【佳學(xué)基因檢測(cè)】雙相情感障礙(bipoloar disorders)基因解碼基因檢測(cè)
精神健康基因檢測(cè)導(dǎo)讀:
雙相情感障礙(BD))是一種遺傳性精神障礙,影響著全球約5000萬(wàn)人。近年來(lái),隨著技術(shù)、方法和基因解碼的應(yīng)用,神經(jīng)科基因檢測(cè)對(duì)雙相情感障礙(BD)的遺傳基礎(chǔ)的理解得到了提高,它具有高度的多基因性、異質(zhì)性,并與其他精神障礙存在遺傳因系和疾病表征。隨著更大規(guī)模的研究的開(kāi)展,預(yù)計(jì)雙相情感障礙(BD)相關(guān)基因座的數(shù)量將增加,從而改善對(duì)該疾病征的基因預(yù)測(cè)的早期性和正確性。然而,要全面理解雙相情感障礙(BD)的遺傳結(jié)構(gòu)仍需要基因解碼進(jìn)一步的努力,包括需要包括不同祖源的樣本以避免歐洲中心偏見(jiàn)和健康差異。此外,還需要整合人群生物庫(kù)、注冊(cè)數(shù)據(jù)和電子健康記錄,以及增加深度表型分析,以促進(jìn)遺傳學(xué)的發(fā)現(xiàn)和雙相情感障礙(BD)亞型的鑒定。最后,還需要進(jìn)一步研究罕見(jiàn)遺傳變異在雙相情感障礙(BD)中的作用。解決這些挑戰(zhàn)將有助于改善雙相情感障礙(BD)的致病變異的鑒定,并允許基于遺傳風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)和治療干預(yù)的公平臨床應(yīng)用。
情感障礙的分類:從疾病表征到基因檢測(cè)
情感障礙可沿著從單相性抑郁癥到雙相情感障礙(雙相情感障礙(BD)類型II和I的譜系分類。重復(fù)的躁狂或輕躁狂發(fā)作與欣快或抑郁發(fā)作的交替區(qū)分了雙相情感障礙(BD)和其他情感障礙。 雙相情感障礙(BD type I(雙相情感障礙(BDI)以輪替的躁狂和抑郁發(fā)作為特征(圖1)。這些患者中也發(fā)生精神癥狀,這可能導(dǎo)致功能受損和住院治療?!毒裾系K診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第五版(DSM-5)也允許對(duì)僅出現(xiàn)躁狂發(fā)作而沒(méi)有抑郁癥狀的個(gè)體進(jìn)行雙相情感障礙(BDI診斷(美國(guó)精神病學(xué)會(huì),2013)。相比之下,雙相情感障礙(BD)類型II(雙相情感障礙(BD)II)的診斷基于生命周期內(nèi)至少出現(xiàn)一次抑郁發(fā)作和一次輕躁狂發(fā)作,但沒(méi)有躁狂發(fā)作(圖1)。當(dāng)患者出現(xiàn)不符合這些主要亞型類別的雙相癥狀時(shí),可以給予雙相情感障礙(BD)不另分類或雙相情感障礙(BD)未分類的診斷。 DSM-5還包括指定項(xiàng),定義發(fā)作的臨床特征和障礙的病程,即焦慮癥狀、混合特征、快速循環(huán)、憂郁癥狀、非典型特征、精神癥狀(情感相符和不符)、緊張癥和季節(jié)模式(美國(guó)精神病學(xué)會(huì),2013)。此外,DSM-5將分裂情感性雙相情感障礙(BD)作為一個(gè)獨(dú)立的診斷,其中個(gè)體遭受精神癥狀以及躁狂或抑郁發(fā)作(美國(guó)精神病學(xué)會(huì),2013)。
圖1. 雙相障礙亞型的癥狀極性。雙相障礙I型至少出現(xiàn)一次躁狂發(fā)作。雙相障礙II型至少出現(xiàn)一次抑郁發(fā)作和一次輕躁狂發(fā)作,但沒(méi)有躁狂發(fā)作。重度抑郁癥不包括輕躁狂或躁狂發(fā)作。
雙相情感障礙基因檢測(cè)的大數(shù)據(jù)分析
預(yù)計(jì)全球約有5000萬(wàn)人患有雙相情感障礙(BD)(G雙相情感障礙(BD) 2016疾病和傷害發(fā)生率與患病率合作者,2017年)。每種雙相情感障礙(BD)亞型的預(yù)計(jì)終身患病率約為1%,盡管已報(bào)道終身患病率范圍較大(雙相情感障礙(BD)I:0.1–1.7%,雙相情感障礙(BD)II:0.1–3.0%)。大多數(shù)研究報(bào)告雙相情感障礙(BD)的患病率沒(méi)有性別差異; 然而,女性可能更容易患雙相情感障礙(BD)II、快速循環(huán)和混合發(fā)作。雙相情感障礙(BD)的平均發(fā)病年齡約為20歲。早期發(fā)病年齡與預(yù)后不良、增加的共病、以抑郁癥開(kāi)始的發(fā)作、更嚴(yán)重的抑郁發(fā)作以及更長(zhǎng)的治療延遲有關(guān)。此外,最初的抑郁發(fā)作可能會(huì)導(dǎo)致將雙相情感障礙(BD)誤診為重性抑郁癥,直到必須確認(rèn)雙相情感障礙(BD)的躁狂或輕躁發(fā)作的發(fā)生。
雙相情感障礙(BD)常伴隨其他精神和非精神障礙。據(jù)雙相情感障礙基因檢測(cè)大數(shù)據(jù)分析,>90%的雙相情感障礙(BD)患者在其一生中至少患有一種共病障礙,而>70%的患者在其一生中出現(xiàn)三種或更多的共病障礙。雙相情感障礙(BD)中普遍存在的共病性表明多種系統(tǒng)和途徑的紊亂,而共病性的存在與雙相情感障礙(BD)患者與普通人口相比的早逝率增加有關(guān)。
