【佳學(xué)基因檢測】泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤靶向藥物癌癥治療基因檢測

泌尿系統(tǒng)腫瘤基因檢測

隨著分子生物學(xué)和基因組學(xué)的快速發(fā)展，癌癥治療的精準(zhǔn)化逐漸成為醫(yī)學(xué)基因解碼和臨床應(yīng)用的重點(diǎn)。泌尿生殖系統(tǒng)的腫瘤，如膀胱癌和前列腺癌，因其獨(dú)特的生物學(xué)特性和復(fù)雜的遺傳背景，給患者的治療帶來了重大挑戰(zhàn)?；驒z測作為一種新興的精準(zhǔn)醫(yī)療手段，為個(gè)體化治療提供了重要依據(jù)。

泌尿生殖系統(tǒng)癌癥概述

泌尿生殖系統(tǒng)癌癥主要包括膀胱癌、前列腺癌、腎癌等。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，這些癌癥的發(fā)病率和死亡率逐年上升。針對(duì)這些癌癥的傳統(tǒng)治療手段多為手術(shù)、放療和化療，然而這些方法并不能有效滿足所有患者的需求。因此，靶向藥物和基因檢測的結(jié)合，為改善患者預(yù)后開辟了新路徑。

1. 膀胱癌的基因檢測與靶向治療

膀胱癌是一種常見的泌尿系統(tǒng)腫瘤，其主要致病機(jī)制涉及多個(gè)基因的突變和異常表達(dá)。根據(jù)Roberts等人2017年的基因解碼，ATM和ERCC2等DNA修復(fù)基因在肌層浸潤性膀胱癌患者中出現(xiàn)了顯著突變。

1.1 ATM和ERCC2的突變

ATM基因的突變與細(xì)胞對(duì)DNA損傷的修復(fù)能力密切相關(guān)，而ERCC2則在核苷酸切除修復(fù)中扮演著重要角色。基因解碼表明，膀胱癌中ERCC2的錯(cuò)義突變與患者對(duì)順鉑化療的反應(yīng)密切相關(guān)。具體而言，ERCC2突變能顯著提高對(duì)順鉑的敏感性，這為膀胱癌的靶向治療提供了重要的生物標(biāo)志物。

1.2 佳學(xué)基因檢測的優(yōu)勢

未來的基因解碼應(yīng)著重于ERCC2突變的功能影響，以及如何將基因組學(xué)與傳統(tǒng)化療相結(jié)合，形成更加精準(zhǔn)的治療方案。此外，通過開發(fā)新的檢測方法，實(shí)時(shí)監(jiān)測ERCC2突變的動(dòng)態(tài)變化，將為臨床提供更為可靠的決策依據(jù)。

2. 前列腺癌的基因檢測與靶向治療

前列腺癌是泌尿生殖系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤之一。近年來，針對(duì)前列腺癌的基因檢測逐漸成為治療的重要組成部分，尤其是對(duì)轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)的靶向治療。

2.1 BRCA1、BRCA2和ATM突變的臨床意義

近年來的基因解碼發(fā)現(xiàn)，攜帶BRCA1/BRCA2和ATM種系突變的mCRPC患者在接受阿比特龍和恩雜魯胺一線治療時(shí)，臨床療效顯著改善。這一發(fā)現(xiàn)提示，BRCA和ATM的突變不僅是前列腺癌的預(yù)后因素，也可能是靶向藥物治療的預(yù)測標(biāo)志物。

2.2 PARP抑制劑的應(yīng)用

在小規(guī)模的回顧性基因解碼中，所有對(duì)PARP抑制劑有反應(yīng)的患者均攜帶BRCA2突變。該結(jié)果強(qiáng)調(diào)了在PARP抑制劑治療前，需要綜合考慮BRCA2以外的其他DNA修復(fù)基因的突變特征，以指導(dǎo)臨床決策。

3. 基因檢測在癌癥治療中的應(yīng)用

基因檢測的應(yīng)用不僅限于識(shí)別潛在的靶點(diǎn)，還能為個(gè)體化治療提供全面的支持。通過識(shí)別特定的基因突變，醫(yī)生能夠?yàn)榛颊咧贫ǜ鼮橛行У闹委煼桨浮?/p>

3.1 分子標(biāo)志物的篩選與應(yīng)用

目前，已知的BRCA1、BRCA2和ATM突變可作為指導(dǎo)PARP抑制劑及其他DNA損傷反應(yīng)酶抑制劑治療的生物標(biāo)志物。此外，基因檢測還能幫助醫(yī)生預(yù)測患者對(duì)不同治療方案的反應(yīng)，從而提高治療的成功率。

