【佳學(xué)基因檢測】強迫癥基因解碼、基因檢測的報告看得懂嗎？

遺傳病、罕見病基因檢測導(dǎo)讀:

強迫癥是英文Obsessive-compulsive behavior的中文翻譯。該病是一種基因病、遺傳病。強迫性思維和強迫性行為及其相關(guān)障礙——強迫癥 (OCD) 通常發(fā)生在一般人群中。佳學(xué)基因檢測對該病進行了有縱向研究，臨床人群顯示出高水平的穩(wěn)定性。推薦的藥物治療是 SSRIs/TCAs。同時也進行了長期隨訪研究。研究的目的是 1) 在基于人口的縱向調(diào)查中檢查強迫癥、強迫癥和強迫癥的發(fā)生率和穩(wěn)定性，2) 調(diào)查 SSRI 和 TCA 的使用及其對癥狀的潛在影響。佳學(xué)基因通過基因解碼找到了導(dǎo)致這一疾病發(fā)生的基因?？梢酝ㄟ^基因檢測阻止強迫癥在后代或者二胎中的出現(xiàn)。根據(jù)《人的基因序列變化與人體疾病表征》，該病屬于精神、神經(jīng)系統(tǒng)疾病，同時受家庭及環(huán)境的影響。

什么樣的人應(yīng)當(dāng)做強迫癥基因解碼、基因檢測？

在基線時，分別有 2.1%、11.7% 和 11.9% 的人報告有強迫性洗滌、檢查和侵入性想法。共有 5% 的人報告說他們遭受了相當(dāng)大的痛苦（即強迫癥）。根據(jù)精神病學(xué)訪談，只有 0.4% 的人患有強迫癥。十年后，四分之一的強迫癥病例仍被歸類為強迫癥，四分之一報告有任何強迫或強迫癥狀，一半的變成無癥狀。接受治療的人數(shù)很少，所使用的控制藥物并沒有改變穩(wěn)定性。強迫癥 (OCD) 通常是一種致殘狀態(tài)，由引起不適感的煩人侵入性想法組成。為了減少與這些想法相關(guān)的焦慮和痛苦，患者可能會使用強迫癥或不同的固定的做事形式。這些儀式可能是個人的和私人的，也可能有其他人參與；這些儀式是為了補償強迫思想的自我失調(diào)感，并可能導(dǎo)致功能顯著下降。

在美國精神病學(xué)協(xié)會 (APA) 于 2013 年出版的 The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM)-5 中，強迫癥分為以下幾種類型：

強迫癥 (OCD)

軀體變形障礙 (BDD)

囤積癥

拔毛癖

剝脫（皮膚采摘）障礙

物質(zhì)/藥物引起的強迫癥和相關(guān)障礙

由另一種疾病引起的強迫癥和相關(guān)疾病

其他特定的強迫癥和相關(guān)障礙

未明確的強迫癥和相關(guān)障礙

強迫癥通常有以下兩種表現(xiàn)形式：

在障礙期間的某個時候反復(fù)出現(xiàn)的想法、沖動或圖像是不想要的，并且在大多數(shù)人中會引起明顯的痛苦。

個人試圖用一些其他的想法或行動來壓制這些想法、沖動或形象（即，用強迫來代替它們）。

強迫性的觀念長期存在，或在社交、職業(yè)或其他重要功能領(lǐng)域造成臨床上顯著的痛苦或損害。

強迫癥狀不是由某種物質(zhì)（例如，濫用藥物、藥物）或其他醫(yī)學(xué)狀況的生理效應(yīng)引起的。

其他精神障礙的癥狀并不能更好地解釋這種障礙（例如，過度擔(dān)心，如廣泛性焦慮癥中所見；對外表的關(guān)注，如身體變形障礙中所見；難以丟棄或放棄財產(chǎn)，如見于囤積癥；拔毛，如拔毛癖；拔毛癥，見于抓痕癥 [skin-picking] disorder；刻板印象，見于刻板運動障礙；儀式化的飲食行為，見于進食障礙；沉迷于物質(zhì)或賭博，見于物質(zhì)相關(guān)和成癮性障礙；沉迷于患病，見于疾病焦慮癥；性沖動或性幻想，見于性欲倒錯障礙；沖動，見于破壞性、沖動控制和品行障礙；內(nèi)疚反芻，如重度抑郁癥；思維插入或妄想，如精神分裂癥譜系和其他精神障礙；或重復(fù)的行為模式，如在自閉癥譜系障礙中發(fā)現(xiàn)的那樣）。

最常見的困擾包括對污染的恐懼、對侵略/傷害的恐懼、性恐懼、宗教恐懼，以及使事情“恰到好處”的需要。這些強迫癥的補償性強迫行為包括洗滌和清潔、檢查、尋求高效、重復(fù)、排序和安排。

