【佳學(xué)基因檢測】北京動作性震顫、笨拙和走路狀態(tài)異?;驒z測
基因檢測病例介紹
一名23歲的上海患者因行走困難來到佳學(xué)基因檢測合作門診就診。自15歲起,他便出現(xiàn)了緩慢進(jìn)展的動作性震顫、笨拙和步態(tài)問題。到19歲時(shí),他已經(jīng)無法奔跑。過去一年中,他因摔倒幾次而開始使用拐杖,目前醫(yī)生建議他使用輪椅。患者沒有其他病史。父親因事故去世,享年40歲,生前也有震顫和平衡能力差的癥狀。母親和兩個(gè)兄弟姐妹均沒有步態(tài)障礙的病史??赡芑疾〉母赣H及未患病的家庭成員之前均未進(jìn)行過基因檢測,從而未能意識到該病會遺傳并影響多位后代。
臨床檢查顯示他有嚴(yán)重的小腦性共濟(jì)失調(diào)、肌張力低下、反射亢進(jìn)、伸肌跖反射以及明顯的構(gòu)音障礙。共濟(jì)失調(diào)評估和評分量表的得分為25/40。未發(fā)現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙或帕金森癥,神經(jīng)系統(tǒng)的外部檢查也正常,認(rèn)知功能未見明顯異常。腦部MRI結(jié)果顯示嚴(yán)重的孤立性小腦萎縮。維生素E和甲胎蛋白水平正常,眼底檢查結(jié)果也無異常。肌電圖顯示輕度軸突長度依賴性神經(jīng)病變。隨后,上海三甲醫(yī)院將血液樣本送至位于北京的佳學(xué)基因?qū)嶒?yàn)室進(jìn)行小腦性共濟(jì)失調(diào)的分子診斷。
對弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)、SCA2、3、6、7和17的基因檢測結(jié)果均為陰性?;蚪獯a基因檢測在ATXN1基因中發(fā)現(xiàn)兩個(gè)擴(kuò)增的等位基因:一個(gè)61個(gè)重復(fù)的致病等位基因和一個(gè)37個(gè)重復(fù)的意義不明的等位基因(圖1.AB)。在36到38個(gè)重復(fù)之間,這個(gè)等位基因的性質(zhì)可能是正常的或不穩(wěn)定的,這取決于是否存在CAT中斷。為了評估第二個(gè)等位基因的穩(wěn)定性及其對遺傳咨詢的影響,基因解碼對PCR產(chǎn)物進(jìn)行了SfaNI酶消化。結(jié)果顯示兩個(gè)等位基因均未出現(xiàn)中斷(圖1.C)。37個(gè)CAG重復(fù)序列的較短等位基因被歸類為中間等位基因(或可變正常等位基因)。這種中間等位基因與癥狀無關(guān),但具有較高的不穩(wěn)定性,傳遞給后代時(shí)可能會擴(kuò)增至異常范圍。
基因檢測結(jié)果解釋
脊髓小腦萎縮1型(SCA1)基因座的譜系和分子分析
(A) 家族譜系:圓圈表示女性,正方形表示男性,箭頭指向先證者。實(shí)心黑色符號表示有臨床癥狀的成員,半黑色符號表示有病史的個(gè)體,空心符號表示未患病的個(gè)體,斜線表示已故個(gè)體。標(biāo)注的縮寫含義為:CA = 當(dāng)前年齡;AAD = 死亡年齡;AAO = 發(fā)病年齡。
(B) 毛細(xì)管電泳分析:使用熒光PCR檢測患者的脊髓小腦萎縮1型(SCA1)基因位點(diǎn),圖示結(jié)果顯示出兩個(gè)等位基因:一個(gè)為致病性不確定的37個(gè)三聯(lián)體,另一個(gè)為致病等位基因61個(gè)三聯(lián)體。
(C) TP-PCR分析:同樣的電泳圖譜結(jié)果進(jìn)一步確認(rèn)了這兩個(gè)等位基因的存在。
div (D) 序列中斷分析:在患者樣本中,230 bp的帶(37個(gè)三聯(lián)體)在酶消化后仍然存在(見箭頭),而未觀察到約90-130 bp的裂解產(chǎn)物。這里的“bp”表示堿基對;“Ctrl +”為陽性對照;“Ctrl -”為陰性對照。
基因解碼基因檢測的先進(jìn)性
在本例中,缺少CAT中斷的確定提供了關(guān)鍵信息,并意外發(fā)現(xiàn)了中等大小的不穩(wěn)定等位基因。這對遺傳咨詢具有重要意義,因?yàn)樵谶@個(gè)家庭中,遺傳咨詢的復(fù)雜性相當(dāng)高。事實(shí)上,所有患兒的直系親屬,特別是他的兄弟姐妹,在未來罹患此病的風(fēng)險(xiǎn)極高,同時(shí)也可能攜帶中間等位基因,從而向后代傳遞一個(gè)等位基因,其CAG擴(kuò)增大小可能使其成為完全發(fā)病基因狀態(tài)。
本病例揭示了中間等位基因?qū)顾栊∧X萎縮1型(SCA1)臨床表型的潛在影響。已有基因解碼表明,對于其他多聚谷氨酰胺疾病(如SCA3、SCA6、脊髓小腦萎縮1型(SCA1)7和DRPLA),純合子患者通常比雜合子患者早發(fā)病且癥狀更為嚴(yán)重。在亨廷頓病中,罕見的純合子患者的發(fā)病年齡與雜合子相似,但其疾病進(jìn)展可能更快。此外,在SCA2和SCA6中,中等大小的純合等位基因也與疾病相關(guān)。