3.2 臨床實(shí)踐中的挑戰(zhàn)

盡管基因檢測為癌癥治療帶來了新的機(jī)遇，但在臨床實(shí)踐中仍面臨諸多挑戰(zhàn)。如何選擇合適的檢測技術(shù)、如何解讀基因檢測結(jié)果、以及如何根據(jù)檢測結(jié)果調(diào)整治療方案，都是需要進(jìn)一步基因解碼和探索的問題。

4. 泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤靶向藥物癌癥治療基因檢測共識(shí)

泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤的基因檢測為癌癥的靶向治療提供了重要支持。隨著基因解碼的不斷深入，基因檢測將在未來的癌癥治療中扮演越來越重要的角色。對(duì)膀胱癌和前列腺癌等腫瘤的深入基因解碼，將為實(shí)現(xiàn)個(gè)體化、精準(zhǔn)的治療目標(biāo)奠定基礎(chǔ)。結(jié)合基因組學(xué)的進(jìn)步和新型靶向藥物的研發(fā)，未來的癌癥治療將更加精準(zhǔn)和有效。

泌尿生殖系統(tǒng)癌癥靶向藥物基因檢測研究進(jìn)展

膀胱癌 

在 Robertson 等人開展的 2017 年癌癥基因組圖譜擴(kuò)展基因解碼中，對(duì) 412 例肌層浸潤性膀胱癌完整病例隊(duì)列的基因解碼結(jié)果顯示，DNA 修復(fù)基因ATM（n = 57；14%）和ERCC2（n = 40；10%）的突變以及RAD51B（n = 10；2%）的缺失均十分顯著。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所有非沉默體細(xì)胞ERCC2突變都是錯(cuò)義的，許多突變可以定位在保守的解旋酶結(jié)構(gòu)域內(nèi)。觀察到對(duì) ERCC2 功能的顯性負(fù)面影響。因此，膀胱癌ERCC2錯(cuò)義突變與對(duì)順鉑化療的反應(yīng)改善有關(guān)。然而，ERCC2突變分布在整個(gè)基因中，而佳學(xué)基因檢測優(yōu)于其他機(jī)構(gòu)的部分是開始揭示大多數(shù)單個(gè)ERCC2突變的功能。最近，Li 等人報(bào)告開發(fā)了一種基于顯微鏡的檢測方法，用于測量臨床觀察到的ERCC2突變的核苷酸切除修復(fù)功能。大多數(shù)解旋酶結(jié)構(gòu)域突變會(huì)損害該功能。此外，臨床前ERCC2缺陷型膀胱癌模型顯示ERCC2缺失足以驅(qū)動(dòng)順鉑敏感性。因此，ERCC2被得出結(jié)論，是膀胱癌的預(yù)測生物標(biāo)志物。此外，這項(xiàng)基因解碼強(qiáng)調(diào)了在聯(lián)合臨床試驗(yàn)中結(jié)合基因組學(xué)和功能性方法以指導(dǎo)傳統(tǒng)化療藥物的精準(zhǔn)腫瘤學(xué)的重要性。佳學(xué)基因檢測提供的最新證據(jù)支持ERCC2和ATM是肌層浸潤性膀胱癌的潛在有用標(biāo)記物這一觀點(diǎn)。

前列腺癌 

佳學(xué)基因通過基因解碼發(fā)現(xiàn)，攜帶BRCA1/BRCA2和ATM 種系突變的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者在接受阿比特龍和恩雜魯胺一線治療后，臨床療效更佳（見表1）?；蚪獯a認(rèn)為這種改善的反應(yīng)可能是由BRCA1、BRCA2和ATM 的突變驅(qū)動(dòng)的。由于這些結(jié)論僅基于 9 名攜帶BRCA/ATM種系突變的患者，并且該基因解碼并非完全是前瞻性的，因此這些發(fā)現(xiàn)需要在更大的患者隊(duì)列中進(jìn)行前瞻性驗(yàn)證。一項(xiàng)單獨(dú)的小規(guī)模回顧性基因解碼發(fā)現(xiàn)，所有對(duì)聚（腺苷二磷酸 [ADP]‐核糖）聚合酶 (PARP) 抑制劑療法有反應(yīng)的患者都攜帶BRCA2突變，而對(duì)無反應(yīng)的患者則沒有。然而，大家一致認(rèn)為，在進(jìn)行 PARP 抑制劑治療之前，應(yīng)考慮BRCA2以外的 DNA 修復(fù)基因突變的功能相關(guān)性。