雙相情感障礙的致病基因鑒定基因解碼:基因檢測(cè)的科學(xué)依據(jù)
雙相情感障礙的家族遺傳性研究
為了讓雙相情感障礙的基因檢測(cè)更全面和正確,雙情情感障礙的基因解碼最早使用雙生子、家族和收養(yǎng)研究來(lái)研究雙相情感障礙(BD)的遺傳因素。這些研究表明,家族中有雙相情感障礙(BD)病史是一個(gè)重要的臨床預(yù)測(cè)因素,情緒障礙的風(fēng)險(xiǎn)隨著與前病人的遺傳距離的增加而降低。一項(xiàng)規(guī)模較大的瑞典家族研究表明,與沒(méi)有病史的家族相比,一度、二度和三度親屬的雙相情感障礙(BD)風(fēng)險(xiǎn)分別高達(dá)7.9、3.3和1.6倍。在目前規(guī)模最大的瑞典家族研究中,包括超過(guò)200萬(wàn)人的研究對(duì)象,發(fā)現(xiàn)雙相情感障礙(BD)的遺傳傳遞在家庭類型之間是統(tǒng)計(jì)學(xué)均勻的(完整家庭、沒(méi)有父親的家庭和收養(yǎng)家庭)。這項(xiàng)家族研究還估計(jì)了雙相情感障礙(BD)的遺傳性,即一個(gè)給定特征中歸因于遺傳變異的比例,為44%(95% CI 36-48%)。在雙生子研究中,通過(guò)比較一卵雙生子和異卵雙生子之間的疾病一致性,雙相情感障礙(BD)的遺傳性估計(jì)值在60%到90%之間 。此外,通過(guò)比較雙生子研究的估計(jì)值,雙相情感障礙(BD)的遺傳性是所有其他精神和行為障礙中最高的。
也已經(jīng)得到證實(shí),雙相情感障礙(BD)的家族風(fēng)險(xiǎn)與其他精神障礙(如精神分裂癥、抑郁癥、焦慮癥、藥物濫用、注意力缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)、人格障礙和自閉癥譜系障礙(ASD)等)的家族風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。通過(guò)家族研究確定,精神分裂癥、ASD和抑郁癥與雙相情感障礙(BD)的遺傳相關(guān)性最強(qiáng)。
隊(duì)列和人群研究
長(zhǎng)期以來(lái),雙相情感障礙(BD)的遺傳因素已經(jīng)通過(guò)雙生子、家族和收養(yǎng)研究進(jìn)行了研究。這些研究表明,雙相情感障礙(BD)患者的家族史是預(yù)測(cè)患者情緒障礙發(fā)生的重要臨床指標(biāo),并且患情障礙的風(fēng)險(xiǎn)隨著與主要患者的遺傳距離的增加而減少。大規(guī)模的瑞典家族研究表明,與沒(méi)有家族成員患雙相情感障礙(BD)的人相比,雙相情感障礙(BD) probands的一級(jí)、二級(jí)和三級(jí)親屬的雙相情感障礙(BD)風(fēng)險(xiǎn)分別高出7.9、3.3和1.6倍。最近的基于SNP的大規(guī)模雙相情感障礙(BD)研究表明,雙相情感障礙(BD)的h2SNP為18.6%,該研究估計(jì)雙相情感障礙(BD)的雙生子遺傳度估計(jì)最高,并且與其他特征一樣,雙相情感障礙(BD)中存在相當(dāng)一部分遺傳變異不能被常見(jiàn)變異所捕捉。
圖2. 精神、行為和神經(jīng)疾病的遺傳性估計(jì)
不同精神(BIP,雙相情感障礙;SCZ,精神分裂癥;ADHD,注意缺陷/多動(dòng)障礙;MD,重度抑郁癥;ANX,廣泛性焦慮癥)、行為(AN,厭食癥;AUD,酗酒障礙;CUD,大麻使用障礙)或神經(jīng)(ASD,自閉癥譜系障礙;AD,阿爾茨海默病;OCD,強(qiáng)迫癥;TS,抽動(dòng)癥)疾病的平均孿生基因和基于單核苷酸多態(tài)性(在患病的概率尺度上)的遺傳性估計(jì)。SNP基于LDSC的估計(jì)顯示誤差棒。
基因解碼方法也允許使用不同樣本中重疊的共同SNP的摘要統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來(lái)估計(jì)不同特質(zhì)之間的遺傳相關(guān)性。最近的一項(xiàng)跨疾病分析研究了八種不同的精神和神經(jīng)系統(tǒng)疾病,發(fā)現(xiàn)雙相情感障礙(BD)與精神分裂癥有最強(qiáng)的遺傳相關(guān)性(rg = 0.70),但也與重度抑郁癥(rg = 0.36)、強(qiáng)迫癥(rg = 0.31)、厭食癥(rg = 0.21)、注意缺陷多動(dòng)障礙(rg = 0.14)和自閉癥譜系障礙(rg = 0.14)有相當(dāng)大的遺傳重疊(Psychiatric Genomics Consortium交叉疾病小組,2019年)。此外,雙相情感障礙(BD)與物質(zhì)使用障礙的高共病性與與物質(zhì)使用的顯著遺傳相關(guān)性有關(guān):吸煙(rg = 0.1)、大麻使用(rg = 0.27)和酒精使用障礙(rg = 0.30)(Jang等人,2020年;Kranzler等人,2019年)。
確立基因突變位點(diǎn)與雙相情感障礙之間的關(guān)系
常見(jiàn)突變位點(diǎn)
