【佳學基因檢測】腫瘤基因檢測如何指導免疫細胞、干細胞的選擇和應用

轉移瘤是癌癥相關死亡的主要原因，在沒有基因解碼對腫瘤轉移的驅動基因進行解碼之前，轉移瘤的治療往往是失敗的。通過基因解碼找到控制它們的方法對于滿足這一醫(yī)療需求至關重要。在轉移部位的腫瘤開始生長之前，癌細胞可能已經從原發(fā)腫瘤轉移到其他部位(這一過程稱為轉移)，在那里它們可以長時間處于休眠狀態(tài)。而免疫細胞的監(jiān)視有助于維持這種休眠狀態(tài)，基因解碼提示了從休眠到轉移生長的機制，從而提供了腫瘤轉移控制基因的基因檢測方法。在基因解碼的指導下，Correia等人在《自然》雜志上報道了自然殺傷(NK)細胞在控制乳腺癌引起的肝轉移中的關鍵作用。

NK細胞是免疫系統(tǒng)的重要組成部分。NK細胞可以殺死其他細胞并產生被稱為細胞因子和趨化因子的信號傳遞物質來調節(jié)免疫反應。NK細胞能夠直接檢測和消除多種腫瘤細胞，并通過制造細胞因子或趨化因子形成抗腫瘤免疫反應，這是免疫細胞用以治療和控制腫瘤發(fā)生和轉移的基礎。

基因解碼表明，NK細胞專門清除轉移瘤，而不是以腫瘤細胞原發(fā)生長部位為目標。對于某些癌癥來說，具有更多腫瘤浸潤性NK細胞的人似乎轉移更少，就像那些患有胃腸道肉瘤、胃癌、結腸直腸癌、腎癌或前列腺癌的人一樣。為了清楚揭示免疫細胞在抗腫瘤中的作用，基因解碼用小鼠模擬人類腫瘤的發(fā)生和轉移過程，在這些研究中，小鼠NK細胞的缺失或功能障礙也會導致轉移的增加。相比之下，當NK細胞的正常調節(jié)被移除時，它們可以保護腫瘤不擴散到肝臟和肺部。進入休眠狀態(tài)的腫瘤細胞會下調其配體分子的表達，而配體分子可以激活NK細胞受體，并對NK細胞介導的殺傷產生抗性。

Correia和他的同事決定進一步研究處于休眠狀態(tài)的腫瘤細胞的組成和動態(tài)。他們采用的一種方法是研究移植到小鼠體內的人類和小鼠乳腺癌細胞的基因表達譜。這些細胞轉移到肝臟等部位，在那里它們變成了休眠的腫瘤細胞。研究人員評估了周圍基質組織中休眠腫瘤細胞附近的細胞表達的基因。這些數據揭示了一個與NK細胞介導的反應相關的基因特征。此外，Correia等人將休眠腫瘤細胞周圍的區(qū)域與無腫瘤肝臟的區(qū)域進行了比較，發(fā)現(xiàn)NK細胞是少有在休眠期間數量增加的免疫細胞類型。這表明NK細胞在阻止休眠腫瘤細胞蘇醒的事件中起著關鍵作用。

影響腫瘤細胞休眠的相互作用。Correia等人報道了小鼠和人類的證據，表明一種稱為自然殺傷(NK)細胞的免疫細胞在阻止癌細胞擴散(轉移)的生長中起著關鍵作用。a, IL-15分子驅動NK細胞增殖，這些細胞分泌蛋白IFN- γ，使遷移到肝臟的乳腺癌細胞處于休眠狀態(tài)。b，這種休眠狀態(tài)的退出與激活的肝星狀細胞有關，它分泌CXCL12分子。CXCL12與NK細胞上的CXCR4受體結合。這導致NK細胞停止分裂，并阻止它們促進腫瘤休眠。結果是腫瘤細胞增殖。

aHSCs引導NK細胞耗竭并促進肝轉移

與這一假設相一致的是，為基因檢測尋找科學依據的基因解碼表明，在小鼠腫瘤模型中，消耗NK細胞會導致更高水平的肝轉移。然而，如果使用細胞因子IL-15刺激NK細胞，就可以阻止肝轉移的形成，而腫瘤細胞則保持休眠狀態(tài)。腫瘤轉移基因解碼的研究結果表明，肝環(huán)境中NK細胞池的大小決定了是否發(fā)生休眠或轉移。

與休眠腫瘤細胞相關的肝臟環(huán)境包含NK細胞產生干擾素-γ (IFN-γ)。Correia和同事報告說，在體外，添加IFN-γ可以推動癌細胞進入休眠狀態(tài)，這與IFN-γ在控制NK細胞介導的癌癥休眠中起關鍵作用的觀點一致。

NK細胞通過IFN- γ維持休眠

是否有其他因素破壞NK細胞從而促進轉移的形成?該研究發(fā)現(xiàn)當腫瘤從休眠轉變?yōu)檗D移時，小鼠肝臟中激活的肝星狀細胞池增加。肝星狀細胞已被確定為導致肝纖維化的主要致病細胞群。肝纖維化是指肝臟受損和結痂。這些變化通常發(fā)生在腫瘤形成之前。激活的肝星狀細胞的積累與NK細胞的下降同時發(fā)生，這是由于NK細胞增殖的減少?；蚪獯a的研究表明，激活的肝星狀細胞通過抑制NK細胞促進肝臟轉移，從而破壞癌癥的休眠。