表 1：目前推薦的具有臨床指導(dǎo)作用的前列腺癌預(yù)測性分子檢測

縮寫：DDR，DNA損傷修復(fù)；NCCN，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)；NGS，下一代測序；PARP，聚（腺苷二磷酸核糖）聚合酶。

a至少有一名近親患有前列腺癌（存在種系突變的可能性）和/或至少有一名近親患有乳腺癌、卵巢癌或胰腺癌（存在BRCA2種系突變的可能性）或結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌、小腸癌、尿路上皮癌、腎癌或膽管癌（存在通過MLH1、MSH2、MSH6或PMS2種系突變導(dǎo)致林奇綜合征的可能性）是一種風(fēng)險(xiǎn)因素。

b盡管NCCN 尚未推薦ATM檢測作為預(yù)測指標(biāo)，但 Na 等人表明，種系BRCA2和ATM突變可將致命性前列腺癌與惰性前列腺癌區(qū)分開來，并且與較短的生存時(shí)間和較早的死亡年齡相關(guān)。Antonarakis 等人報(bào)告稱，攜帶BRCA1 / BRCA 2 和ATM種系突變的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者在接受阿比特龍和恩雜魯胺一線治療后臨床結(jié)果更佳。

在 2018 年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)會(huì)議上，De Bono 等報(bào)告了 KEYNOTE‐199 第 2 期臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果，該試驗(yàn)比較了有或沒有 PD‐L1 腫瘤表達(dá)的 mCRPC 患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑帕博利珠單抗的療效。因此，無論 PD‐L1 狀態(tài)如何，帕博利珠單抗在多西他賽耐藥的 mCRPC 患者中均表現(xiàn)出抗腫瘤活性和疾病控制率，且安全性可接受。值得注意的是，在具有體細(xì)胞BRCA1/BRCA2或ATM突變的患者中，反應(yīng)率在數(shù)值上更高（12%），這表明這些可以作為對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑反應(yīng)的預(yù)測標(biāo)志物。從表可以看出NCCN 建議進(jìn)行BRCA1/BRCA2檢測。還建議進(jìn)行ATM檢測，但 NCCN 尚未推薦。

隨著分子生物學(xué)和基因組學(xué)的快速發(fā)展，癌癥治療的精準(zhǔn)化逐漸成為醫(yī)學(xué)基因解碼和臨床應(yīng)用的重點(diǎn)。泌尿生殖系統(tǒng)的腫瘤，如膀胱癌和前列腺癌，因其獨(dú)特的生物學(xué)特性和復(fù)雜的遺傳背景，給患者的治療帶來了重大挑戰(zhàn)?；驒z測作為一種新興的精準(zhǔn)醫(yī)療手段，為個(gè)體化治療提供了重要依據(jù)。

泌尿生殖系統(tǒng)癌癥概述

泌尿生殖系統(tǒng)癌癥主要包括膀胱癌、前列腺癌、腎癌等。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，這些癌癥的發(fā)病率和死亡率逐年上升。針對(duì)這些癌癥的傳統(tǒng)治療手段多為手術(shù)、放療和化療，然而這些方法并不能有效滿足所有患者的需求。因此，靶向藥物和基因檢測的結(jié)合，為改善患者預(yù)后開辟了新路徑。

1. 膀胱癌的基因檢測與靶向治療

膀胱癌是一種常見的泌尿系統(tǒng)腫瘤，其主要致病機(jī)制涉及多個(gè)基因的突變和異常表達(dá)。根據(jù)Roberts等人2017年的基因解碼，ATM和ERCC2等DNA修復(fù)基因在肌層浸潤性膀胱癌患者中出現(xiàn)了顯著突變。

1.1 ATM和ERCC2的突變

ATM基因的突變與細(xì)胞對(duì)DNA損傷的修復(fù)能力密切相關(guān)，而ERCC2則在核苷酸切除修復(fù)中扮演著重要角色?；蚪獯a表明，膀胱癌中ERCC2的錯(cuò)義突變與患者對(duì)順鉑化療的反應(yīng)密切相關(guān)。具體而言，ERCC2突變能顯著提高對(duì)順鉑的敏感性，這為膀胱癌的靶向治療提供了重要的生物標(biāo)志物。

