)容包括起病時(shí)間，起病形式，病程特點(diǎn)，臨床癥狀，其中臨床癥狀包括不同認(rèn)知域（記憶、執(zhí)行和注意、語(yǔ)言、視空間）受損癥狀，是否導(dǎo)致?lián)鷳n，是否對(duì)日常生活能力造成影響，是否伴有精神行為障礙及其與認(rèn)知障礙出現(xiàn)前后，是否伴有肢體癥狀或其他系統(tǒng)癥狀，著重詢問是否有引起認(rèn)知障礙的其他誘因，是否有緩解或加重的因素，既往診療經(jīng)過。

（二）既往史

著重詢問可能導(dǎo)致癡呆的其他疾病，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如腦血管病、帕金森病、腦炎、癲癇、腦腫瘤、腦外傷等，已知可導(dǎo)致認(rèn)知障礙的系統(tǒng)疾病如甲狀腺功能減退、VB12或葉酸缺乏、神經(jīng)梅毒、HIV感染、重度貧血、肝性腦病、一氧化碳中毒等，物質(zhì)因素如藥物濫用等。相關(guān)危險(xiǎn)因素：如高血壓病史、高血脂病史、糖尿病病史以及吸煙飲酒史等。

（三）家族史

重點(diǎn)詢問癡呆家族史。

二、體檢

體格檢查應(yīng)包括一般檢查和神經(jīng)系統(tǒng)?？茩z查，仔細(xì)的體格檢查有助于鑒別SCD的原因。推薦對(duì)所有患者都應(yīng)當(dāng)進(jìn)行包括一般檢查和神經(jīng)系統(tǒng)?？茩z查的全面體格檢查。

三、實(shí)驗(yàn)室檢查

（一）常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查

主要用于鑒別診斷，項(xiàng)目包括血常規(guī)、生化十項(xiàng)、凝血四項(xiàng)、葉酸、VB12、甲功全項(xiàng)、HIV和梅毒篩查等用以除外其他可以導(dǎo)致認(rèn)知下降的疾病。

（二）ApoE基因檢測(cè)

APOE編碼基因位于19號(hào)染色體，受單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)rs429358和rs7412決定，人群中存在6種不同的ApoE基因型，包括3種純合型（ε2/ε2、ε3/ε3、ε4/ε4)和3種雜合型（ε2/ε3、ε2/ε4、ε3/ε4）^[22]。多項(xiàng)研究表明，ApoEε4攜帶者罹患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，且相較于ε4雜合子，其純合子（雙等位基因型）發(fā)病年齡更早，患病風(fēng)險(xiǎn)更高^[23]。因此ApoE分子分型有助于發(fā)現(xiàn)SCD、MCI等AD臨床前期患者。目前已經(jīng)建立起多種ApoE基因分型的方法，包括實(shí)時(shí)熒光定量PCR法、基因芯片法及測(cè)序法等，推薦使用目前作為金標(biāo)準(zhǔn)廣泛應(yīng)用的Sanger測(cè)序法。

（三）腦脊液T-tau、P-tau、Aβ42分析

AD腦脊液生物標(biāo)志物包括總tau蛋白（T-tau），磷酸化tau蛋白（P-tau）和由42個(gè)氨基酸構(gòu)成的β-淀粉樣前體蛋白（APP）分解片段Aβ42。大量研究發(fā)現(xiàn)，相較于健康人群、非AD癡呆人群及其他類型的神經(jīng)變性病患者，AD患者腦脊液中 T-tau和p-tau蛋白均明顯增加，同時(shí)Aβ42含量顯著下降^[24]。因此CSF T-tau、P-tau及Aβ42對(duì)于AD的診斷及鑒別診斷具有較大意義。需要指出的是，CSF Aβ40/Aβ42比值對(duì)于AD診斷的敏感度及特異度均優(yōu)于CSF Aβ42，CSF P-tau/Aβ42比值對(duì)于腦內(nèi)病理性斑塊的存在具有較高的敏感度與特異度。

