【佳學(xué)基因檢測(cè)】身體顫抖、說(shuō)話慢還有白化病，基因檢測(cè)找原因

話不多說(shuō)，上病例

一名19歲的女孩出生于非近親婚配家庭，自2013年7月起出現(xiàn)震顫發(fā)作。一年后，她的言語(yǔ)和動(dòng)作明顯變慢，因此來(lái)到當(dāng)?shù)厣窠?jīng)科就診。根據(jù)病歷回顧，神經(jīng)系統(tǒng)檢查顯示她手部明顯的姿勢(shì)性和意圖性震顫，面部表情少，發(fā)音障礙，口渴感缺乏，無(wú)法進(jìn)行交替運(yùn)動(dòng)。銅代謝檢測(cè)確認(rèn)了威爾遜?。╓D）的診斷：血清銅藍(lán)蛋白水平降低（<0.079 g/L；正常范圍為0.2–0.6 g/L）。通過(guò)神經(jīng)癥狀、代謝檢測(cè)和MRI掃描確認(rèn)了WD的診斷。開(kāi)始了D-青霉胺和硫酸鋅的治療。治療后，患者的姿勢(shì)性和意圖性震顫消失，其他癥狀和體征明顯改善。然而，由于依從性差，患者在治療一年后停止了治療。所有神經(jīng)癥狀明顯加重。因此，她于2016年來(lái)到佳學(xué)基因檢測(cè)合作機(jī)構(gòu)。

到達(dá)佳學(xué)基因合作機(jī)構(gòu)時(shí)，神經(jīng)系統(tǒng)檢查顯示她手部明顯的姿勢(shì)性和意圖性震顫，面部表情減少，構(gòu)音障礙，口渴感減退，無(wú)法進(jìn)行交替運(yùn)動(dòng)，以及共濟(jì)失調(diào)步態(tài)。她還表現(xiàn)出畏光、眼球震顫和顯著下降的視力。眼部裂隙燈檢查顯示雙側(cè)KF環(huán)（見(jiàn)圖1）。銅代謝測(cè)量確認(rèn)了WD的診斷：血清銅藍(lán)蛋白水平降低（47.7 mg/L，正常范圍為200–420 mg/L），血清銅水平降低（3.3 μmol/L，正常范圍為10.5–24.4 μmol/L），尿銅排泄增加（109 μg/24 h）。MRI結(jié)果顯示基底節(jié)、丘腦和腦橋雙側(cè)對(duì)稱(chēng)高信號(hào)影（見(jiàn)圖2）。有趣的是，患者的皮膚顏色非常淺，頭發(fā)和眉毛呈金色，睫毛和虹膜則是深棕色。由于在WD中很少報(bào)告與皮膚表現(xiàn)相關(guān)的情況，根據(jù)臨床發(fā)現(xiàn)高度懷疑該患者可能存在白化?。ò谆。∣CA））。因此，佳學(xué)基因合作格式建議進(jìn)行致病基因鑒定基因解碼，對(duì)她及其家族進(jìn)行了基因分析。基因研究揭示了ATP7B基因中的一個(gè)等位基因存在p.(Arg778Leu)突變，另一個(gè)等位基因存在p.(Asn1270Ser)突變，確認(rèn)了WD的診斷；在酪氨酸酶（TYR）基因中，一個(gè)等位基因存在p.(D456fs)突變，另一個(gè)等位基因存在p.(R299H)突變，確認(rèn)了白化?。∣CA）的診斷。在住院期間，給予了靜脈注射二巰基丙烷磺酸鈉（DMPS）治療。出院后繼續(xù)維持D-青霉胺和硫酸鋅的治療，以長(zhǎng)期控制疾病。她的姿勢(shì)性和意圖性震顫消失，其他癥狀和體征明顯改善。
一名19歲的女孩出生于非近親婚配家庭，自2013年7月起出現(xiàn)震顫發(fā)作。一年后，她的言語(yǔ)和動(dòng)作明顯變慢，因此來(lái)到當(dāng)?shù)厣窠?jīng)科就診。根據(jù)病歷回顧，神經(jīng)系統(tǒng)檢查顯示她手部明顯的姿勢(shì)性和意圖性震顫，面部表情少，發(fā)音障礙，口渴感缺乏，無(wú)法進(jìn)行交替運(yùn)動(dòng)。銅代謝檢測(cè)確認(rèn)了威爾遜病（WD）的診斷：血清銅藍(lán)蛋白水平降低（<0.079 g/L；正常范圍為0.2–0.6 g/L）。通過(guò)神經(jīng)癥狀、代謝檢測(cè)和MRI掃描確認(rèn)了WD的診斷。開(kāi)始了D-青霉胺和硫酸鋅的治療。治療后，患者的姿勢(shì)性和意圖性震顫消失，其他癥狀和體征明顯改善。然而，由于依從性差，患者在治療一年后停止了治療。所有神經(jīng)癥狀明顯加重。因此，她于2016年來(lái)到佳學(xué)基因檢測(cè)合作機(jī)構(gòu)。