1.2 佳學(xué)基因檢測的優(yōu)勢

未來的基因解碼應(yīng)著重于ERCC2突變的功能影響，以及如何將基因組學(xué)與傳統(tǒng)化療相結(jié)合，形成更加精準(zhǔn)的治療方案。此外，通過開發(fā)新的檢測方法，實(shí)時(shí)監(jiān)測ERCC2突變的動(dòng)態(tài)變化，將為臨床提供更為可靠的決策依據(jù)。

2. 前列腺癌的基因檢測與靶向治療

前列腺癌是泌尿生殖系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤之一。近年來，針對(duì)前列腺癌的基因檢測逐漸成為治療的重要組成部分，尤其是對(duì)轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)的靶向治療。

2.1 BRCA1、BRCA2和ATM突變的臨床意義

近年來的基因解碼發(fā)現(xiàn)，攜帶BRCA1/BRCA2和ATM種系突變的mCRPC患者在接受阿比特龍和恩雜魯胺一線治療時(shí)，臨床療效顯著改善。這一發(fā)現(xiàn)提示，BRCA和ATM的突變不僅是前列腺癌的預(yù)后因素，也可能是靶向藥物治療的預(yù)測標(biāo)志物。

2.2 PARP抑制劑的應(yīng)用

在小規(guī)模的回顧性基因解碼中，所有對(duì)PARP抑制劑有反應(yīng)的患者均攜帶BRCA2突變。該結(jié)果強(qiáng)調(diào)了在PARP抑制劑治療前，需要綜合考慮BRCA2以外的其他DNA修復(fù)基因的突變特征，以指導(dǎo)臨床決策。

3. 基因檢測在癌癥治療中的應(yīng)用

基因檢測的應(yīng)用不僅限于識(shí)別潛在的靶點(diǎn)，還能為個(gè)體化治療提供全面的支持。通過識(shí)別特定的基因突變，醫(yī)生能夠?yàn)榛颊咧贫ǜ鼮橛行У闹委煼桨浮?/p>

3.1 分子標(biāo)志物的篩選與應(yīng)用

目前，已知的BRCA1、BRCA2和ATM突變可作為指導(dǎo)PARP抑制劑及其他DNA損傷反應(yīng)酶抑制劑治療的生物標(biāo)志物。此外，基因檢測還能幫助醫(yī)生預(yù)測患者對(duì)不同治療方案的反應(yīng)，從而提高治療的成功率。

3.2 臨床實(shí)踐中的挑戰(zhàn)

盡管基因檢測為癌癥治療帶來了新的機(jī)遇，但在臨床實(shí)踐中仍面臨諸多挑戰(zhàn)。如何選擇合適的檢測技術(shù)、如何解讀基因檢測結(jié)果、以及如何根據(jù)檢測結(jié)果調(diào)整治療方案，都是需要進(jìn)一步基因解碼和探索的問題。

4. 泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤靶向藥物癌癥治療基因檢測共識(shí)

泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤的基因檢測為癌癥的靶向治療提供了重要支持。隨著基因解碼的不斷深入，基因檢測將在未來的癌癥治療中扮演越來越重要的角色。對(duì)膀胱癌和前列腺癌等腫瘤的深入基因解碼，將為實(shí)現(xiàn)個(gè)體化、精準(zhǔn)的治療目標(biāo)奠定基礎(chǔ)。結(jié)合基因組學(xué)的進(jìn)步和新型靶向藥物的研發(fā)，未來的癌癥治療將更加精準(zhǔn)和有效。

