【佳學(xué)基因檢測】理解發(fā)病機理，選擇正確的擴張性心肌病基因檢測

擴張性心肌病為什么致病？

《心臟病患者的身體結(jié)構(gòu)與功能變化及其背后的的基因基礎(chǔ)》指出：擴張型心肌病不規(guī)則心臟結(jié)構(gòu)的分子基礎(chǔ)是心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)和組成的變化。導(dǎo)致這種可能是致病的改變可能是反應(yīng)性或遺傳性的，并導(dǎo)致心肌重塑。這導(dǎo)致了眾所周知的在左心室可以看到斑塊的臨床表型、或者是臨床癥狀。其中心肌細(xì)胞散布著壞死和纖維化斑塊以及間歇性鈣化（圖1）。在比較擴張性心病病基因檢測的正確性時，基因解碼致力于建立于可以通過各種學(xué)術(shù)要求的標(biāo)準(zhǔn)。而擴張性心肌病的基因解碼發(fā)現(xiàn)這些機制增加舒張壓和心室擴張，導(dǎo)致左室射血分?jǐn)?shù)降低，舒張功能障礙惡化，并連續(xù)出現(xiàn)臨床癥狀。心臟射血分?jǐn)?shù)降低后的神經(jīng)體液激活[兒茶酚胺分泌、迷走神經(jīng)活動減少、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活]進一步導(dǎo)致室壁應(yīng)激。重塑的潛在分子機制顯示了一個復(fù)雜的細(xì)胞信號通路網(wǎng)絡(luò)，到目前為止，這些通路正在通過基因解碼過程而變得詳細(xì)和清晰。轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-）β是整個機體纖維化發(fā)展的一個主要因素。RAAS是血壓的主要調(diào)節(jié)器，在擴張型心肌病中作為一種代償機制被激活。血管緊張素II是RAAS的一部分，已被證明可激活TGF-β和白細(xì)胞介素（IL-11）；這兩種標(biāo)記物似乎都與擴張型心肌病27-29的心肌重塑病理機制有關(guān)。TGF-β和IL-11在健康心肌中表達(dá)非常低，但在病變心臟中誘導(dǎo)表達(dá)。它們的表達(dá)與已知細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的表達(dá)相關(guān)并先于其表達(dá)，這些蛋白在纖維化形成和心肌重塑期間增加。在心臟重塑過程中，誘導(dǎo)肌成纖維細(xì)胞（心臟成纖維細(xì)胞的“活躍”狀態(tài)）分化。是否所有肌成纖維細(xì)胞都是心臟成纖維細(xì)胞的直接后代是影響擴張性心肌病基因檢測的一個因素，而擴張性心肌病的致病基因基因鑒定是解決這一過程的重要力量。TGF-β的抑制可能對包括擴張型心肌病在內(nèi)的許多纖維化心臟病具有治療作用。然而，由于其系統(tǒng)性和多效性功能，懷疑存在許多副作用。然而，抑制IL-11可能是一種有希望的未來替代方法。

擴張性心肌病患者體內(nèi)有什么不同？研究能力決定基因檢測的正確性

非病變（a）和病變終末期心力衰竭患者的心臟的左心室的顯微分析。纖維化含量（Masson三色染色，a和b區(qū)，放大20倍）在非病變心臟中以3%計算，而在病變心臟中以30%計算（白色箭頭表示纖維化區(qū)域）。
Histological section of a nondiseased (subsection a) and diseased, end-stage heart failure [Phospholamban (PLN) mutation, subsection b] left ventricle. The content of fibrosis (Masson's trichrome stain, subsection a and b, 20× magnification) is calculated with 3% in the nondiseased heart versus 30% in the diseased heart (white arrow depicts areas of fibrosis).圖片引自《Dilated cardiomyopathy: from epidemiologic to genetic phenotypes》