在對(duì)患者進(jìn)行檢測(cè)后，對(duì)家族病史進(jìn)行分析顯示有威爾遜?。╓D），她有一個(gè)14歲的弟弟也被診斷為該病?；蚍治鼋沂続TP7B基因中一個(gè)等位基因存在p.(Arg778Leu)突變，另一個(gè)等位基因存在p.(Asn1270Ser)突變。他的皮膚顏色正常，呈黃色，頭發(fā)和眼睛為黑色，基因分析還確認(rèn)他對(duì)白化?。ò谆。∣CA））呈陰性。她的父母均對(duì)白化?。∣CA）和WD呈陰性。

基因檢測(cè)前的臨床檢查：檢查顯示皮膚非常白皙，金色頭發(fā)和眉毛，深棕色睫毛和虹膜，雙側(cè)有 KF 環(huán)。KF 環(huán) = Kayser Fleischer 環(huán)。
 

MRI 圖像顯示 T2 加權(quán)圖像 (A) T1 加權(quán)圖像 (B) FLAIR 圖像 (C) 中涉及基底神經(jīng)節(jié)、丘腦和腦橋的雙側(cè)對(duì)稱(chēng)高強(qiáng)度信號(hào)。FLAIR = 液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)，MRI = 磁共振成像。

基因檢測(cè)在復(fù)雜疾病診斷和家庭后代健康中的重要作用

這是佳學(xué)基因檢測(cè)病例中的一名患者同時(shí)患有威爾遜病（WD）和白化?。∣CA）的案例。根據(jù)她的神經(jīng)精神癥狀、KF環(huán)、代謝檢測(cè)和MRI掃描，可以印證威爾遜病的診斷。然而，她的淺膚色、深棕色睫毛、金色頭發(fā)和眉毛與威爾遜病的臨床特征不符。在案例中，威爾遜病與皮膚表現(xiàn)的關(guān)聯(lián)很少被報(bào)道。肝臟中的銅積累可能導(dǎo)致皮膚發(fā)癢和泛黃，而威爾遜病中的其他皮膚變化相對(duì)較小，主要包括廣泛的色素沉著、指甲藍(lán)色月牙、皮膚松弛、干燥癥、黑棘皮病、壞死性膿皮病和波狀色素沉著。因此，隨后進(jìn)行了基因分析。

作為威爾遜病致病基因的ATP7B編碼銅轉(zhuǎn)運(yùn)P型ATP酶。大多數(shù)ATP7B突變?yōu)殄e(cuò)義突變、編碼區(qū)的小缺失或插入，或剪接位點(diǎn)突變。導(dǎo)致外顯子8中Arg778Leu替代的2333G→T點(diǎn)突變是東亞患者中最常見(jiàn)的ATP7B突變，等位基因頻率為14%至49%。她的基因檢測(cè)及基因解碼揭示了ATP7B基因中一個(gè)等位基因存在p.(Arg778Leu)突變，另一個(gè)等位基因存在p.(Asn1270Ser)突變，確認(rèn)了威爾遜病的診斷。

根據(jù)她的臨床表現(xiàn)，包括非常淺的膚色、金色的頭發(fā)和眉毛、以及深棕色的睫毛和虹膜，懷疑她患有白化病OCA1。白化?。∣CA）是一種因缺乏黑色素生物合成而導(dǎo)致毛發(fā)、皮膚和眼睛色素減退的疾病。白化?。∣CA）的幾個(gè)亞型根據(jù)其致病突變而得以分類(lèi)明確，臨床表現(xiàn)可以有很大差異。白化病OCA1由位于11號(hào)染色體上的TYR基因的突變引起，該基因編碼酪氨酸酶。該基因由5個(gè)外顯子組成，跨越大約65 kb的基因組DNA，編碼一個(gè)由529個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)。該研究中患者的白化病OCA1診斷是因?yàn)門(mén)YR基因中一個(gè)等位基因存在p.(D456fs)突變，另一個(gè)等位基因存在p.(R299H)突變。