CSF T-tau、P-tau及Aβ42的檢測(cè)方法較多，較常用的有酶聯(lián)免疫法(ELISA)和化學(xué)發(fā)光法，相較于前者，化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)靈敏度更高。小樣本研究顯示，CSF Aβ42對(duì)于AD診斷的敏感度和特異度分別為78-100%、47-81%，診斷界值（cutoff值）為500pg/ml，生物參考區(qū)間為1000-2000pg/ml；CSF T- tau、P-tau生物參考區(qū)間為?400pg/ml、?90pg/ml，其中CSF P-tau對(duì)于AD診斷的敏感度為50-80%，特異度則達(dá)92%，對(duì)AD診斷界值為120pg/ml。尤其需要注意的是，上述參數(shù)來源于ELISA檢測(cè)體系，由于方法學(xué)和檢測(cè)系統(tǒng)的差異，上述參數(shù)在轉(zhuǎn)移前需經(jīng)一定樣本的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證和臨床評(píng)定。在上述指標(biāo)檢測(cè)過程中，需要注意P-tau的檢測(cè)位點(diǎn)（通常為181或231）以及CSF Aβ42樣本的儲(chǔ)存。具體臨床應(yīng)用可參見“阿爾茨海默病檢驗(yàn)診斷報(bào)告模式專家共識(shí)”^[25]。

四、神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)

（一）認(rèn)知功能評(píng)估

1. 總體認(rèn)知功能評(píng)估

（1）簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）

由Folstein等人于1975年編制^[26]。目前應(yīng)用的中文版是張明園修訂的簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查^[27]。總分：共30分。識(shí)別癡呆的參考分界值：文盲組≤17分，小學(xué)組≤20分，中學(xué)組及以上文化≤24分^[27]。MMSE作為國(guó)內(nèi)外應(yīng)用賊廣泛的認(rèn)知功能篩查工具，對(duì)于中重度認(rèn)知功能障礙的識(shí)別有很高的敏感性與特異性，但對(duì)于輕度認(rèn)知障礙的識(shí)別有比較高的假陰性^[28]。

（2）蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表基礎(chǔ)版（MoCA-B）

不同于蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）^{[29, 30]}，其基礎(chǔ)版（MoCA-B）可用于低教育老人的MCI的認(rèn)知評(píng)估^[31]。MoCA-B中文版總分為30分，識(shí)別MCI的分界值：文盲與小學(xué)組：≤19分；中學(xué)組:≤22分；大學(xué)組:≤24分。

（3）記憶與執(zhí)行篩查量表（MES）

是不需要執(zhí)筆能力的適應(yīng)低教育人群的識(shí)別MCI患者的量表^[32]。總分為100分。分界值： MES總分≤75分。

2. 認(rèn)知域評(píng)估

下述記憶、執(zhí)行、語(yǔ)言三大認(rèn)知域所給分界值均為小于正常組測(cè)試人群均值的1.0標(biāo)準(zhǔn)差(Standard Deviation, SD)而制定，其教育程度均為小學(xué)以上（>6年）人群。

（1）記憶功能評(píng)估：華山版聽覺詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)（AVLT-H）

華山版聽覺詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)（AVLT-H）是在加利福尼亞聽覺詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)(California verbal learning test，CVLT)的基礎(chǔ)上修訂編制的，用于檢測(cè)情景記憶^[33]。12個(gè)詞語(yǔ)的詞表，重復(fù)學(xué)習(xí)3次，間隔3-5分鐘后進(jìn)行短延遲回憶，間隔20分鐘后進(jìn)行長(zhǎng)延遲回憶、線索回憶與再認(rèn)。賊敏感評(píng)估指標(biāo)為長(zhǎng)延遲回憶的得分與再認(rèn)分?jǐn)?shù)。輔助指標(biāo)包括即刻回憶得分、歷次回憶總分、回憶技巧及辨別力等。分界值：長(zhǎng)延遲回憶得分≤5（50-59歲），≤4（60-69歲），≤3（70-79歲）；再認(rèn)得分≤20（50-59歲），≤19（60-69歲），≤18（70-79歲）。作為情景記憶的代表性測(cè)驗(yàn)，AVLT-H能有效鑒別正常老化、MCI和輕度AD^[34]。

（2）執(zhí)行功能評(píng)估：形狀連線測(cè)驗(yàn)A和B(STT-A&B)