由于強迫癥有可能阻礙一個人的社會成長和發(fā)展，世界衛(wèi)生組織將強迫癥列為經(jīng)濟損失和生活質(zhì)量下降的十大最致殘疾病之一。

佳學(xué)基因強迫癥Obsessive-compulsive behavior基因解碼、基因檢測大數(shù)據(jù)分析

強迫癥更易在家庭內(nèi)出現(xiàn)

基因解碼的大數(shù)據(jù)研究表明，強迫癥在家族中聚集。終身強迫癥在一級親屬中的反復(fù)風(fēng)險估計值在6％至55％之間。相比之下，普通人口中終身強迫癥的患病率估計為1％至3％。少數(shù)研究表明，與后發(fā)強迫癥相比，早發(fā)性強迫癥（即≤18歲）的先證者親屬中強迫癥的患病率明顯更高。例如，在霍普金斯強迫癥家族研究中，具有早發(fā)性特點的先證者的親屬中強迫癥的患病率為13.8％，而后發(fā)患者的患病率為0％。

佳學(xué)基因還研究了強迫癥的家族性聚集情況，以了解強迫癥狀的影響情況。研究表明，相對于普通人群，先證者的家庭成員在強迫癥狀和行為方面的反復(fù)風(fēng)險估計值甚至更高。不同癥狀的家族性似乎存在差異。堆積和污染/清潔癥狀的家族風(fēng)險最高，而對稱相關(guān)癥狀的家族性比例比比散發(fā)性強迫癥更常見。

多項研究報告顯示，強迫癥、抽動癥、注意力缺陷多動障礙、焦慮癥和自閉癥譜系障礙在遺傳現(xiàn)象學(xué)特征方面存在重疊。佳學(xué)基因的研究發(fā)現(xiàn)，強迫癥和抽動癥在家族中聚集。抽動癥的家族聚集顯著高于強迫癥的家族聚集。此外，基因解碼還觀察到明顯的交叉障礙反復(fù)風(fēng)險。強迫癥、抽動癥和注意力缺陷多動障礙在臨床和流行病學(xué)樣本中同時出現(xiàn)。家族研究已經(jīng)報道了這些障礙之間存在家族中共同遺傳的證據(jù)。這種共病可能部分地可以通過具有共同的基因原因來解釋。進一步研究探討這些表型的細分情況是佳學(xué)基因所進一步重視的。

來自家庭和雙胞胎研究的遺傳性研究

為強迫癥的基因檢測提供科學(xué)依據(jù)的基因解碼詳細評估了在雙胞胎和家庭研究，總結(jié)了使用不同研究類型和評估方法對強迫癥和強迫癥狀的遺傳力的估計。強迫癥的大型雙胞胎研究一致報告說，單卵 (MZ) 雙胞胎相關(guān)性是異卵 (DZ) 雙胞胎相關(guān)性的兩倍多。對于強迫癥狀也觀察到類似的模式，報告的一致性率在 15 對同卵雙胞胎中為 87%，在異卵雙胞胎中為 47%。雙胞胎研究一致性表明強迫癥和強迫癥狀具有顯著的遺傳性。 Monzani 等人在一項統(tǒng)計上最穩(wěn)健的雙胞胎研究中報告強迫癥的總體遺傳率為 48%，而 Mataix-Cols 等人表明，強迫癥的家族風(fēng)險主要歸因于加性遺傳因素 (47%)，而共同的生活環(huán)境沒有顯著影響。在兒童期發(fā)病的樣本中，使用 4246 對雙胞胎估計強迫癥狀的遺傳率為 45-61%。成人強迫癥狀的遺傳率 (30-40%) 略低于兒童（12 歲雙胞胎為 45-58%，6 歲雙胞胎為 55%）。在成人和兒童中，每個 OCD 癥狀維度都是可遺傳和共同遺傳的，盡管每個維度也有一些獨特的遺傳變異，尤其是囤積癥。多項研究使用雙胞胎和家庭研究報告了強迫癥、抽動障礙、神經(jīng)性厭食癥和多動癥之間的遺傳相關(guān)性。例如，基于人群的雙胞胎研究報告稱，囤積癥和抽動癥之間的遺傳相關(guān)性為 0.35，而強迫癥和抽動癥之間的遺傳相關(guān)性為 0.37。少量的研究來分析強迫癥遺傳力的性別差異，結(jié)果好壞參半。胡爾等人報告了男性比女性更高的遺傳力估計（53% 對 41%），而 Grootheest 等人報告沒有遺傳性別差異。應(yīng)該注意的是，雙胞胎研究對遺傳力的估計可能會被夸大，因為可歸因于共同環(huán)境的變異量在同卵雙胞胎和異卵雙胞胎對可能不相同。