哺乳動(dòng)物皮膚和毛發(fā)的顏色由多種因素決定，其中最重要的是黑色素沉著的程度和分布。黑色素在稱(chēng)為黑色素細(xì)胞的專(zhuān)門(mén)色素生產(chǎn)細(xì)胞中形成。白化?。∣CA）的主要原因在于黑色素生物合成功能障礙。黑色素生成中最重要的酶是酪氨酸酶，它在表皮、毛囊和卵母細(xì)胞中表達(dá)，催化黑色素生物合成的前兩個(gè)限速步驟。有趣的是，酪氨酸酶被普遍認(rèn)為是一種多功能的銅依賴(lài)性糖酶。威爾遜病患者在大多數(shù)器官，尤其是肝臟和大腦中表現(xiàn)出過(guò)量的銅積累，但在這種過(guò)量銅的環(huán)境中，酪氨酸酶無(wú)法正常完成黑色素生物合成。我們的研究結(jié)果顯示299個(gè)氨基酸的空間分布明顯變化，且酪氨酸酶結(jié)構(gòu)域的銅結(jié)合能力消失。

梅克斯綜合征可能是該患者的重要鑒別診斷。梅克斯綜合征是一種X連鎖隱性遺傳病，由編碼銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ATP7A（位于Xq21.1染色體上）的基因突變引起，導(dǎo)致銅缺乏。梅克斯綜合征的臨床表現(xiàn)包括神經(jīng)系統(tǒng)退化、卷曲頭發(fā)和發(fā)育延遲，這與該患者的情況不符。

威爾遜病的治療包括控制飲食，避免高銅食物，以及螯合療法（如D-青霉胺和硫酸鋅）。根據(jù)患者的病史，這些治療對(duì)她是有效的。如果不治療，威爾遜病往往會(huì)逐漸加重，最終致命。大多數(shù)患者在早期檢測(cè)和治療后能夠過(guò)上相對(duì)正常的生活。白化?。∣CA）的治療包括從嬰兒期開(kāi)始嚴(yán)格防曬、早期全面眼科檢查，以及用眼鏡或隱形眼鏡矯正屈光不正。雖然非綜合征性白化病（OCA）的壽命不受影響，但某些人群中皮膚癌的死亡率可能會(huì)增加。由于皮膚癌風(fēng)險(xiǎn)增加，白化病（OCA）患者應(yīng)在青少年期開(kāi)始每6至12個(gè)月進(jìn)行皮膚檢查。

威爾遜病和白化病都是由不同染色體上的突變引起的罕見(jiàn)常染色體隱性遺傳病。我們?cè)诖藞?bào)告了第一例同時(shí)出現(xiàn)威爾遜病和白化病的患者，這為這兩種罕見(jiàn)疾病之間可能的聯(lián)系提供了新的思路。基因檢測(cè)在復(fù)雜疾病的診斷和家族后代健康管理中具有重要的幫助作用，不僅能夠明確疾病的遺傳背景，還能指導(dǎo)臨床治療和家族規(guī)劃。
 

基因檢測(cè)病例特點(diǎn)：威爾遜病與白化病的共存

威爾遜?。╓D）和皮膚眼睛白化?。∣CA）是由不同染色體上的突變引起的罕見(jiàn)常染色體隱性遺傳病。我們?cè)诖藞?bào)告一名同時(shí)患有威爾遜病和白化病的患者，最初表現(xiàn)為震顫發(fā)作。

為什么要進(jìn)行檢測(cè)？

威爾遜病是一種銅代謝障礙，主要導(dǎo)致肝臟和大腦內(nèi)的銅積累，進(jìn)而出現(xiàn)肝臟癥狀。白化病則是黑色素生物合成障礙，表現(xiàn)為眼睛、皮膚和毛發(fā)的色素普遍減少。

檢測(cè)前的臨床診斷證據(jù)