全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)一直是識(shí)別與雙相情感障礙(BD)相關(guān)的具體遺傳變異的最成功策略。與連鎖研究不同,GWAS可以通過(guò)測(cè)試整個(gè)基因組的遺傳變異與特定特征之間的關(guān)聯(lián),對(duì)一組無(wú)關(guān)的病例和對(duì)照組進(jìn)行研究。2007年,對(duì)2000個(gè)病例和3000個(gè)對(duì)照的雙相情感障礙(BD)進(jìn)行的第一項(xiàng)GWAS只發(fā)現(xiàn)一個(gè)獨(dú)立的關(guān)聯(lián)信號(hào),P<5×10^-7。這個(gè)關(guān)聯(lián)低于現(xiàn)已確立的P<5×10^-8的全基因組顯著性閾值,而且這個(gè)關(guān)聯(lián)沒(méi)有得到擴(kuò)展參考組分析或獨(dú)立復(fù)制的支持。從那時(shí)起,出版了數(shù)十個(gè)以病例-對(duì)照隊(duì)列為基礎(chǔ)的GWAS,這些隊(duì)列主要來(lái)自歐洲血統(tǒng)的樣本(表1)。直到GWAS的樣本大小超過(guò)10K,這些GWAS才會(huì)鑒定到極少數(shù)全基因組顯著的位點(diǎn)。最近的GWAS基于52個(gè)病例-對(duì)照隊(duì)列和5個(gè)大型基于人口的隊(duì)列的薈萃分析,包括超過(guò)40K個(gè)病例和350K個(gè)對(duì)照,鑒定了與雙相情感障礙(BD)相關(guān)的64個(gè)獨(dú)立基因組區(qū)域。其中33個(gè)基因組區(qū)域是雙相情感障礙(BD)的新位點(diǎn),包括包含人類白細(xì)胞抗原系統(tǒng)的區(qū)域,該區(qū)域與精神分裂癥也強(qiáng)烈相關(guān)。此外,此GWAS中發(fā)現(xiàn)的其他新位點(diǎn)也被報(bào)告為精神分裂癥、抑郁癥、兒童期發(fā)病精神障礙和飲酒問(wèn)題的風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn),突顯了雙相情感障礙(BD)和這些其他精神障礙之間的共同遺傳架構(gòu)(Mullins等,2020)。然而,這個(gè)大型研究中的SNP只能解釋該特征方差的15-18% (Mullins等,2020)。
此外,如圖2所示,單變量因果混合建模表明,隨著GWAS樣本大小的增加,我們可以預(yù)期在鑒定出基因組范圍內(nèi)顯著位點(diǎn)方面會(huì)有顯著的增加,從而導(dǎo)致h2SNP中這些變異體所解釋的比例也會(huì)相應(yīng)增加。這對(duì)于雙相情感障礙(BD)尤為重要,因?yàn)镚WAS研究現(xiàn)已達(dá)到“拐點(diǎn)”,在這一點(diǎn)上,即使樣本大小略微增加,也開(kāi)始積累顯著的關(guān)聯(lián)。因此,大規(guī)模GWAS的國(guó)際合作對(duì)于繼續(xù)鑒定雙相情感障礙(BD)病因中潛在的共同變異體仍然是至關(guān)重要的,PGC Bipolar Working Group進(jìn)一步增加GWAS樣本量的計(jì)劃是令人鼓舞的。
圖2:對(duì)于當(dāng)前和未來(lái)的GWAS進(jìn)行統(tǒng)計(jì)功率計(jì)算。
使用單因素因果混合模型,計(jì)算了基因組顯著性變異(y軸)隨GWAS樣本量的增加(x軸)而變化。圖例描述了估計(jì)的GWAS樣本量(SE)需要捕獲每種特征相關(guān)的50%遺傳方差(水平虛線)。星號(hào)表示當(dāng)前可用的GWAS的樣本量,圓圈表示估計(jì)的樣本量需要捕獲每種特征的50%遺傳方差。特征包括注意缺陷/多動(dòng)障礙(ADHD),自閉癥譜系障礙(ASD),雙相情感障礙(雙相情感障礙(BD)),抑郁癥(MDD)和精神分裂癥(SCZ)。身高作為一種體態(tài)控制被包括在內(nèi)(身高與雙相情感障礙之間不存在遺傳相關(guān)性)。
雙相情感障礙的基因因素與其他精神疾病致病基因的重疊性分析
同樣用于評(píng)估基因重疊的方法是多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分分析(PRS)(International Schizophrenia Consortium et al.,2009)。給定某個(gè)特征的PRS通常是一組基因變體的加權(quán)和,其中使用的變體及其權(quán)重由先前GWASs測(cè)量的效應(yīng)定義。雙相情感障礙(BD)的遺傳負(fù)擔(dān)已用于預(yù)測(cè)許多其他精神障礙以及創(chuàng)造力、教育成就、成癮以及心理病理學(xué)、認(rèn)知功能、從單相抑郁癥到雙相抑郁癥的進(jìn)展以及抑郁發(fā)病。
雙相情感障礙(BD)和其他特征的PRS也已用于解釋雙相情感障礙(BD)內(nèi)常見(jiàn)的并存病癥。患有雙相情感障礙(BD)的自殺企圖與抑郁遺傳傾向更高有關(guān),以及創(chuàng)傷和躁郁癥遺傳傾向之間的相互作用。雙相情感障礙(BD)患者在兒童時(shí)期被診斷為ADHD與更高的ADHD遺傳傾向有關(guān)。