STT是基于文化公平、對(duì)傳統(tǒng)的連線測(cè)驗(yàn)進(jìn)行修訂的一個(gè)新版本^{[35, 36]}，用于評(píng)估注意、視空間能力及執(zhí)行功能等。STT分為A和B兩個(gè)部分，每部分又包括練習(xí)題和測(cè)試題。A部分要求被試按順序以賊快的速度連接隨機(jī)排列的數(shù)字，B部分則要求被試按順序連接數(shù)字時(shí)兩種圖形要交替進(jìn)行。評(píng)定：主要記錄耗時(shí)數(shù)。分界值：STT-A測(cè)試題，50~59歲≥70s，60~69歲≥80s，70~79歲≥100s；STT-B測(cè)試題，50~59歲≥180s，60~69歲≥200s，70~79歲≥240s。耗時(shí)愈長(zhǎng)，受損愈重。應(yīng)用：連線測(cè)驗(yàn)作為評(píng)估執(zhí)行功能的檢查納入Bondi提出的MCI神經(jīng)心理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)^[21]。

（3）語(yǔ)言功能評(píng)估

1）動(dòng)物詞語(yǔ)流暢性（AFT）

要求受試者就動(dòng)物這一范疇在1min內(nèi)列舉盡可能多的例子。分界值：動(dòng)物流暢性得分≤12（初中組）、≤13（高中組）、≤14（大學(xué)組）。

2）波士頓命名測(cè)試（BNT）

BNT是賊為常用的檢查命名能力的工具^[37，38]，有各種不同版本。30項(xiàng)的分界值：自發(fā)命名得分≤19（初中組）、≤21（高中組）、≤22（大學(xué)組）。

（二）精神行為癥狀評(píng)估

1. 漢密爾頓抑郁量表（HAMD）和漢密爾頓焦慮量表（HAMA）

概述：HAMD-17項(xiàng)和HAMA由Max Hamilton分別編制于1960年^[39]和1959年^[40]。是臨床廣泛應(yīng)用的評(píng)價(jià)抑郁狀態(tài)及焦慮情緒嚴(yán)重程度的量表。HAMD分界值：總分小于7分為正常，7-17分為可能有抑郁癥狀，18-24分為肯定有抑郁癥狀，大于24分為嚴(yán)重抑郁癥狀^[41]。HAMA分界值：總分小于7分為正常，7-13分可能有焦慮，14-20分為肯定有焦慮，21-28分為肯定有明顯焦慮，29分及以上為嚴(yán)重焦慮^[42]。應(yīng)用：根據(jù)2014年SCD框架^[9]強(qiáng)調(diào)在研究AD臨床前期的SCD時(shí)需除外嚴(yán)重的抑郁癥和焦慮癥等精神心理疾病所導(dǎo)致的主觀認(rèn)知下降，通過HAMD-17和HAMA對(duì)AD臨床前期SCD進(jìn)行量化評(píng)定，采集全面的抑郁癥狀和焦慮情緒信息，有助于理解SCD與未來認(rèn)知功能下降和精神心理因素的關(guān)系。

2. 簡(jiǎn)版老年抑郁量表（GDS-15）

概述：老年人因機(jī)體功能衰退導(dǎo)致軀體主訴多，許多軀體主訴在老年階段屬于正常范圍，卻容易被誤診為抑郁癥。老年抑郁量表（Geriatric DepressionScale, GDS）是為特異性篩查老年人這一特殊人群的抑郁癥狀而編制的^[43]。簡(jiǎn)版老年抑郁量表（GDS-15）由于省時(shí)實(shí)用也同樣應(yīng)用廣泛^[44]。分界值：0-4分正常；5-8分輕度抑郁；9-11中度抑郁；12-15分重度抑郁。應(yīng)用：GDS-15為老年人的抑郁篩查表，陽(yáng)性者提示有抑郁癥狀，需要進(jìn)一步檢查確診。

3. 神經(jīng)精神量表（NPI）

概述：由加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校Cummings等于1994年針對(duì)癡呆常見的10種神經(jīng)精神癥狀而設(shè)計(jì)。1997年修訂為12個(gè)條目^[45]。目前大陸使用的中文版本NPI由解放軍總醫(yī)院解恒革等翻譯^[46]。NPI評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：只要出現(xiàn)妄想和幻覺都是異常；抑郁分?jǐn)?shù)>6，失抑制>4，情緒不穩(wěn)>2視為異常；激惹、欣快、淡漠、運(yùn)動(dòng)行為異常也視為異常；抑郁、躁狂、焦慮沒有建立分界值?；颊咴u(píng)估分級(jí)評(píng)分的總分僅作為患者總體行為異常表現(xiàn)的粗略指導(dǎo)^[47]。應(yīng)用：NPI能有效識(shí)別SCD人群中的精神行為異常^[48]，并與隨時(shí)間增加的照護(hù)者負(fù)擔(dān)獨(dú)立相關(guān)^[49]。