通過(guò)神經(jīng)癥狀、代謝檢測(cè)和MRI掃描確認(rèn)了威爾遜病的診斷。有趣的是，該患者還表現(xiàn)出非常淺的膚色、金色的頭發(fā)和眉毛，以及深棕色的睫毛和虹膜。由于文獻(xiàn)中很少報(bào)告威爾遜病與皮膚表現(xiàn)的關(guān)聯(lián)，基于這些臨床發(fā)現(xiàn)，高度懷疑她患有白化病。隨后進(jìn)行了基因分析，結(jié)果顯示ATP7B基因中一個(gè)等位基因存在p.(Arg778Leu)突變，另一個(gè)等位基因存在p.(Asn1270Ser)突變，確認(rèn)了威爾遜病的診斷；同時(shí)，TYR基因中一個(gè)等位基因存在p.(D456fs)突變，另一個(gè)等位基因存在p.(R299H)突變，確認(rèn)了白化病的診斷。家族史顯示她有一個(gè)14歲的弟弟也被診斷為威爾遜病，而父母均未患有OCA或WD。

患者所采用干預(yù)措施

在住院期間，給予了二巰基丙烷磺酸鈉（DMPS）治療。出院后開(kāi)始使用D-青霉胺和硫酸鋅進(jìn)行長(zhǎng)期控制。

基因檢測(cè)后的治療結(jié)果

經(jīng)過(guò)治療后，患者的姿勢(shì)性和意向性震顫消失，其他癥狀和體征明顯改善。

經(jīng)病例對(duì)基因檢測(cè)的影響

本病例報(bào)告了一例同時(shí)出現(xiàn)威爾遜病和白化病的兒童，提出了這兩種罕見(jiàn)疾病之間可能存在聯(lián)系的假設(shè)。

身體顫抖、說(shuō)話慢還有白化病，基因檢測(cè)找原因關(guān)鍵詞

銅，黑色素合成，皮膚眼睛白化病，威爾遜病

人體疾病表征及其基因原因數(shù)據(jù)庫(kù)

威爾遜病是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳銅代謝障礙，全球約每30,000人中就有1人出生時(shí)患有此病。男女均可能受到影響。威爾遜病蛋白（ATP7B）基因的突變導(dǎo)致銅無(wú)法與血漿銅藍(lán)蛋白結(jié)合并釋放到血液中，造成體內(nèi)銅積累。銅的主要積累部位為肝臟和大腦，導(dǎo)致肝臟癥狀如嘔吐、乏力、腹水、四肢水腫、皮膚瘙癢和泛黃。神經(jīng)精神癥狀包括震顫、言語(yǔ)困難、肌肉僵硬、焦慮和性格變化。KF環(huán)是威爾遜病的特征性體征，由于銅沉積在德斯梅膜中形成，約66%的患者會(huì)出現(xiàn)KF環(huán)。當(dāng)患者出現(xiàn)上述癥狀時(shí)，通常懷疑威爾遜病。血液中的銅藍(lán)蛋白和銅水平以及尿中銅的排泄量常用于評(píng)估體內(nèi)銅的積累情況。腦部的MRI檢查通常會(huì)發(fā)現(xiàn)基底節(jié)區(qū)的高信號(hào)。盡管沒(méi)有完全可靠的威爾遜病診斷測(cè)試，但肝活檢和基因分析是理想的確認(rèn)方法。

皮膚眼睛白化病是一組常染色體隱性遺傳的黑色素生物合成障礙，特征是眼睛、皮膚和毛發(fā)的色素普遍減少。OCA的幾種亞型是由多個(gè)基因的突變引起的，整體發(fā)生率約為每20,000人中就有1人。白化病患者通常會(huì)出現(xiàn)視力問(wèn)題，如視力銳度降低和光敏感?？焖佟⒎亲栽傅难矍蜻\(yùn)動(dòng)（眼震）有時(shí)也會(huì)被觀察到。威爾遜病和白化病都是單基因、常染色體隱性遺傳病，身體顫抖、說(shuō)話慢還有白化病，基因檢測(cè)找原因報(bào)告一名患者同時(shí)患有這兩種疾病的案例。身體顫抖、說(shuō)話慢還有白化病，基因檢測(cè)找原因在此分享了這一患者的情況。