泌尿生殖系統(tǒng)癌癥靶向藥物基因檢測研究進(jìn)展

膀胱癌 

在 Robertson 等人開展的 2017 年癌癥基因組圖譜擴(kuò)展基因解碼中，對(duì) 412 例肌層浸潤性膀胱癌完整病例隊(duì)列的基因解碼結(jié)果顯示，DNA 修復(fù)基因ATM（n = 57；14%）和ERCC2（n = 40；10%）的突變以及RAD51B（n = 10；2%）的缺失均十分顯著。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所有非沉默體細(xì)胞ERCC2突變都是錯(cuò)義的，許多突變可以定位在保守的解旋酶結(jié)構(gòu)域內(nèi)。觀察到對(duì) ERCC2 功能的顯性負(fù)面影響。因此，膀胱癌ERCC2錯(cuò)義突變與對(duì)順鉑化療的反應(yīng)改善有關(guān)。然而，ERCC2突變分布在整個(gè)基因中，而佳學(xué)基因檢測優(yōu)于其他機(jī)構(gòu)的部分是開始揭示大多數(shù)單個(gè)ERCC2突變的功能。最近，Li 等人報(bào)告開發(fā)了一種基于顯微鏡的檢測方法，用于測量臨床觀察到的ERCC2突變的核苷酸切除修復(fù)功能。大多數(shù)解旋酶結(jié)構(gòu)域突變會(huì)損害該功能。此外，臨床前ERCC2缺陷型膀胱癌模型顯示ERCC2缺失足以驅(qū)動(dòng)順鉑敏感性。因此，ERCC2被得出結(jié)論，是膀胱癌的預(yù)測生物標(biāo)志物。此外，這項(xiàng)基因解碼強(qiáng)調(diào)了在聯(lián)合臨床試驗(yàn)中結(jié)合基因組學(xué)和功能性方法以指導(dǎo)傳統(tǒng)化療藥物的精準(zhǔn)腫瘤學(xué)的重要性。佳學(xué)基因檢測提供的最新證據(jù)支持ERCC2和ATM是肌層浸潤性膀胱癌的潛在有用標(biāo)記物這一觀點(diǎn)。

前列腺癌 

佳學(xué)基因通過基因解碼發(fā)現(xiàn)，攜帶BRCA1/BRCA2和ATM 種系突變的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者在接受阿比特龍和恩雜魯胺一線治療后，臨床療效更佳（見表1）?；蚪獯a認(rèn)為這種改善的反應(yīng)可能是由BRCA1、BRCA2和ATM 的突變驅(qū)動(dòng)的。由于這些結(jié)論僅基于 9 名攜帶BRCA/ATM種系突變的患者，并且該基因解碼并非完全是前瞻性的，因此這些發(fā)現(xiàn)需要在更大的患者隊(duì)列中進(jìn)行前瞻性驗(yàn)證。一項(xiàng)單獨(dú)的小規(guī)模回顧性基因解碼發(fā)現(xiàn)，所有對(duì)聚（腺苷二磷酸 [ADP]‐核糖）聚合酶 (PARP) 抑制劑療法有反應(yīng)的患者都攜帶BRCA2突變，而對(duì)無反應(yīng)的患者則沒有。然而，大家一致認(rèn)為，在進(jìn)行 PARP 抑制劑治療之前，應(yīng)考慮BRCA2以外的 DNA 修復(fù)基因突變的功能相關(guān)性。

表 1：目前推薦的具有臨床指導(dǎo)作用的前列腺癌預(yù)測性分子檢測

 縮寫：DDR，DNA損傷修復(fù)；NCCN，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)；NGS，下一代測序；PARP，聚（腺苷二磷酸核糖）聚合酶。

a至少有一名近親患有前列腺癌（存在種系突變的可能性）和/或至少有一名近親患有乳腺癌、卵巢癌或胰腺癌（存在BRCA2種系突變的可能性）或結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌、小腸癌、尿路上皮癌、腎癌或膽管癌（存在通過MLH1、MSH2、MSH6或PMS2種系突變導(dǎo)致林奇綜合征的可能性）是一種風(fēng)險(xiǎn)因素。

 b盡管NCCN 尚未推薦ATM檢測作為預(yù)測指標(biāo)，但 Na 等人表明，種系BRCA2和ATM突變可將致命性前列腺癌與惰性前列腺癌區(qū)分開來，并且與較短的生存時(shí)間和較早的死亡年齡相關(guān)。Antonarakis 等人報(bào)告稱，攜帶BRCA1 / BRCA 2 和ATM種系突變的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者在接受阿比特龍和恩雜魯胺一線治療后臨床結(jié)果更佳。

在 2018 年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)會(huì)議上，De Bono 等報(bào)告了 KEYNOTE‐199 第 2 期臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果，該試驗(yàn)比較了有或沒有 PD‐L1 腫瘤表達(dá)的 mCRPC 患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑帕博利珠單抗的療效。因此，無論 PD‐L1 狀態(tài)如何，帕博利珠單抗在多西他賽耐藥的 mCRPC 患者中均表現(xiàn)出抗腫瘤活性和疾病控制率，且安全性可接受。值得注意的是，在具有體細(xì)胞BRCA1/BRCA2或ATM突變的患者中，反應(yīng)率在數(shù)值上更高（12%），這表明這些可以作為對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑反應(yīng)的預(yù)測標(biāo)志物。從表可以看出NCCN 建議進(jìn)行BRCA1/BRCA2檢測。還建議進(jìn)行ATM檢測，但 NCCN 尚未推薦。