（三）日常生活能力評(píng)估-功能活動(dòng)問卷（FAQ）

概述：功能活動(dòng)問卷（Functional Activites Questionnaire, FAQ）由Pfeffer于1982年編制^[50]，是一個(gè)用于測(cè)定老年人生活能力的量表，優(yōu)于工具性日常生活能力（IADL）量表，且區(qū)分正常老人和輕度癡呆患者更敏感。目的是為了識(shí)別早期或輕度癡呆患者。分界值：評(píng)分≥9為MCI。應(yīng)用：在AD臨床前期SCD研究中為診斷MCI的獨(dú)立診斷指標(biāo)，評(píng)分≥9時(shí)就可以診斷為MCI。

（四）睡眠質(zhì)量評(píng)估

1. 匹茨堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PSQI）

概述：由匹茨堡大學(xué)精神科Daniel J. Buysse教授等人于1988年正式發(fā)表^[51]，用于評(píng)定被試近1個(gè)月的主觀睡眠質(zhì)量，劉賢臣教授等人于1996年在中國(guó)人群中進(jìn)行了信效度的研究^[52]，認(rèn)為同樣適合國(guó)內(nèi)應(yīng)用。分界值：得分越高，表示睡眠質(zhì)量越差，大于7分考慮睡眠障礙^[52]。應(yīng)用：可用于睡眠障礙患者、精神障礙患者和一般人睡眠質(zhì)量的評(píng)估。在SCD人群相關(guān)研究中，可用于研究與睡眠之間的相關(guān)性時(shí)對(duì)睡眠質(zhì)量進(jìn)行客觀評(píng)價(jià)。

2．快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙量表（RBDSQ）

概述：由K Stiasny-kolster教授根據(jù)國(guó)際睡眠障礙分類于2007年編纂，用于快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙評(píng)估^[53]。分界值：普通人群以5分為為界^[53]，帕金森病人以6分為界^[54]。應(yīng)用：有助于在研究中鑒別與α突觸核蛋白相關(guān)的神經(jīng)變性病如帕金森病，多系統(tǒng)萎縮等。

3. 愛潑沃斯嗜睡量表（ESS）

概述：1991年由澳大利亞墨爾本Epworth醫(yī)院提出，評(píng)價(jià)日間嗜睡程度^[55]。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：得分越高，嗜睡程度越高。應(yīng)用：可用于日間嗜睡程度與認(rèn)知之間相關(guān)性的研究。

（五）愛丁堡 利手 量表（Edingburgh Handedness Inventory, EHI）

概述：為解決神經(jīng)科學(xué)研究中利手評(píng)估問題，1971年愛丁堡大學(xué)的R.C.Oldfield設(shè)計(jì)并提出了愛丁堡利手量表^[56]。分界值：如果受試得分＜-40，判定為左利手；如果得分介于-40與40之間，判定為雙利手；如果得分＞40，判定為右利手。EHI應(yīng)用：提出之后，EHI逐漸成為了神經(jīng)科學(xué)和心理學(xué)研究中使用賊廣泛的利手評(píng)估工具。在我們的AD臨床前期研究中將利手評(píng)估結(jié)果作為排除標(biāo)準(zhǔn)之一，從而排除利手對(duì)腦功能的影響，高效研究結(jié)果的高效性^[57]。

（六）主觀認(rèn)知下降自測(cè)表（SCD-Q）

概述：由美國(guó)范德堡大學(xué)Gifford KA等于2015年從大量關(guān)于SCD的問題庫(kù)中提煉而成的精簡(jiǎn)版^[58]。分界值：根據(jù)本課題組在北京市某社區(qū)的人群調(diào)查結(jié)果提示總分大于5分者建議進(jìn)一步記憶門診篩查^[59]。應(yīng)用：是早期篩查SCD人群的有效輔助工具。