除了PRS分析外,還進(jìn)行了雙相情感障礙(BD)和ADHD,SCZ和MDD的交叉疾病GWAS meta分析,分別確定了與這些表型對(duì)相關(guān)的兩個(gè)、114個(gè)和73個(gè)基因組顯著性位點(diǎn)。此外,大量與雙相情感障礙(BD)風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)相關(guān)的基因也與精神分裂癥、ASD和OCD有關(guān),進(jìn)一步凸顯了精神障礙之間的共同遺傳結(jié)構(gòu)。
條件/結(jié)合誤發(fā)現(xiàn)率統(tǒng)計(jì)工具也被用于確定雙相情感障礙(BD)風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)以及雙相情感障礙(BD)和許多表型之間的共享風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)。該方法利用兩個(gè)GWAS的力量來(lái)增加發(fā)現(xiàn),通過(guò)重新調(diào)整主要表型的GWAS檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù),允許同時(shí)發(fā)現(xiàn)與兩個(gè)表型顯著相關(guān)的位點(diǎn)。利用這種方法,已經(jīng)確定了雙相情感障礙(BD)和ADHD之間的共享遺傳位點(diǎn)(n = 5)、精神分裂癥(n = 14)、阿爾茨海默?。╪ = 2)、智力(n = 12)、身體質(zhì)量指數(shù)(n = 17)和壽命(n = 8)。該方法對(duì)遺傳變異的效應(yīng)方向沒(méi)有偏見(jiàn),因此盡管觀察到與這些表型的遺傳相關(guān)性為零或非顯著,仍然確定了雙相情感障礙(BD)和阿爾茨海默病、智力、身體質(zhì)量指數(shù)和壽命之間的共享位點(diǎn)。
最近,使用 MiXeR 工具評(píng)估了 雙相情感障礙(BD) 與 10 種臨床和流行病學(xué)相關(guān)的特征 (白天嗜睡、早起、睡眠時(shí)間、失眠、情緒不穩(wěn)定、教育程度、飲酒問(wèn)題、每周飲酒量、吸煙初試和每天吸煙量),以確定特定于特征和共享的遺傳成分,并使用 Mendelian 隨機(jī)化建立 “因果” 關(guān)系。發(fā)現(xiàn)所有特征和 雙相情感障礙(BD) 之間存在廣泛的遺傳重疊,其中最為明顯的是 >90% 的估計(jì)影響 雙相情感障礙(BD) 的遺傳變異也被估計(jì)為影響教育程度。此外,還確定了 雙相情感障礙(BD) 與睡眠時(shí)間、情緒不穩(wěn)定、教育程度和飲酒問(wèn)題之間的雙向關(guān)系,雙相情感障礙(BD) 被確定為早起和每周飲酒量的 “因果” 因素,吸煙初試是 雙相情感障礙(BD) 的 “因果” 因素。
罕見(jiàn)變異位點(diǎn)對(duì)雙相情感障礙發(fā)生的影響
除了基因相互作用,遺傳性差異的另一個(gè)解釋是基因組中的罕見(jiàn)變異,這些變異通常未被測(cè)量,因此未包括在GWAS中。雖然全外顯子測(cè)序(WES)和全基因組測(cè)序(WGS)的成本已經(jīng)降低,但這些技術(shù)仍然比常見(jiàn)的基因分型芯片昂貴得多。因此,雙相情感障礙(BD)的WGS/WES研究?jī)H限于小型研究,主要由大型家系組成,以潛在地豐富具有因果罕見(jiàn)變異的樣本并增加功率。雖然這些研究發(fā)現(xiàn)病例中更高的罕見(jiàn)有害負(fù)擔(dān),早發(fā)病例中更高的破壞性變異負(fù)擔(dān),家系中罕見(jiàn)變異的分離證據(jù)以及新生突變的證據(jù),但需要更大的樣本量才能明確地確定罕見(jiàn)變異是否存在雙相情感障礙(BD)的風(fēng)險(xiǎn)。
拷貝數(shù)變異基因檢測(cè)如何知道一個(gè)人的雙相情感障礙的發(fā)病原因
拷貝數(shù)變異(CNV)是指基因組中發(fā)生了重復(fù)(存在三個(gè)或更多拷貝)或刪除(僅剩下一個(gè)拷貝)的區(qū)域,導(dǎo)致二倍體人類基因組中的預(yù)期兩個(gè)拷貝數(shù)目不同。某些CNV攜帶者已知會(huì)明顯增加神經(jīng)發(fā)育障礙(如自閉癥譜系障礙)和精神障礙(如精神分裂癥)的風(fēng)險(xiǎn),以及體格狀況(如糖尿病和高血壓)的風(fēng)險(xiǎn)。在雙相情感障礙(BD)中,CNV的頻率小于神經(jīng)發(fā)育障礙或精神分裂癥觀察到的頻率,因此其在該疾病中的作用似乎較小,目前僅有一個(gè)CNV與雙相情感障礙(BD)穩(wěn)健相關(guān)。一個(gè)650 kb的16p11.2重復(fù)區(qū)被首先描述為雙相情感障礙(BD)的新生CNV,這種關(guān)聯(lián)在更大規(guī)模的全基因組分析中得到了復(fù)制。這種CNV也與精神分裂癥、自閉癥和智力殘疾有關(guān)。另外兩個(gè)CNV,1q21.1和3q29,也與雙相情感障礙(BD)有關(guān);然而,這些關(guān)聯(lián)未能達(dá)到全基因組顯著性閾值。有趣的是,這兩個(gè)CNV也與精神分裂癥有關(guān)。還有一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),基因CNV在情感性雙相情感障礙(BD)中有富集,但在雙相情感障礙(BD)病例和對(duì)照組或其他雙相情感障礙(BD)亞型之間不存在富集。
