【佳學基因檢測】做Burn-McKeown綜合癥基因解碼、基因檢測方便嗎?
遺傳病、罕見病基因檢測導讀:
Burn-McKeown綜合癥是英文Burn-McKeown syndrome的中文翻譯,簡稱為BMKS。該病是一種基因病、遺傳病。Burn-McKeown綜合征(BMKS)是一種發(fā)育障礙,其特征包括鼻咽閉鎖和特定的顱面特征。BMKS由前信使RNA剪接因子TXNL4A的雙等位基因變異引起。大多數(shù)患者在與34個堿基對(bp)缺失(類型1 Δ34)相互作用的轉錄啟動子區(qū)域具有一個功能喪失變異體。在致病基因鑒定基因解碼過程中,佳學基因鑒定了兩個BMKS患者。一個個體具有TXNL4A c.93_94delCC,p.His32Argfs * 21變異體,同時與類型1 Δ34啟動子缺失結合。另一個患者具有內含子TXNL4A剪接位點變異體(c.258-3C>G)和類型1 Δ34啟動子缺失?;驒z測科學依據(jù)積累通過微基因剪接試驗顯示,c.258-3C>G變異體和先前報道的c.258-2A>G變異體導致TXNL4A的賊后外顯子跳躍。此外,人類基因檢測數(shù)據(jù)庫構建到在受到類型1和類型2 Δ34影響的TXNL4A啟動子的56個堿基對中鑒定出潛在的轉錄因子結合位點,并使用雙熒光素酶報告基因試驗在該啟動子區(qū)域中鑒定出一個22個堿基對的重復模體,對TXNL4A的表達至關重要。佳學基因認為,在這個啟動子區(qū)域中影響關鍵轉錄因子結合核苷酸的其他變異體可能與BMKS的發(fā)病機制相關?;蚪獯a的數(shù)據(jù)強調了在疑似致病編碼變異體在臨床表現(xiàn)與常染色體隱性遺傳疾病一致的個體中分析非編碼序列的必要性。佳學基因通過基因解碼找到了導致這一疾病發(fā)生的基因??梢酝ㄟ^基因檢測阻止Burn-McKeown綜合癥在后代或者二胎中的出現(xiàn)。根據(jù)《人的基因序列變化與人體疾病表征》,該病屬于骨骼、五官相關疾病,并影響到個體的智力發(fā)育,有可能參與癌癥與腫瘤的發(fā)生。
什么樣的人應當做Burn-McKeown綜合癥基因解碼、基因檢測?
根據(jù)《無影畫像基因檢測實例說明》,Burn-McKeown綜合征(BMKS,MIM 608572)是一種常染色體隱性遺傳的發(fā)育性顱面畸形疾病,佳學基因檢測數(shù)據(jù)庫中收錄了20多個病例。盡管在臨床上與其他顱面畸形疾?。òㄌ乩飶?科林斯綜合征)有重疊的表現(xiàn),但BMKS的隱性遺傳方式和特征組合與其他顱面畸形疾病有所區(qū)別?;颊弑憩F(xiàn)為鼻咽閉鎖/狹窄、眼裂短小、下眼瞼缺損、鼻梁突出、唇裂和/或腭裂以及耳廓突出。至今已收集的所有患者病例都出現(xiàn)了鼻咽閉鎖/狹窄。還在一些患者中觀察到傳導性和感音神經(jīng)性聽力損失、先天性心臟缺陷、腹股溝疝和身材矮小等額外的顱外表型。有一例BMKS患者伴有智力障礙和發(fā)育遲緩。 出于查找病因阻斷遺傳、優(yōu)化生育的基因解碼基因檢測發(fā)現(xiàn)TXNL4A的雙等位基因變異是BMKS的致病原因。大多數(shù)患者在TXNL4A啟動子的一個等位基因上攜帶了一個34個堿基對(bp)的缺失(chr18:g.77748581_77,748614del [GRCh37,hg19],稱為類型1 Δ34),而在另一個等位基因上具有功能喪失的變異體。功能喪失的變異體包括微缺失、剪接位點、無義和移碼變異。另外,一些患者對于TXNL4A啟動子中的另一個34個堿基對的刪除(chr18:g.77748604_77,748 637 [GRCh37,hg19],稱為類型2 Δ34)是純合子。基因解碼分析揭示,降低的TXNL4A表達引起了BMKS,有效喪失功能可能在胚胎期致命。這也成為反復流產(chǎn)、生育低下的一個檢測基因。
佳學基因Burn-McKeown syndrome基因解碼、基因檢測大數(shù)據(jù)分析
Burn-McKeown syndrome致病鑒定基因解碼
