【佳學(xué)基因檢測(cè)】非小細(xì)胞肺癌抗藥后基因檢測(cè)所帶來的新方案

非小細(xì)胞肺癌抗藥后怎么做基因檢測(cè)？

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是全球范圍內(nèi)重大的健康負(fù)擔(dān)，占所有肺癌病例的大多數(shù)。盡管在診斷和治療手段方面取得了進(jìn)展，但NSCLC仍然是一個(gè)重大挑戰(zhàn)，因?yàn)樗鶗?huì)產(chǎn)生多藥耐藥性（MDR），這是有效治療的主要障礙。內(nèi)在MDR發(fā)生在癌細(xì)胞因基因突變或改變而天生對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥性時(shí)，從而使標(biāo)準(zhǔn)治療的效果降低。相比之下，獲得性MDR是在治療過程中發(fā)展起來的，因?yàn)榘┘?xì)胞適應(yīng)了反復(fù)接觸抗癌藥物，這往往導(dǎo)致治療失敗和疾病反復(fù)。在此背景下，ATP結(jié)合盒（ABC）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白因其在NSCLC中MDR發(fā)展中的作用而備受關(guān)注。ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是一組膜結(jié)合蛋白，在包括藥物和異生物素在內(nèi)的各種物質(zhì)的細(xì)胞外排中起著關(guān)鍵作用，這可能會(huì)限制化療和靶向治療的療效。在ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白中，ABCB1、ABCC1和ABCG2參與了多種惡性腫瘤的藥物耐藥性。ABCB1，也被稱為P-糖蛋白，是先進(jìn)個(gè)被發(fā)現(xiàn)的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，與包括NSCLC、乳腺癌、結(jié)直腸癌和前列腺癌在內(nèi)的多種癌癥類型的MDR密切相關(guān)。同樣，高水平的ABCG2，也被稱為乳腺癌耐藥蛋白（BCRP），與NSCLC、黑色素瘤、乳腺癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌和胃癌的MDR相關(guān)。除了NSCLC外，ABCC1（也稱為多藥耐藥蛋白1，MRP1）的過表達(dá)還與乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌和胰腺癌相關(guān)。了解ABCB1、ABCC1和ABCG2在獲得性耐藥中的復(fù)雜作用，對(duì)于改進(jìn)克服MDR的策略、提高治療療效并賊終改善癌癥患者的預(yù)后至關(guān)重要。

在尋找更有效的治療方法的過程中，酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）作為有前景的藥物脫穎而出，特別是對(duì)于具有特定基因突變的腫瘤患者。這組靶向治療藥物包括阿法替尼、阿來替尼、色瑞替尼、克唑替尼、達(dá)拉非尼、厄洛替尼、吉非替尼、尼達(dá)尼布、奧希替尼和曲美替尼等，它們旨在阻斷導(dǎo)致腫瘤生長和進(jìn)展的特定信號(hào)通路。這些TKIs已經(jīng)改變了NSCLC的治療方式，特別是在具有表皮生長因子受體（EGFR）突變、間變性淋巴瘤激酶（ALK）重排和ROS1重排等敏感突變的患者中。針對(duì)EGFR突變的吉非替尼和厄洛替尼等藥物在改善無進(jìn)展生存期和總緩解率方面取得了顯著成功。同樣，克唑替尼、阿來替尼和色瑞替尼也改善了具有ALK或ROS1重排的NSCLC患者的預(yù)后。

盡管與經(jīng)典化療相比，TKIs在NSCLC治療方面取得了重大進(jìn)展，但MDR仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。目前的研究旨在了解TKI耐藥性的機(jī)制并開發(fā)創(chuàng)新策略。特別是在EGFR突變的NSCLC中，對(duì)TKI的原發(fā)性和獲得性耐藥性的研究仍然是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵研究領(lǐng)域。TKI與其他藥物的聯(lián)合使用變得越來越重要，而針對(duì)EGFR T790M突變的下一代TKI如奧希替尼為治療耐藥性NSCLC提供了顯著進(jìn)展。雖然ALK和EGFR TKIs用于治療具有特定基因改變的NSCLC患者，但它們?cè)诰哂邢嗤蛲蛔兊幕颊咧幸部赡芤饛V泛的治療反應(yīng)差異。例如，某些具有EGFR和ALK突變的患者可能對(duì)TKI無反應(yīng)，而其他患者可能表現(xiàn)出部分反應(yīng)或有效緩解。這些治療結(jié)果差異的原因尚不有效清楚，可能取決于多種因素，包括特定突變、并存的遺傳改變或腫瘤微環(huán)境的差異。此外，一些罕見的EGFR突變也可能影響對(duì)TKI的反應(yīng)。例如，p.Glu719X和p.Ser768Gln等突變與對(duì)第二代TKI如阿法替尼的反應(yīng)相關(guān)，而其他突變可能預(yù)示對(duì)先進(jìn)代和第二代EGFR TKI的原發(fā)性耐藥或敏感性降低。

全外顯子組測(cè)序（WES）可以作為NSCLC功能性診斷方法的一部分，為患者腫瘤提供全面的分子特征。這些信息可用于確定MDR的遺傳基礎(chǔ)，從而使臨床醫(yī)生能夠?yàn)榛颊哌x擇賊合適的靶向治療[20]。通過WES獲得的數(shù)據(jù)可以顯著推動(dòng)正確醫(yī)學(xué)的發(fā)展，包括識(shí)別常規(guī)檢測(cè)無法檢測(cè)到的罕見遺傳改變。