這些發(fā)現(xiàn)凸顯了雙相情感障礙(BD)和精神分裂癥之間的遺傳重疊不僅僅是由于常見(jiàn)變異,但表明了潛在機(jī)制的差異。CNV在雙相情感障礙(BD)中的較小作用可能的一個(gè)解釋是,與精神分裂癥患者相比,雙相情感障礙(BD)患者表現(xiàn)出的認(rèn)知缺陷較少,因?yàn)閷?dǎo)致認(rèn)知問(wèn)題的CNV也已知會(huì)導(dǎo)致精神分裂癥。
基因間相互作用的檢測(cè)如何幫助查找雙相情感障礙的患病原因
除了增加GWAS的樣本量外,觀察到的雙生子基礎(chǔ)和h2SNP之間的差異也可以通過(guò)未計(jì)算的基因與環(huán)境(G×E)或基因-基因相互作用(上位效應(yīng))之間的互作效應(yīng)來(lái)解釋。關(guān)于G×E在雙相情感障礙(BD)中的作用仍是一個(gè)未研究的領(lǐng)域,但一些互作已被確定。雖然這些研究強(qiáng)調(diào)了G×E在雙相情感障礙(BD)病因?qū)W中的潛在作用,但缺乏復(fù)制研究和樣本量小表明應(yīng)該謹(jǐn)慎解釋。與G×E一樣,關(guān)于雙相情感障礙(BD)上位效應(yīng)的研究還處于初級(jí)階段,缺乏復(fù)制研究。隨著GWAS識(shí)別出小效應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)變異體的能力的提高,進(jìn)一步研究所涉及的基因如何與環(huán)境或其他基因因素相互作用以調(diào)節(jié)雙相情感障礙(BD)的風(fēng)險(xiǎn)是必要的。
雙相情感障礙基因檢測(cè)如何幫助診斷和治療
藥物基因組學(xué)
鋰、抗癲癇藥情緒穩(wěn)定劑(如丙戊酸/二戊酸、拉莫三嗪和卡馬西平)、抗精神病藥和抗抑郁藥是治療雙相情感障礙的常用藥物。然而,個(gè)體對(duì)這些藥物的反應(yīng)存在很大差異,一些患者可能需要嘗試多種藥物才能找到有效治療并減少副作用。藥物基因組學(xué)研究旨在利用基因組學(xué)預(yù)測(cè)治療反應(yīng)。雙相情感障礙藥物治療反應(yīng)的評(píng)估受到多種因素的限制,如隨訪時(shí)間長(zhǎng)度、服藥依從性以及常用于治療該疾病的多藥物治療策略的影響。因此,開(kāi)發(fā)了一個(gè)系統(tǒng)的評(píng)分系統(tǒng)——阿爾達(dá)評(píng)分(Alda score)來(lái)量化治療期間雙相情感障礙的臨床改善程度,同時(shí)考慮了潛在的治療反應(yīng)混雜因素(Nunes, Trappenberg, & Alda, 2020)。然而,獲取大量樣本以及高效的測(cè)量方式限制了發(fā)現(xiàn)與治療反應(yīng)相關(guān)的臨床信息和基因變異的統(tǒng)計(jì)功效。此外,研究設(shè)計(jì)和包括的樣本之間的異質(zhì)性也限制了對(duì)任何發(fā)現(xiàn)的復(fù)制。雖然目前還沒(méi)有可復(fù)制的結(jié)果,但佳學(xué)基因的致病基因鑒定基因解碼總結(jié)了雙相情感障礙的有前途的藥物基因組學(xué)發(fā)現(xiàn)。大多數(shù)以前的藥物基因組學(xué)研究都集中在鋰治療反應(yīng)或HLA單倍型預(yù)測(cè)與卡馬西平、苯妥英和拉莫三嗪相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)上。一項(xiàng)最近的研究測(cè)試了抗癲癇藥情緒穩(wěn)定劑(一種替代鋰的藥物)的治療反應(yīng)的遺傳關(guān)聯(lián),并確定了THSD7A和SLC35F3的兩個(gè)SNP水平關(guān)聯(lián)以及ABCC1和DISP1的兩個(gè)基因水平關(guān)聯(lián)。
除了預(yù)測(cè)藥物不良反應(yīng)的遺傳因素外,尚未發(fā)現(xiàn)對(duì)治療反應(yīng)具有重大影響的遺傳因素。然而,目前的藥物基因組測(cè)試已被證明是有用的,可以為臨床醫(yī)生提供支持,以達(dá)到對(duì)雙相情感障礙的有效和耐受的治療(Ielmini等,2018)。此外,隨著藥物基因組研究的樣本量增加,從這些研究中派生的多項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)(PRSs)還可以進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)雙相情感障礙的個(gè)體化治療。除了藥物基因組PRS外,大型病例-對(duì)照研究中得出的PRS也可以提高對(duì)治療反應(yīng)的遺傳預(yù)測(cè)。例如,增加的抑郁和精神分裂癥遺傳易感性與鋰治療反應(yīng)不佳相關(guān)。這些PRS可能會(huì)解釋樣本中的一些臨床異質(zhì)性,并因此改善特定雙相情感障礙臨床特征對(duì)鋰反應(yīng)的最佳反應(yīng)的識(shí)別。