TXNL4A/DIM1是剪接體U5小核糖核蛋白粒子(snRNP)的組成成分,負責所有前體mRNA(pre-mRNA)的剪接。人體五官及智力低下的致病基因分析表明,TXNL4A表達降低會減少三核糖核蛋白粒子的組裝,從而破壞對顱面發(fā)育所需的特定一部分pre-mRNA的剪接。與顱面發(fā)育相關的pre-mRNA的錯誤剪接將導致BMKS患者的組織特異性和受限表型。
診斷BMKS的一個困難是從全外顯子或者是全基因測序數(shù)據(jù)中識別出TXNL4A啟動子的34個堿基對的刪除。整外顯子組學測序(WES)可能無法識別啟動子刪除,而針對全基因組測序(WGS)的生物信息學流程通常不包括覆蓋啟動子和深部內含子區(qū)域的非編碼序列。而采用致病基因鑒定基因解碼技術,佳學基因發(fā)現(xiàn)了兩個未報道的BMKS患者,并發(fā)現(xiàn)了新的TXNL4A基因型。通過查基因、阻斷疾病遺傳的深度基因分析技術展示了一個患者中新的TXNL4A c.258-3C>G剪接受體變異體以及先前報道的影響相鄰核苷酸的c.258-2A>G變異體導致TXNL4A賊后一個外顯子的剪接跳躍。此外,基因檢測病案集在TXNL4A類型1和類型2 Δ34啟動子刪除中鑒定了潛在的轉錄因子結合位點,并使用雙熒光素酶報告基因試驗鑒定出一個22個堿基對的重復模體,對于TXNL4A啟動子活性至關重要。這些發(fā)現(xiàn)擴展了導致BMKS的TXNL4A變異的遺傳譜系,并解釋了為什么TXNL4A Δ34啟動子刪除會影響TXNL4A的表達。
確認來自進行全基因組測序的BMKS患者的TXNL4A雙等位基因變異。(A)i.家系1患者的異質性類型1 34個堿基對刪除,ii.家系1患者的TXNL4A c.93_94delCC異質性變異體。紅線表示2個堿基的刪除位置,雙重測序示蹤表示異質性移碼。 (B)i.家系2患者的異質性類型1 34個堿基對刪除,ii.家系2患者的TXNL4A c.258-3C>G異質性變異體。紅色框表示單核苷酸變異,雙峰表示變異異質性。
利用致病基因鑒定基因檢測項目,采用WGS數(shù)據(jù)尋找未被診斷的BMKS患者。使用標準變異過濾流程中可用的序列變異數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)了兩名表型與BMKS一致的個體中TXNL4A的單等位功能喪失變異體。序列變異過濾僅鑒定到了TXNL4A的單等位編碼變異體,這意味著對BMKS的潛在診斷尚未進行。然后,佳學基因使用WGS數(shù)據(jù)的手動生物信息學分析來篩查受影響個體中的TXNL4A啟動子刪除。兩名患者均被發(fā)現(xiàn)具有異質性的類型1 Δ34啟動子刪除,并通過Sanger測序予以確認。
Burn-McKeown syndrome基因解碼如何幫助婚戀和二胎生育
五官異常及智力低下基因檢測的一下病例來自北京海淀,中國北京的一個核心城區(qū)?;颊叩耐ㄟ^親緣關系鑒定基因檢測,沒有血緣關系?;颊呤歉改傅莫毶优?,成年時在遺傳診所出現(xiàn),表現(xiàn)為混合傳導性感音神經(jīng)性聽力損失和頜關節(jié)強直。她曾接受雙側鼻咽閉鎖的治療,并表現(xiàn)出畸形的顱面特征,包括下眼瞼缺損、顴骨扁平、高腭和下頜小、右側小耳和突出的耳朵(圖2B,附表S1)。測序結果顯示,存在雜合性的chr18:77748298TGG>T(GRCh37)、TXNL4A c.93_94delCC(NM_006701)、p.His32Argfs*21(NP_006692)變異體,并伴有雜合性的類型1 Δ34啟動子缺失(附表S1)。這種移碼變異在gnomAD等國際數(shù)據(jù)庫中都沒有記錄。并且先前未與BMKS相關聯(lián)。采用基于數(shù)據(jù)庫比對的基因檢測得出的結果是未發(fā)現(xiàn)致病基因突變。父母的基因分型顯示,類型1 Δ34啟動子由母親遺傳,而c.93_94delCC由父親遺傳。