強迫癥Obsessive-compulsive behavior致病鑒定基因解碼

人群中常見的基因突變

最初關(guān)于OCD 的疾病風(fēng)險的研究主要集中在與該疾病相關(guān)的神經(jīng)化學(xué)系統(tǒng)相關(guān)的候選基因上。與所有其他精神疾病一樣，這些研究的結(jié)果是相互混雜的，幾乎沒有可以重復(fù)的結(jié)果。強迫癥的全基因組研究關(guān)聯(lián)研究剛剛開始。第一個 GWAS 包括 1465 名癥狀發(fā)作年齡不一的強迫癥患者、5557 名對照組和由國際強迫癥基因解碼聯(lián)盟提供400 名TRIO研究。盡管D 包含 BTB 結(jié)構(gòu)域3（BTBD3)附近的位點在TRIO研究中具有顯著性 (p = 3.84 × 10−8)，但在全基因組關(guān)聯(lián)研究中沒有發(fā)現(xiàn)顯著性。第二個 GWAS 包括來自 OCD 協(xié)作遺傳學(xué)協(xié)會研究 (OCGAS) 聯(lián)盟的 5061 名個體（1065 個家庭和 1406 名 OCD 患者，這些患者在兒童期和青春期發(fā)病，對照采用基于人群的對照）也報告沒有全基因組顯著位點。 p 值最小的位點位于蛋白酪氨酸磷酸酶受體 D 型（PTPRD，p = 4.13 × 10-7）的上游。

最近，這兩個 GWAS 已經(jīng)對 2688 名歐洲血統(tǒng)強迫癥患者和 7037 名基因組匹配對照的總樣本進行了薈萃分析 [國際強迫癥基金會遺傳學(xué)協(xié)作 (IOCDF-GC) 和強迫癥協(xié)作遺傳學(xué)協(xié)會研究 (OCGAS) ]. 由于該樣本的功效仍然不足，因此未識別出全基因組位點。 p 值最小的位點位于或接近單倍型塊或基因，包括癌癥易感性 8 (CASC8/CASC11)、谷氨酸離子型受體 delta 型亞基 2 (GRID2)、KIT 原癌基因受體酪氨酸激酶 (KIT)、含錨蛋白重復(fù)序列 SOCS 盒13型 (ASB13)、GRIK2、CHD20、DLGAP1、fas 凋亡抑制分子 2 (FAIM2)、PTPRD 和 R-spondin 4 (RSPO4)。其中一些基因在之前的基因解碼中被發(fā)現(xiàn)，在這次研究中得到了重復(fù)并證明，同時發(fā)現(xiàn)以前與強迫癥相關(guān)的神經(jīng)化學(xué)系統(tǒng)，包括谷氨酸的作用也得到了驗證。 Psychiatric Genomics Consortium (PGC) 目前正在進行一項規(guī)模更大的大數(shù)據(jù)分析，該分析將包括至少 14000 名強迫癥患者，在研究中將使用560000名對照數(shù)據(jù)。

除了采用診斷為 OCD 的患者進行 GWAS 研究之，還有三項全基因組分析，重點關(guān)注較大人群樣本中的強迫癥狀或特征。第一個包括來自荷蘭雙胞胎登記處 (Netherlands Twin Registry, NTR) 的 6931 個樣本，該研究使用 Padua Inventory-Revised測量強迫癥狀。該研究確定了 BLOC-1 相關(guān)復(fù)合亞基 8（BORCS8 或 MEF2BNB）基因中的全基因組顯著位點 (p = 2.56 × 10−8)，而基于基因的分析同樣報告了與肌細胞增強因子2B家 (MEF2B) 的顯著關(guān)聯(lián) 2B (MEF2B) 。最近一項針對兒童和青少年樣本 (n = 5018) 的 GWAS 在 PTPRD 中確定了一個全基因組顯著位點。

對這些強迫癥狀的 GWAS 研究開始揭示強迫癥的基因組學(xué)。在獨立樣本的薈萃分析中，PTPRD 中的位點也與強迫癥病例/對照狀態(tài)相關(guān)。強迫癥癥狀或特征的多基因風(fēng)險評分 (PRS) 也與確診的強迫癥相關(guān)，反之亦然。目前，強迫癥狀與強迫癥病例/對照之間的遺傳相關(guān)性適中但不顯著（rG = 0.42–0.83，p > 0.07），這可能是因為樣本量不足?？傊?，這些結(jié)果表明強迫癥狀與強迫癥確實有共同的基因風(fēng)險位點，盡管這種基因原因的共同性可能取決于癥狀的類型。此外，這些發(fā)現(xiàn)支持這樣的假設(shè)，即不同的強迫癥可能反映了人群中分布的強迫癥癥狀極端分布，正如在其他疾病中觀察到的那樣。需要更大的樣本來了解強迫癥狀和強迫癥在多大程度上具有遺傳風(fēng)險。

強迫癥的異質(zhì)性反映在不同癥狀維度的遺傳結(jié)果差異上。只關(guān)注強迫癥狀也增加了識別全基因組重要基因的能力。最近，一項使用基于基因的分析對 399 名強迫癥患者進行的小型研究報告稱，SETD3 僅與囤積癥狀相關(guān) (p = 1.89 × 10-8)，并且生物途徑和過程在不同癥狀維度上存在差異關(guān)聯(lián)。