【佳學(xué)基因檢測(cè)】一圖展示全面性擴(kuò)張型心肌病基因檢測(cè)的位點(diǎn)及遺傳方式

根據(jù)心臟病的發(fā)病原因及其遺傳性分析，高達(dá)25%的擴(kuò)張型心肌病在TTN基因上發(fā)現(xiàn)了致病基因突變。具有這一類型基因序列變化的患者在40歲以上發(fā)病率較高。該基因位于2號(hào)染色體（2q31.2）上，編碼蛋白質(zhì)titin，其分子量為4兆道爾頓，因此是人類賊大的蛋白質(zhì)。Titin形成長(zhǎng)度為1μm、直徑為3-4nm的多肽鏈。以牢固且有彈性的方式連接肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白絲，肌動(dòng)蛋白的N-末端錨定在肌節(jié)的Z-盤中，是平滑肌和橫紋肌中肌節(jié)的主要結(jié)構(gòu)元素。titin的所謂I-帶負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)的彈性特性，因?yàn)樗谑鎻埰陂g被被動(dòng)拉伸，然后返回其初始狀態(tài)。Titin是多種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)的靶蛋白，可能對(duì)肌肉活動(dòng)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用；此外，它在細(xì)胞分裂中發(fā)揮作用，在有絲分裂過程中調(diào)節(jié)染色體的軸向直徑。然而，TTN基因的大多數(shù)突變位于A帶區(qū)。該結(jié)構(gòu)域?qū)τ趖itin作為生物分子支架的功能至關(guān)重要，并介導(dǎo)titin的多種蛋白質(zhì)相互作用。TTN突變可能以無義或移碼突變、剪接體突變或插入的形式發(fā)生。在大多數(shù)情況下，致病性基因突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)的截短。有趣的是，在擴(kuò)張型心肌病患者中也發(fā)現(xiàn)了編碼titin蛋白相互作用伙伴基因如肌球蛋白、心臟錨蛋白重復(fù)蛋白1（ANKRD-1）、FHL252和telethonin的基因突變。這可能表明圍繞中央支架titin組織的復(fù)雜蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)是必不可少的。賊后，擴(kuò)張型心肌病的發(fā)病原因的解碼分析研究表明，過量飲酒或病毒感染會(huì)顯著加劇截?cái)鄑itin突變形式的有害影響。此外，這些變異可以作為圍產(chǎn)期心肌病的驅(qū)動(dòng)因素，這一基因解碼研究清晰地描繪了遺傳（甚至兩個(gè)遺傳因素）和環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素之間可能存在相互作用，在擴(kuò)張型心肌病的發(fā)展過程中疊加壓力。考慮到在缺乏擴(kuò)張型心肌病的情況下，TTN截?cái)嗤蛔冊(cè)?%的普通人群中出現(xiàn)，這一點(diǎn)更有趣。其他環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素，如化療藥物（例如蒽環(huán)類藥物）或抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法，已知會(huì)觸發(fā)擴(kuò)張型心肌病，但也有其他因素（抗精神病藥、鋰、抗抑郁劑、維甲酸類、糖皮質(zhì)激素）據(jù)報(bào)會(huì)影響疾病的發(fā)病。這種遺傳-環(huán)境相互作用也可能解釋大多數(shù)突變的不有效外顯，以及大多數(shù)突變?cè)谏笃诎l(fā)揮作用的事實(shí)。