基因檢測(cè)如何幫助非小細(xì)胞肺癌患者耐藥后的治療？

非小細(xì)胞肺癌耐藥物基因解碼基因檢測(cè)的研究表明，除了突變狀態(tài)外，還有必要進(jìn)行功能性敏感性篩查，以確定針對(duì)酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）的適當(dāng)治療方法。非小細(xì)胞肺癌耐藥物基因解碼基因檢測(cè)分析了每個(gè)患者ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)、基因改變和對(duì)特定TKI敏感性的因果關(guān)系。然而，很多機(jī)構(gòu)無法確定共同的反應(yīng)模式。有趣的是，厄洛替尼在無論EGFR狀態(tài)如何的低TMB和高TMB患者樣本中均同樣有效，這挑戰(zhàn)了厄洛替尼在EGFR突變的NSCLC中賊有效的傳統(tǒng)觀點(diǎn)。此外，非小細(xì)胞肺癌耐藥物基因解碼基因檢測(cè)還發(fā)現(xiàn)對(duì)于NSCLC早期階段的治療，有更多的TKI選擇。在分析的17名NSCLC患者中，有9名存在與臨床相關(guān)的基因突變。這突顯出許多NSCLC患者可能沒有明確的生物標(biāo)志物來預(yù)測(cè)他們對(duì)TKI的反應(yīng)。賊終重要的是NSCLC患者對(duì)特定TKI的敏感性。非小細(xì)胞肺癌耐藥物基因解碼基因檢測(cè)的體外測(cè)試結(jié)合MDR分析，為沒有臨床相關(guān)生物標(biāo)志物的NSCLC患者的個(gè)性化治療提供了高效的基礎(chǔ)。這種方法可能使大量沒有可通過靶向治療的基因突變的NSCLC患者受益，從而為NSCLC患者的成功個(gè)性化治療鋪平道路。

非小細(xì)胞肺癌患者耐藥后，做什么樣的基因檢測(cè)？

非小細(xì)胞肺癌耐藥物基因解碼基因檢測(cè)探討了非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中的藥物耐藥性挑戰(zhàn)，以及某些藥物（即酪氨酸激酶抑制劑，TKIs）如何誘導(dǎo)多藥耐藥性（MDR）。旨在了解患者來源的NSCLC細(xì)胞對(duì)不同TKIs的反應(yīng)，以及患者的遺傳變異如何影響這種反應(yīng)。通過分析TKIs的療效及其對(duì)與MDR相關(guān)的特定標(biāo)志物表達(dá)的影響，研究發(fā)現(xiàn)它們?cè)诓煌琋SCLC細(xì)胞中引發(fā)不同的反應(yīng)。與耐藥性相關(guān)的信號(hào)通路中的遺傳改變很可能導(dǎo)致對(duì)TKIs的不同反應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了考慮個(gè)體遺傳特征和進(jìn)行有效的敏感性測(cè)試以制定有效治療策略的重要性，特別是在NSCLC的早期階段，并突出了個(gè)性化癌癥治療的潛力。

酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）對(duì)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中多藥耐藥性（MDR）的影響是癌癥治療中的一個(gè)關(guān)鍵方面。雖然TKIs有效針對(duì)癌細(xì)胞的特定信號(hào)通路，但它們也可能作為ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物，從而可能觸發(fā)MDR。非小細(xì)胞肺癌耐藥物基因解碼基因檢測(cè)的目的是評(píng)估17例患者來源的NSCLC培養(yǎng)物對(duì)10種常用TKIs的反應(yīng)，并將這些反應(yīng)與患者的突變譜相關(guān)聯(lián)。通過體外免疫熒光測(cè)定法，佳學(xué)基因解碼基因檢測(cè)分析了MDR標(biāo)志物ABCB1、ABCC1和ABCG2的表達(dá)，并將這些數(shù)據(jù)與患者的遺傳譜相關(guān)聯(lián)，以實(shí)現(xiàn)功能性診斷方法。NSCLC培養(yǎng)物對(duì)TKIs的反應(yīng)各不相同，厄洛替尼在不考慮突變負(fù)荷或EGFR狀態(tài)的情況下均顯示出良好的療效。然而，厄洛替尼對(duì)MDR機(jī)制（如ABCG2表達(dá)增加）的調(diào)節(jié)作用凸顯了厄洛替尼治療的挑戰(zhàn)。其他TKIs顯示出有限的療效，突出了NSCLC中反應(yīng)的可變性。與耐藥性和敏感性相關(guān)的信號(hào)通路中的遺傳改變，包括TP53突變，很可能導(dǎo)致對(duì)TKIs的不同反應(yīng)。ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)、基因改變和對(duì)TKIs的反應(yīng)之間的關(guān)系并未顯示出一致的模式。我們的結(jié)果表明，除了突變狀態(tài)外，進(jìn)行功能性敏感性篩查對(duì)于確定TKIs的適當(dāng)治療策略至關(guān)重要。這些結(jié)果強(qiáng)調(diào)了在優(yōu)化NSCLC治療時(shí)考慮藥物敏感性、脫靶效應(yīng)、MDR風(fēng)險(xiǎn)和患者特異性遺傳特征的重要性，并突出了個(gè)性化方法的潛力，特別是在早期階段。