然而,也有少數(shù)基因檢測顯示存在雙等位基因脊髓小腦萎縮1型(SCA1)擴(kuò)增的患者,但這些結(jié)果并不支持這些患者的表型更為嚴(yán)重。佳學(xué)基因解碼基因檢測的優(yōu)勢在于提供了更為豐富的臨床證據(jù)和更詳細(xì)的分子特征分析,包括對39–44個(gè)重復(fù)等位基因中CAT三核苷酸中斷的檢測,如果存在,則可能對應(yīng)于正常等位基因。因此,之前報(bào)道的五名具有雙等位基因脊髓小腦萎縮1型(SCA1)擴(kuò)增的患者中,至少有兩名可能并不攜帶兩個(gè)致病等位基因,而是只有一個(gè)致病等位基因和一個(gè)正常中斷等位基因。
與許多多聚谷氨酰胺疾病一樣,脊髓小腦萎縮1型(SCA1)的發(fā)病年齡與致病性擴(kuò)增的大小呈負(fù)相關(guān),更具體地說,較長的不間斷CAG擴(kuò)展與發(fā)病年齡呈負(fù)相關(guān)。我們患者的疾病進(jìn)展非常迅速,這可能與致病性擴(kuò)增的大小有關(guān),因?yàn)樗cSARA評分的快速惡化存在關(guān)聯(lián)。此外,有研究表明,嬰兒或青少年期發(fā)病的脊髓小腦萎縮1型(SCA1)病例往往病情嚴(yán)重且進(jìn)展迅速。
在一項(xiàng)大型歐洲研究中,317名來自EUROSCA登記處的脊髓小腦萎縮1型(SCA1)患者的數(shù)據(jù)顯示,致病等位基因中的三聯(lián)體重復(fù)數(shù)量與較低的發(fā)病年齡相關(guān)。然而,基因解碼基因檢測也發(fā)現(xiàn),脊髓小腦萎縮1型(SCA1)患者中非致病等位基因的三聯(lián)體數(shù)量與較低發(fā)病年齡呈負(fù)相關(guān)。但是在病例中,我們無法無法排除其他遺傳因素或潛在環(huán)境因素對患者病程的影響。例如,最近的一項(xiàng)基因解碼指出,CAG重復(fù)的體細(xì)胞不穩(wěn)定性與脊髓小腦萎縮1型(SCA1)患者的臨床進(jìn)展相關(guān)。同時(shí),ATXN1基因中缺乏CAT中斷的中等大小等位基因具有可變性,且顯示出體細(xì)胞不穩(wěn)定性。因此,本案例中患者的兩個(gè)等位基因的體細(xì)胞不穩(wěn)定性可能與疾病的發(fā)病年齡、進(jìn)展速度或癥狀嚴(yán)重程度有關(guān)。進(jìn)一步的來自其他學(xué)科的分析有助于確認(rèn)或反駁本案例的基因檢測結(jié)果及分析。
總之,北京脊髓小腦萎縮基因檢測分享了一例罕見病例,該病例攜帶一個(gè)61個(gè)CAG的全滲透等位基因和一個(gè)37個(gè)不間斷CAG重復(fù)的中間等位基因,且患者表現(xiàn)出嚴(yán)重的臨床癥狀。確定不存在CAT中斷為該家族的疾病預(yù)測和遺傳咨詢提供了重要信息。
其他脊髓小腦萎縮基因檢測病例分享
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Goldtarb 等人,1996 年 | Sharma 等人,2022 年 | 當(dāng)前研究 | ||||||||
臨床數(shù)據(jù) | |||||||||||
發(fā)病狀況 | 無癥狀 | 有癥狀 | 有癥狀 | 有癥狀 | 有癥狀 | 有癥狀 | |||||
發(fā)病年齡 | nc | 22 | 32 | NA | NA | 15 | |||||
其他臨床數(shù)據(jù) | 未提供檢查時(shí)的年齡 | 功能性第二階段(喪失家務(wù)技能) | 功能性第 3 階段(喪失自我護(hù)理技能) | NA | NA | 小腦性共濟(jì)失調(diào)、錐體綜合征、構(gòu)音障礙,SARA 評分:23 歲時(shí)為 25/40 | |||||
基因檢測方式 | |||||||||||
側(cè)翼PCR | + | + | + | + | + | + | |||||
三重引物PCR | - | - | - | - | - | + | |||||
中斷分析 | - | - | - | - | - | + | |||||
基因檢測結(jié)果 | |||||||||||
較大的等位基因 | |||||||||||
重復(fù)大小 | 54 | 56 | 50 | 48 | 54 | 61* | |||||
解釋 | 具有完全滲透性的致病性 | 具有完全滲透性的致病性 | 具有完全滲透性的致病性 | 具有完全滲透性的致病性 | 具有完全滲透性的致病性 | 具有完全滲透性的致病性 | |||||
較小的等位基因 | |||||||||||
重復(fù)大小 | 45 | 48 | 44 | 四十八48 | 43 | 37* | |||||
解釋 | 具有完全滲透性的致病性 | 具有完全滲透性的致病性 | 正常的中斷等位基因或具有完全滲透性的致病基因? | 具有完全滲透性的致病性 | 正常的中斷等位基因或具有完全滲透性的致病基因? | 中間等位基因 | |||||
na:不可用;nc:沒有考慮;* 連續(xù)等位基因;SARA 評分:共濟(jì)失調(diào)評估和評分量表 |
(責(zé)任編輯:佳學(xué)基因)