擴(kuò)張型心肌病患者的致病基因鑒定基因解碼基因檢測(cè)的大數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，5%的擴(kuò)張型心肌病患者在于1號(hào)染色體短臂上的LMNA基因存在著致病基因突變（1q21.2–q21.3.29）。LMNA編碼層粘連蛋白A和C，其異構(gòu)體來自選擇性剪接。層粘連蛋白是分子量為67（層粘連蛋白B/C）至70道爾頓（層粘連蛋白a）的中間纖維，它們自身組裝成異二聚體和四聚體，從而穩(wěn)定內(nèi)部核層。此外，它們還充當(dāng)核染色質(zhì)的錨定點(diǎn)。LMNA突變不僅發(fā)生在擴(kuò)張型心肌病患者中，而且在肌營(yíng)養(yǎng)不良Emery-Dreyfus（EDMD）、肢帶營(yíng)養(yǎng)不良、軸突神經(jīng)病2型Charcot-Marie-Toth和常見的部分脂肪營(yíng)養(yǎng)不良患者中。與擴(kuò)張型心肌病相關(guān)的突變通過基因檢測(cè)定位于LMNA中高度保守的桿狀結(jié)構(gòu)域?；蛲蛔円?yàn)閷?dǎo)致層粘連蛋白被截?cái)嗷虍a(chǎn)生有扭曲的α螺旋，這兩種變化與隨后的蛋白質(zhì)多聚和內(nèi)部核層的穩(wěn)定不兼容。雖然大多數(shù)LMNA突變是個(gè)體性的，并且僅在單個(gè)病例中被描述（所謂的私人突變），但突變G1130A、G746A和C1357T可以在多個(gè)獨(dú)立病例或家族中得到證實(shí)，構(gòu)成導(dǎo)致疾病發(fā)生的“熱點(diǎn)突變”。在世界范圍內(nèi)具有高發(fā)病率和可變表型的某些地區(qū)，已經(jīng)描述了磷化酶（PLN）基因中的R14del缺失或R9C突變。RNA結(jié)合蛋白R(shí)BM20突變已被證明與嚴(yán)重?cái)U(kuò)張型心肌病表型相關(guān)，在所有擴(kuò)張型心肌病患者中的患病率為1%-5%。絲蛋白C（FLNC）是一種肌動(dòng)蛋白交聯(lián)蛋白，因此是肌節(jié)結(jié)構(gòu)的一部分。先前已知主要引起肌原纖維骨骼肌病，越來越多的證據(jù)支持FLNC的截?cái)嗤蛔儏⑴c擴(kuò)張型心肌病，占所有病例的1%-5%。與受LMNA突變影響的患者類似，F(xiàn)LNC突變患者表現(xiàn)出致心律失常表型，包括室性心律失常和心源性猝死。

編碼肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白（DMD）的基因中存在與擴(kuò)張型心肌病相關(guān)的進(jìn)一步功能喪失突變，編碼肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白（DMD）、心肌肌動(dòng)蛋白（ACTC）、結(jié)蛋白（DES）、β-肌球蛋白重鏈（MYH7）、肌鈣蛋白T（TNNT2）和δ肌聚糖（SGCD）的基因中部分突變可以產(chǎn)生擴(kuò)張型心肌病。DMD突變也可以顯示X連鎖遺傳（X連鎖FDC），肌鈣蛋白突變可以以常染色體隱性模式遺傳給后一代。

為了設(shè)計(jì)較為全面的擴(kuò)張型心肌病的基因檢測(cè)，通過心肌病致病基因鑒定基因解碼總結(jié)，迄今為止在擴(kuò)張型心肌病中發(fā)現(xiàn)的幾乎所有突變或基因改變都發(fā)生在編碼蛋白質(zhì)的基因中，這些蛋白質(zhì)與細(xì)胞骨架完整性以及彈性和收縮元件的生物力學(xué)耦合密切相關(guān)。這些改變導(dǎo)致心肌收縮力受損。此外，舒張充盈期間的壁彈性降低。不平衡的肌肉肥大以及不平衡的氧氣和營(yíng)養(yǎng)分配導(dǎo)致單個(gè)心肌細(xì)胞壞死、瘢痕形成，收縮性能和氧氣輸送進(jìn)一步降低。LMNA和FLNC突變患者具有不同的臨床表型，包括竇房結(jié)和房室結(jié)功能障礙、心房顫動(dòng)和其他室上性心律失常。在這些患者中，在疾病后期觀察到心室擴(kuò)張、室性心律失常、心功能不全和心臟性猝死。顯示X連鎖遺傳的DMD基因突變可能與貝克肌營(yíng)養(yǎng)不良有關(guān)；然后患者出現(xiàn)全身肌無力和血清肌酸激酶40水平升高。常染色體隱性擴(kuò)張型心肌?。ㄓ捎诩♀}蛋白基因突變）可導(dǎo)致非常年輕的患者（<10歲）的心力衰竭，尤其是在某些種族。

一圖展示擴(kuò)張型心肌病的發(fā)病原因（ J Intern Med,  2019 Oct;286(4):362-372,doi: 10.1111/joim.12944. Epub 2019 Jul 29)

一圖展示擴(kuò)張型心肌病的發(fā)病原因

擴(kuò)張型心肌病（DCM）的遺傳原因。根據(jù)其在細(xì)胞中的位置，描述了擴(kuò)張型心肌病的不同遺傳原因。心肌細(xì)胞含有將肌節(jié)（肌力產(chǎn)生元件）與肌膜和細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合的蛋白質(zhì)。心肌細(xì)胞蛋白為亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)和機(jī)械信號(hào)傳遞提供結(jié)構(gòu)支持。編碼肌膜蛋白質(zhì)的基因突變減少了肌肉收縮產(chǎn)生的力的傳遞。負(fù)責(zé)收縮元件的基因突變會(huì)導(dǎo)致肌肉收縮期間產(chǎn)生的能量下降。遺傳性擴(kuò)張型心肌病也可能由涉及核膜的基因突變引起。