最后,根據(jù)最新的遺傳發(fā)現(xiàn),有潛力重新利用藥物并專注于不同的藥物靶點(diǎn)。例如,鈣通道阻滯劑(CBBs)曾廣泛用于治療高血壓和其他心血管疾病,也曾被視為治療精神疾病的一種方法。然而,由于CACNA1C現(xiàn)在被認(rèn)為是與雙相情感障礙最強(qiáng)相關(guān)的因素之一,因此對(duì)CBBs作為該疾病治療的一種方法重新產(chǎn)生了興趣。
疾病風(fēng)險(xiǎn)的早期評(píng)估及發(fā)現(xiàn)
除了治療干預(yù)外,多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分也可為疾病篩查提供臨床效用。雖然最新的雙相情感障礙(BD) GWAS得出的PRS僅解釋了約4.75%的表型變異,但最新的PRS仍可能有用于風(fēng)險(xiǎn)分層。與具有平均遺傳風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體相比,前10%高風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體的患病比例為3.62(95%CI 1.7-7.9)。需要注意的一個(gè)重要限制是,當(dāng)應(yīng)用于未包含在訓(xùn)練GWAS中的族群時(shí),預(yù)測(cè)性能會(huì)降低。例如,目前的雙相情感障礙(BD) PRS是使用具有歐洲血統(tǒng)的個(gè)體估算的,僅解釋了具有東亞或混合非裔美國(guó)人血統(tǒng)的個(gè)體的表型變異的約2%和1%。然而,隨著樣本量的增加,PRS的跨族群預(yù)測(cè)正確性也有所提高。此外,隨著未來(lái)的訓(xùn)練GWAS包括新的非歐洲血統(tǒng),PRS預(yù)測(cè)正確性也將得到改善。
PRS可以幫助解析雙相情感障礙(BD)中存在的高度臨床異質(zhì)性(即雙相類型、精神病、快速循環(huán))。例如,更高的精神分裂癥遺傳易感性與雙相I型相關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)可能是由于在雙相情感障礙(BD)I患者中精神病發(fā)生率增加所致,因?yàn)槎囗?xiàng)研究表明,精神分裂癥的遺傳風(fēng)險(xiǎn)與雙相情感障礙(BD)中的精神病有關(guān),尤其是在躁狂期間。針對(duì)雙相亞型的其他研究表明,雙相情感障礙(BD)II與失眠PRS呈正相關(guān),快速循環(huán)和ADHD PRS呈正相關(guān),雙相情感障礙(BD)的早發(fā)年齡與冒險(xiǎn)和無(wú)樂(lè)趣風(fēng)險(xiǎn)的PRS呈正相關(guān)。雖然沒(méi)有單個(gè)PRS能夠解釋雙相亞型中的大量變異,但這些發(fā)現(xiàn)可以為臨床異質(zhì)性的遺傳貢獻(xiàn)提供見(jiàn)解,有助于更正確地分類該疾病,并確定雙相情感障礙(BD)患者的自殺、精神病和其他不良結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)。
佳學(xué)基因雙相情感障礙的未來(lái)方向
佳學(xué)基因采用致病基因基因鑒定基因解碼對(duì)雙相情感障礙的遺傳原因的分析有了重大的進(jìn)展,從最初的連鎖和家族研究到當(dāng)前由大型合作組織驅(qū)動(dòng)的全基因組研究。此外,將這些遺傳發(fā)現(xiàn)與其他-omic和成像數(shù)據(jù)集成將是理解遺傳變異在雙相情感障礙病因中的作用的關(guān)鍵。然而,遺傳發(fā)現(xiàn)的不同缺點(diǎn)和限制凸顯出未來(lái)研究中需要優(yōu)先考慮的關(guān)鍵領(lǐng)域。
致病基因鑒定基因解碼中的疾病表征描述技術(shù)
鑒定雙相情感障礙以及其他多基因復(fù)雜表型的新位點(diǎn)需要增加樣本量,這仍然是一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性和高昂成本的任務(wù)。PGC-雙相情感障礙(BD)中包括的大多數(shù)樣本是通過(guò)臨床診斷獲得的,只有在最近的發(fā)現(xiàn)性基因組關(guān)聯(lián)研究中才包括了外部生物庫(kù)樣本。許多努力已經(jīng)結(jié)合電子健康記錄和注冊(cè)數(shù)據(jù)與基因數(shù)據(jù)相結(jié)合,以便進(jìn)行大型基于人群的研究,例如電子醫(yī)療記錄和基因組網(wǎng)絡(luò)(https://emerge-network.org/)、英國(guó)生物庫(kù)(https://www.ukbiobank.ac.uk/)、全美計(jì)劃(https://allofus.nih.gov/)、百萬(wàn)退伍軍人計(jì)劃(https://www.research.va.gov/mvp/)和iPsych(https://ipsych.dk/en/)。