Correia等人發(fā)現(xiàn)肝星狀細胞分泌趨化因子CXCL12，該因子參與了乳腺癌細胞的定向遷移。表達CXCL12賊高水平的器官是人類乳腺癌賊常見的轉移部位。人類肝臟中的NK細胞有一種受體，稱為CXCR4，可以識別CXCL12。激活的肝星狀細胞通過CXCL12-CXCR4相互作用抑制NK細胞在肝臟中的功能，從而使腫瘤從休眠狀態(tài)轉變?yōu)榇龠M轉移。這項研究揭示了CXCL12除了已知的對腫瘤細胞的作用外，還在改變NK細胞介導的免疫中發(fā)揮了先前未知的功能。

CXCL12介導肝星狀細胞誘導的NK細胞靜止

不同的基因作用的研究過程中檢查了從乳腺癌患者身上提取的轉移瘤和健康鄰近肝組織的人體活檢標本。與小鼠的數據一致，分析顯示活化的肝星狀細胞在轉移灶中積累，它們的豐度與NK細胞豐度呈負相關?；蚬δ艿钠平夤ぷ鲗σ寻l(fā)表的轉移到肝臟的結直腸癌基因表達數據進行了分析，發(fā)現(xiàn)了同樣的關聯(lián)，表明這種細胞間的相互作用可能與其他類型的轉移性癌癥的生長有關。

NK細胞維持乳腺癌在肝臟的休眠狀態(tài)

賊后，NK細胞和另一種被稱為1型先天淋巴樣細胞(ILC1)的免疫細胞之間的相似性應該促使ILC1在控制轉移中的作用的進一步研究。的確，這些細胞在腫瘤反應中扮演著復雜的角色。Correia等人排除了ILC1在控制轉移方面的作用，因為他們在比較肝臟中的腫瘤休眠和轉移時沒有觀察到這些細胞水平的顯著變化。然而，由于缺乏特異性的ILC1缺陷小鼠模型，無法正確地分析NK細胞和ILC1各自在控制轉移中的作用，這是一個懸而未決的關鍵問題。

通過顯示IFN-γ驅動的NK細胞作用使乳腺癌細胞保持在一種休眠狀態(tài)，Correia和他的同事們揭示了NK細胞具有其他先前未被懷疑的抗癌能力。這一發(fā)現(xiàn)為癌癥治療策略的發(fā)展鋪平了道路，該治療策略可以防止休眠的腫瘤細胞庫被喚醒。除了NK細胞在腫瘤免疫中的顯著作用外，Correia和同事的工作進一步強調了利用NK細胞靶向癌癥的可能優(yōu)勢。

腫瘤與NK細胞的關系

癌癥是一種動態(tài)和復雜的疾病，癌癥的發(fā)展、進展和治療需要整個機體的參與。因此，基因解碼在指導免疫細胞的選擇的過程中，不僅關注腫瘤的發(fā)生基因、腫瘤的靶向藥物基因，還包括在腫瘤的發(fā)生與轉移過程中發(fā)揮作用的基因。腫瘤發(fā)生與轉移過程的基因解碼發(fā)現(xiàn)腫瘤的形成是癌細胞與浸潤免疫細胞、基質細胞、血管、細胞外基質(ECM)、細胞分泌物(細胞因子、趨化因子、代謝產物)和特定環(huán)境條件(如缺氧)相互作用的結果。所有這些基因編碼產品參與者構成了一個動態(tài)和異質的生物網絡，稱為腫瘤微環(huán)境(TME)，對這些組成成分的結構與功有的解碼構成腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及藥物治療解碼的主要內容。TME有助于癌細胞逃避宿主免疫，導致腫瘤發(fā)生、進展和轉移。靶向腫瘤微環(huán)境(TME)增加了腫瘤靶向藥物的靶點。近年來，由于基因解碼的參與，基于腫瘤微環(huán)境(TME)功能區(qū)分腫瘤微環(huán)境(TME)分類逐漸完善，展示了表明了聯(lián)合治療的方法與潛力。癌相關成纖維細胞(CAFs)、間充質干細胞(MSCs)和癌干細胞(CSCs)與免疫細胞的相互作用成為腫瘤微環(huán)境(TME)功能區(qū)分的具體內容，基因解碼將腫瘤微環(huán)境(TME)進一步細分為九個不同的腫瘤微環(huán)境(TME)，以更好地描述腫瘤微環(huán)境(TME)中免疫細胞的狀態(tài)。佳學基因提醒大家，不同結構與功能的腫瘤微環(huán)境(TME)相互作用，形成一個完整的腫瘤微環(huán)境(TME)系統(tǒng)。

腫瘤微環(huán)境的功能區(qū)分

癌癥是一種系統(tǒng)性疾病，包括手術、化療、放療、免疫療法、靶向療法、細胞治療和基因治療在內的多種治療手段已成為當今癌癥的主要治療方法。細胞免疫療法成為腫瘤正確治療系統(tǒng)有工具中的關注焦點之一。由于天然殺傷細胞(NK細胞)具有廣泛的抗腫瘤效果、廣泛的可及性和相對安全的治療，因此它們是細胞免疫療法的有前途的治療藥物。

從臨床前研究和多項臨床研究累積的初步數據表明，NK細胞療法顯示出治療療效。然而，NK細胞療法療效的高效和全面應用仍然需要解決很多問題，而基因解碼致力于攻克的目標有，NK細胞浸潤不足、NK細胞功能障礙和代謝失調。基因解碼表明，這些困難源于NK細胞對多種免疫抑制機制的敏感性，這些機制在腫瘤微環(huán)境(TME)中活躍。如果需要更好地發(fā)揮NK這種免疫細胞的療效，需要解解NK細胞與腫瘤微環(huán)境(TME)進行交流的方式，并進而克服克服這些困難。

佳學基因免疫細胞應用基因檢測的理論和實踐支持

Correia, A.L., Guimaraes, J.C., Auf der Maur, P. et al. Hepatic stellate cells suppress NK cell-sustained breast cancer dormancy. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03614-z