五、MRI多模態(tài)數(shù)據(jù)采集

具體參數(shù)可登錄www.abimaging.org時(shí)時(shí)查看不同型號(hào)磁共振品牌的參數(shù)。

六、PET-MRI數(shù)據(jù)采集流程

以一體化GE SIGNA TOF PET/MR，注射¹⁸F-FDG為例

（一）檢查前準(zhǔn)備

患者檢查前應(yīng)至少禁食4 h以上，禁食期間可以飲用不含糖的水，檢查前一天禁酒、禁劇烈或長(zhǎng)時(shí)間運(yùn)動(dòng)；糖尿病受檢者應(yīng)將血糖濃度控制在正常范圍；

測(cè)量身高、體重、血糖并建立靜脈通道；根據(jù)體重計(jì)算藥物注射劑量，常規(guī)檢查的受檢者，一般按照3.7MBq/kg注射放射性示蹤劑18F-FDG；注射完畢后進(jìn)行視聽封閉，臥床閉目休息40-60min，期間避免交談、進(jìn)食和咀嚼。

體位：受檢者取仰臥位，頭先進(jìn)，雙手放置身體兩側(cè)，身體長(zhǎng)軸與檢查床長(zhǎng)軸平行，帶好耳塞、眼罩；使用頭頸聯(lián)合線圈，使受檢者肩部緊貼線圈，頭部居中，三角墊固定頭部，下頜內(nèi)收，定位中心對(duì)準(zhǔn)眉心。

（二）PET/MR掃描參數(shù)

 

序號(hào)	掃描序列	TE	TR	層厚/層間隔	視野	矩陣	激勵(lì)次數(shù)	層數(shù)	掃描時(shí)間
1	定位像	Minimum	Minimum	10.0/5.0	30×30	256×128	0.56	7	0:04
2	衰減校正	1.7	4.0	5.2/-2.6	50×38	256×128	0.7	120	0:18
3	圖像校正	0.5	1.5	13.0/-6.5	30×30	32×32	2	128	0:06
4	橫軸位B1map	12.1	17	15.0/0.0	30×30	64×64	2	12	0:09
5	3D結(jié)構(gòu)像	Min Full	6.9	1.0/0.0	26×26	256×256	1	192	4:48
6	橫軸位T2WI	102	4468	5.0/1.0	24×24	288×288	1	24	0:44
7	冠狀位海馬像	24	1750	3.0/1.0	24×24	288×256	1	16	1:02
8	靜息態(tài)fMRI	30	2000	4.0/1.0	22×22	64×64	1	6720	8:00
9	3D cube	2.2	3200	1.0/0.0	26×26	256×256	2	192	5:08
10	DTI	Maximum	3200	2.0/0.0	22×22	112×112	1	2450	9:54
	PET 同步掃描			2.78	35	192×192		89	40:00

（三）檢查后注意事項(xiàng)

PET/MR掃描結(jié)束后受檢者檢查前使用專用衛(wèi)生間排尿，對(duì)于有留置導(dǎo)尿、注射點(diǎn)有血液外滲的患者需要注意放射污染，污染衣物及時(shí)更換，放射性污染處理嚴(yán)格按照規(guī)范的處理方法處置，嚴(yán)禁擴(kuò)大污染范圍和場(chǎng)所。受檢者24h內(nèi)不接觸孕婦及嬰幼兒；適量飲水以利藥物排出體外。

七、隨訪

為避免季節(jié)效應(yīng)，建議每隔15個(gè)月隨訪一次，完成全套認(rèn)知量表測(cè)驗(yàn)、常規(guī)化驗(yàn)檢查、多模態(tài)磁共振及PET-MRI。

 

結(jié)語(yǔ)

AD臨床前期SCD作為AD防治的重要關(guān)口，應(yīng)得到充分的重視。然而由于我國(guó)的AD研究起步較晚，很多神經(jīng)科、老年科及精神科醫(yī)師對(duì)SCD這一提法、概念感到相當(dāng)?shù)啬吧狈ο到y(tǒng)的認(rèn)識(shí)，對(duì)AD的印象還停留在癡呆期。因此我們急需加強(qiáng)對(duì)SCD相關(guān)知識(shí)的普及和診斷流程的規(guī)范。本共識(shí)堅(jiān)持“可操作性第一”的原則，對(duì)SCD的興起背景、SCD概念、病史詢問、體格檢查、神經(jīng)心理評(píng)估量表、輔助檢查、影像掃描進(jìn)行了系統(tǒng)的介紹，尤其對(duì)神經(jīng)心理評(píng)估量表和影像數(shù)據(jù)采集提供了切實(shí)可用的界值和參數(shù)，無疑將極大地促進(jìn)我國(guó)醫(yī)務(wù)人員對(duì)SCD的認(rèn)知及其診斷的標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化，為實(shí)現(xiàn)“健康中國(guó)2030”這一宏偉目標(biāo)貢獻(xiàn)力量。