此外,通過(guò)與個(gè)人基因公司合作,可以獲得自我報(bào)告表型的GWAS匯總統(tǒng)計(jì)信息,涉及數(shù)千萬(wàn)個(gè)個(gè)體(https://research.23andme.com/research-innovation-collaborations/)。通過(guò)這些人群研究產(chǎn)生的數(shù)據(jù),可以大大增加樣本量,而不需要與臨床鑒定相關(guān)的費(fèi)用。這種方法在抑郁癥方面已被證明是成功的,PGC隊(duì)列已經(jīng)與英國(guó)生物庫(kù)的數(shù)據(jù)和23andMe的匯總統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)進(jìn)行了元分析,將識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)數(shù)量從44個(gè)增加到102個(gè)。然而,這種“最小表型數(shù)據(jù)”的使用限制在于所識(shí)別的位點(diǎn),特別是基于自我報(bào)告的數(shù)據(jù)時(shí),可能對(duì)抑郁癥的特異性不高,這凸顯出在與臨床鑒定抑郁癥相比時(shí)遺傳結(jié)構(gòu)可能存在的差異)。與此相一致的是,在最新的PGC 雙相情感障礙(BD) GWAS中包括的生物庫(kù)樣本的h2SNP估計(jì)值比臨床診斷樣本的估計(jì)值要小,這可能反映出更為異質(zhì)的臨床表現(xiàn)或疾病不太嚴(yán)重的情況。
采用“最少表型記錄”方法對(duì)雙相情感障礙進(jìn)行遺傳學(xué)研究,可能包含其他精神病理學(xué)特征,如人格障礙或輕微氣質(zhì)特征,從而增加樣本的異質(zhì)性并導(dǎo)致非特異性或假陽(yáng)性結(jié)果的可能性。但是,真實(shí)的自報(bào)雙相情感障礙可能反映了雙相情感障礙譜系的非住院、非精神病部分,更符合雙相情感障礙(BD)II的典型特征,在目前的PGC 雙相情感障礙(BD)樣本中有所低估。此外,將全譜系的雙相情感障礙納入基于人群的非臨床樣本的遺傳研究,將增加發(fā)現(xiàn)新的風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)的潛力,這對(duì)于臨床管理和進(jìn)一步研究具有重要意義,因此對(duì)臨床醫(yī)生和制藥業(yè)都具有很高的興趣。
因此,雖然采用“最少表型記錄”方法對(duì)雙相情感障礙(BD)進(jìn)行GWAS將允許達(dá)到目前通過(guò)臨床確認(rèn)無(wú)法實(shí)現(xiàn)的樣本量,并可能鑒定出眾多新的風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn),但需要進(jìn)行類似于針對(duì)抑郁癥的后續(xù)分析以確定鑒定到的位點(diǎn)是否具有特異性。
致病基因鑒定基因解碼中的深度表型技術(shù)
高度的異質(zhì)性是困難的原因之一,因?yàn)榛加性暧舭Y的患者表現(xiàn)不同,包括疾病類型、發(fā)作特征和疾病進(jìn)程,這些因素都增加了發(fā)現(xiàn)潛在遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素的難度。如前所述,雙相情感障礙(BD)I(h2SNP= 25%)的遺傳性更高,而雙相情感障礙(BD)II(h2SNP= 11%)的遺傳性較低,它們之間的遺傳相關(guān)性(rg = 0.89)表明它們是密切相關(guān)但又是不同的表型(Stahl等,2019)。支持這一點(diǎn)的是,最近的PGC 雙相情感障礙(BD) GWAS識(shí)別了特異的和不同的位點(diǎn),這些位點(diǎn)與雙相情感障礙(BD)I或雙相情感障礙(BD)II特異相關(guān),而當(dāng)所有躁郁癥病例一起分析時(shí)則無(wú)法識(shí)別這些位點(diǎn)。雙相情感障礙(BD)特征和疾病進(jìn)程的遺傳研究主要采用了PRS方法,如上所述,由于樣本量較小,缺乏這些亞型的GWAS數(shù)據(jù)[來(lái)自PGC的數(shù)據(jù)表明,這些亞型中沒(méi)有一個(gè)包括超過(guò)10K的樣本。因此,需要更大的深度表型化樣本,以有效研究雙相情感障礙(BD)亞型的遺傳結(jié)構(gòu)。這樣做將有助于亞型特異性的發(fā)現(xiàn),并可能有助于診斷實(shí)踐和雙相情感障礙(BD)藥物開(kāi)發(fā)。
此外,如上所述,“最少表型”數(shù)據(jù)的潛在納入進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了需要增加深度表型的需求。由深度表型化樣本產(chǎn)生的結(jié)果將作為標(biāo)準(zhǔn),用于比較從“最少表型”中產(chǎn)生的結(jié)果的特異性。
雙相情感障礙致病基因鑒定基因解碼為什么要增加種族多樣性?