基因解碼對擴張性心肌病的基因原因的深度研究

對非基因原因?qū)е碌臄U張型心肌病的排除

特發(fā)性炎癥、病毒或自身免疫介導(dǎo)的心肌細(xì)胞破壞直接通過病毒病效應(yīng)（急性期）或間接通過T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（亞急性期）介導(dǎo)。慢性炎癥反應(yīng)導(dǎo)致炎癥性擴張型心肌?。↖DC），這是原發(fā)性獲得性擴張型心肌病的一個亞型。心肌活檢可以從組織學(xué)上證明心肌的潛在病理學(xué)（如病毒）和變化。

獲得性原發(fā)性心肌病的一個重要原因是心肌炎。擴張性心肌病的發(fā)病原因解碼發(fā)現(xiàn)，不僅嗜心病毒，而且真菌、寄生蟲和化學(xué)毒素可能導(dǎo)致炎癥，從而導(dǎo)致水腫、壞死和瘢痕形成的有害影響。嗜心病毒主要是腸道病毒（柯薩奇B2病毒高達(dá)50%）、腺病毒、細(xì)小病毒B19、皰疹病毒、愛潑斯坦-巴爾病毒，很少是型肝炎病毒。HIV陽性患者中擴張型心肌病的更高頻率與心肌組織中存在HIV有關(guān)。在一些家庭中，已觀察到自身免疫介導(dǎo)的心肌細(xì)胞破壞傾向。這些患者的一級親屬自身免疫性疾病的發(fā)生率較高，包括青少年糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、甲狀腺炎、銀屑病和哮喘，這表明MHC II類DQ多態(tài)性可能在這些常見形式的自身免疫介導(dǎo)的炎癥性擴張型心肌病中發(fā)揮作用。

酒精會減弱心臟收縮力，同時提高舒張壓。雖然它會增加心率并導(dǎo)致血管舒張，但心肌灌注明顯受損。高達(dá)36%的擴張型心肌病患者與酒精濫用有關(guān)。擬交感神經(jīng)藥物（可卡因、甲基苯丙胺）具有促血栓形成作用，提高心肌需氧量，并導(dǎo)致冠狀動脈痙攣，從而導(dǎo)致心肌微缺血。治療藥物，如蒽環(huán)類藥物，會引起氧化應(yīng)激，這是由線粒體功能和氧化磷酸化改變引起的?；瘜W(xué)毒性（即治療藥物誘導(dǎo)的）擴張型心肌病可能在治療期間或之后幾年發(fā)展。圍產(chǎn)期心肌病是一種罕見的疾病，通常發(fā)生在妊娠的第三個月或分娩后的前5個月，被認(rèn)為是普遍被忽視的。圍產(chǎn)期心肌病也表現(xiàn)為心室擴張并伴有收縮功能障礙。它主要影響30歲以上的肥胖、經(jīng)產(chǎn)婦女；在多達(dá)一半的病例中，患者會有效康復(fù)，但也可能出現(xiàn)不良結(jié)局（心力衰竭、移植、死亡）。
 

基因解碼為擴張型心肌病基因檢測提供檢測基因和位點

除了擴張型心肌病的反應(yīng)性原因外，高達(dá)35%的患者通過致病基因鑒定基因解碼會發(fā)現(xiàn)存在可以導(dǎo)致或可能是遺傳性擴張型心肌病的基因序列變化。在過去的幾年里，基因解碼投入了巨大的科學(xué)努力來破譯這些改變的分子機制，并識別潛在的基因信息改變。擴張型心肌病的致病基因測序及解密研究表明，大多數(shù)突變發(fā)生在編碼細(xì)胞骨架、心肌細(xì)胞肌節(jié)和核膜蛋白的結(jié)構(gòu)蛋白的基因中。這些遺傳變異突變有些是使得疾病采用常染色體顯性的方式將疾病遺傳給后代；而有些則采用X連鎖、常染色體隱性或線粒體模式的遺傳，盡管很罕見。除了明確定義的導(dǎo)致擴張型心肌病的單基因突變外，擴張型心肌病本身也可能是遺傳綜合征的一部分，疾病的臨床表征賊初表現(xiàn)為全身性疾病或首先在其他器官出現(xiàn)。