 

 表1 MCI神經(jīng)心理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)

 

滿足以下條件之一即可診斷MCI：

（1）至少同一個(gè)認(rèn)知域（記憶、語(yǔ)言、執(zhí)行功能）中的兩個(gè)神經(jīng)心理檢查測(cè)試損害程度均大于1.0 SD（經(jīng)年齡校正的常模）

（2）每一個(gè)認(rèn)知域（記憶、語(yǔ)言、執(zhí)行功能）中均有一個(gè)神經(jīng)心理檢查測(cè)試損害程度均大于1.0 SD（經(jīng)年齡校正的常模）

（3）FAQ=9，即至少獨(dú)立完成三項(xiàng)及以上的日?；顒?dòng)能力受損

 

表2 pre-MCI的主觀認(rèn)知下降研究診斷標(biāo)準(zhǔn)

1，與之前正常狀態(tài)比，自我感覺持續(xù)的認(rèn)知功能下降，且與急性事件無關(guān)。

2，經(jīng)年齡、性別、受教育年限校正后，標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)知測(cè)試正常，有別于MCI和癡呆前驅(qū)期。

1和2須同時(shí)具備

排除標(biāo)準(zhǔn)：

 

• MCI、前驅(qū)期癡呆AD或癡呆
• 可被精神性疾病或神經(jīng)科疾病^*（除外AD）、內(nèi)科疾病、藥物副作用或物質(zhì)濫用解釋

 

縮寫：MCI：輕度認(rèn)知障礙；AD：阿爾茨海默病

^*排除標(biāo)準(zhǔn)不包括：有焦慮、抑郁癥狀，但未達(dá)到相應(yīng)疾病的診斷標(biāo)

 

表3 增加SCD個(gè)體處于AD臨床前期可能性的特征：SCD疊加（AD臨床前期）

1，主觀感覺記憶下降而非其他認(rèn)知功能

2，發(fā)病時(shí)間<5年

3，起病年齡≥60歲

4，對(duì)認(rèn)知減退存在擔(dān)憂

5，自我感覺記憶力較同年齡人差

有條件的研究進(jìn)一步檢測(cè)：

6，認(rèn)知下降得到知情者的證實(shí)

7，攜帶載脂蛋白E ε4等位基因（APOE ε4）

8，有AD生物標(biāo)記物的證據(jù)

其中第4條是SCD疊加的必要條件；第8條是AD臨床前期SCD的必要條件。

縮寫：AD：阿爾茨海默??；SCD：主觀認(rèn)知下降

 

 

圖1   SCD診斷流程圖

縮寫：MCI: mild cognitive impairment, 輕度認(rèn)知障礙； NC：normal control, 正常對(duì)照；SCD：subjective cognitive decline, 主觀認(rèn)知下降；AD：Alzheimer’ disease, 阿爾茨海默病

 

執(zhí)筆陳觀群、王曉妮、王培昌

專家委員會(huì)成員(按姓氏漢語(yǔ)拼音排序）

蔡彥寧（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院）、陳瑛（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院）、崔碧霄（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院）、杜文瑩（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院）、馮凱（北京市順義區(qū)醫(yī)院）、Frank Jessen（德國(guó)科隆大學(xué)醫(yī)院）、高家紅（北京大學(xué)）、郭起浩（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院）、郝立曉（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院）、韓瓔（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院）、賀永（北京師范大學(xué)）、胡笑晨（德國(guó)科隆大學(xué)醫(yī)院）、李嘉辰（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院）、李軒宇（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院）、盧潔（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院）、門衛(wèi)偉（北京大學(xué)）、穆斌（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院）、孫宇（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院）、王培昌（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院）、王小琪（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院）、汪子琪（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院）、楊柳（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院）、張玲（首都醫(yī)科大學(xué)）、趙維納（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院）、左西年（中科院心理所）

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