雙相情感障礙(BD)的GWAS研究中,大多數(shù)參與者都是歐洲血統(tǒng),而在精神障礙的遺傳研究中,缺乏多樣性的情況更為明顯。目前,最大的雙相情感障礙(BD) GWAS研究?jī)H包括歐洲血統(tǒng)的個(gè)體。這種“缺失的多樣性”可能會(huì)極大地阻礙我們對(duì)雙相情感障礙(BD)病因的理解。例如,包括非歐洲血統(tǒng)可能會(huì)大大提高與疾病相關(guān)的位點(diǎn)的細(xì)粒度圖譜。此外,目前的歐洲中心主義方法有可能會(huì)加劇雙相情感障礙(BD)已有的健康差距,因?yàn)檫@種方法限制了藥物基因組學(xué)和改進(jìn)的基因風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)所獲得的治療進(jìn)展只能用于歐洲血統(tǒng)的人群。未來(lái)納入多樣化的樣本將面臨新的倫理、技術(shù)和方法上的挑戰(zhàn)。其中一些考慮因素包括選擇血統(tǒng)特異性的基因分型平臺(tái)以改善基因組覆蓋率,增加多樣化參考樣本集的樣本量以提高雜交精度,以及改進(jìn)統(tǒng)計(jì)方法以控制人口分層并估算血統(tǒng)特異性的PRS。因此,PGC Bipolar Working Group已將來(lái)擴(kuò)大GWAS研究范圍,包括非歐洲血統(tǒng)。
佳學(xué)基因雙相情感障礙緊持采用全基因測(cè)序列全外顯子測(cè)序的努力
如上所述,雙相情感障礙(BD)的測(cè)序工作目前仍處于起步階段。盡管研究提供了罕見(jiàn)變異可能對(duì)雙相情感障礙(BD)病因的貢獻(xiàn)的證據(jù),但由于樣本量較小導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)功效較弱仍然是一個(gè)問(wèn)題。Bipolar Sequencing Consortium(BSC)成立以促進(jìn)雙相情感障礙(BD)現(xiàn)有外顯子和WGS研究的組合(http://metamoodics.org/bsc/consortium/),包括約4500個(gè)雙相情感障礙(BD)病例和9000個(gè)對(duì)照,以及來(lái)自250個(gè)家庭的1200個(gè)患者家屬。此外,Dalio 雙相情感障礙(BD)計(jì)劃(https://www.daliophilanthropies.org/initiatives/mental-health-and-wellness/)、斯坦利中心(https://www.broadinstitute.org/stanley)和iPSYCH(https://ipsych.dk/en/)之間的合作旨在從約7000個(gè)雙相情感障礙(BD)病例和10000個(gè)配對(duì)對(duì)照中生成WES數(shù)據(jù)。然而,估計(jì)需要多達(dá)25000個(gè)案例才能確定罕見(jiàn)變異與雙相情感障礙(BD)的顯著關(guān)聯(lián),這在最近的精神分裂癥分析中得到了證實(shí),因此繼續(xù)擴(kuò)大這些或類似的工作將是確定罕見(jiàn)變異在雙相情感障礙(BD)中的作用的關(guān)鍵。
雙相情感障礙發(fā)生的基因原因的2023年共識(shí)
隨著技術(shù)和方法的進(jìn)步以及國(guó)際聯(lián)盟和大型人群生物庫(kù)的采用,神經(jīng)內(nèi)科疾病的基因檢測(cè)機(jī)構(gòu)對(duì)于 雙相情感障礙(BD) 的遺傳病因?qū)W的認(rèn)識(shí)已經(jīng)快速加速?,F(xiàn)在已經(jīng)明確了 雙相情感障礙(BD) 具有高度遺傳性,同時(shí)也具有高度的異質(zhì)性和多基因性,并且與其他精神障礙存在顯著的遺傳重疊。令人鼓舞的是,雙相情感障礙(BD) 的遺傳研究已經(jīng)達(dá)到了“拐點(diǎn)”。因此,在更大規(guī)模的未來(lái)研究中,相關(guān)的基因座數(shù)量預(yù)計(jì)將大幅增加,從而改善了該疾病的遺傳預(yù)測(cè)。在這些研究中納入具有不同祖源的樣本將使我們更好地識(shí)別該疾病的致病變異,并且也將使基于遺傳風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)和治療干預(yù)在未來(lái)的臨床應(yīng)用中更加公平。
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