母親沒有記錄到與帝釋天病相關的疾病表征。父親因食管癌去世,享年44歲。他可能患有鼻咽閉鎖,因為在11-12歲時,因為他的鼻腔沒有有效發(fā)育而做了一次手術,開通了他的一側鼻腔。他可能還有顴骨扁平的表型。根據(jù)所報道的表型,父親可能在臨床上有輕微受影響。對父親的整個TXNL4A編碼和啟動子序列進行Sanger測序,并未發(fā)現(xiàn)能解釋他的顱面特征的其他變異體。由于父親已故,因此未被納入到致病基因鑒定基因解碼的全部測序分析中,因為無法進行WGS。食管癌與他的TXNL4A基因型相關的可能性很小,因為在其他TNXL4A變異體攜帶者中尚未發(fā)現(xiàn)這種關聯(lián)。雖然一些核心剪接體組分的體細胞突變與癌癥有關,但迄今為止尚未有關于腫瘤中TXNL4A突變的報告。
第二個病例來自河南,患者父母通過佳學基因親緣關系鑒定技術證明不存在親緣關系?;颊呤沁@一對夫妻的獨生子,疾病表型特征包括鼻咽閉鎖、傳導性聽力損失、上唇裂以及下斜的眼裂、顴骨扁平和發(fā)育異常的耳朵等骨面特征。左耳為閉鎖性外耳道(小耳)。測序結果顯示,存在雜合性的chr18:77733859G>C(GRCh37)、TXNL4A c.258-3C>G(NM_006701)剪接受體變異體和雜合性的類型1 Δ34啟動子缺失。該剪接受體變異體在基因檢測數(shù)據(jù)庫中沒有記錄,因此曾進行過多次基于數(shù)據(jù)庫比對的基因檢測,檢測結果為未發(fā)現(xiàn)致病基因。然而,通過致病基因鑒定基因解碼在相鄰核苷酸中發(fā)現(xiàn)了一個變異體,TXNL4A c.258-2A>G(NM_006701),在一個BMKS患者中已經(jīng)被報道。通過體外預測變異致病性,兩個剪接位點變異體都會通過破壞剪接受體位點來引起疾病。基因解碼進行了c.258-2A>G和c.258-3C>G變異體的微基因剪接試驗;兩者均導致TXNL4A賊后一個外顯子的有效跳躍。在與類型1 Δ34相互作用的情況下,已經(jīng)報道了另一例BMKS患者中TXNL4A外顯子3的缺失。c.258-3C>G剪接受體變異體由母親遺傳,而類型1 Δ34由父親遺傳。
Burn-McKeown綜合癥的數(shù)據(jù)庫代碼
根據(jù)《人的基因序列變化與人體疾病表征》,Burn-McKeown綜合癥的數(shù)據(jù)庫代碼如下:
Disease Ontology DOID:0080695
OMIM® 608572
MESH via Orphanet C537411
ICD10 via Orphanet Q87.8
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UMLS via Orphanet C1837822
Orphanet ORPHA1200
MedGen C1837822
SNOMED-CT via HPO 103276001 109504005 14582003 15188001 18910001 194021007 19416009
204508009 205145001 22006008 22810007 237836003 246802000 248149005 249310005 249321001 253273004 253366007 253549006 275478007 301348000 30288003 32659003 32958008 343087000 371405004 371409005 396232000 396351009 405752007 44057004 55726006 59494005 63567004 70142008 80281008 87979003 95828007
UMLS C1835913 C1837822
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(責任編輯:佳學基因)