遺傳病的基因治療是一種有望賊終為現(xiàn)在還難治療的基因病帶來(lái)有效治療效果的高新科技基因信息工程技術(shù)。比如，一種名為亨廷頓氏癥的神經(jīng)退行性疾病，就是由單一基因的突變所引起，如果科學(xué)家們能進(jìn)入特定的細(xì)胞并糾正這種缺陷的話，理論上這些細(xì)胞就能恢復(fù)正常功能；然而科學(xué)家們面臨的主要挑戰(zhàn)就是制造合適的“運(yùn)輸”工具，其能將基因和分子帶入需要進(jìn)行治療的細(xì)胞，同時(shí)還能避開并不需要接受治療的細(xì)胞。

在2021年底，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Nature Neuroscience上題為“AAV capsid variants with brain-wide transgene expression and decreased liver targeting after intravenous delivery in mouse and marmoset”的研究報(bào)告中，來(lái)自加州理工學(xué)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究開發(fā)了一種基因運(yùn)輸系統(tǒng)，其能特異性地針對(duì)腦細(xì)胞同時(shí)還會(huì)避開肝臟，這一點(diǎn)非常重要，因?yàn)橛糜谥委煷竽X疾病的基因療法也可能會(huì)對(duì)肝臟產(chǎn)生毒性免疫反應(yīng)的副作用，因此科學(xué)家們希望找到只針對(duì)預(yù)定靶點(diǎn)的運(yùn)輸載體，相關(guān)研究結(jié)果在小鼠和狨猴模型中均得到了證實(shí)，而且這也是將該技術(shù)轉(zhuǎn)化為人類機(jī)體研究的重要一步。

這項(xiàng)技術(shù)的關(guān)鍵是適用腺相關(guān)病毒（AAVs），長(zhǎng)期以來(lái)其一直被認(rèn)為有希望作為運(yùn)輸載體的候選者，在數(shù)百年的進(jìn)化過(guò)程中，病毒已經(jīng)進(jìn)化出了多種有效的方法來(lái)進(jìn)入人類細(xì)胞，而科學(xué)家們也開發(fā)出了新方法來(lái)利用病毒的特洛伊木馬樣的能力來(lái)為人類造福。AAVs由兩種主要組分組成，即稱之為衣殼的外殼（由蛋白質(zhì)所組成）和衣殼內(nèi)的遺傳物質(zhì)；為了利用重組AAVs進(jìn)行基因療法，研究者從衣殼中移除了病毒的遺傳物質(zhì)，隨后將其替代為用于進(jìn)行基因治療的基因信息物質(zhì)，比如一個(gè)特定的基因或小型治療性分子的編碼信息。

研究者David Goertsen說(shuō)道，重組的AAVs被基因治療工程師剝奪了復(fù)制能力，從將其改造成為一個(gè)用來(lái)進(jìn)行基因治療的工具，它被重新設(shè)計(jì)，從而進(jìn)入人體細(xì)胞，如今我們就能利用這種自然生物學(xué)特性為神經(jīng)科學(xué)研究和基因療法的開發(fā)衍生出專門的工具。衣殼的形狀和組成是AAV進(jìn)入細(xì)胞的關(guān)鍵部分，近些年來(lái)研究人員一直在研究如何應(yīng)用基因工程工具修飾AAV的衣殼使其能跨越血腦屏障，同時(shí)他們還想開發(fā)出新方法來(lái)選擇和抵御某些特征，從而就會(huì)使得病毒載體對(duì)大腦中特定的細(xì)胞類型變得更加特殊。

在這項(xiàng)賊新研究中，研究人員開發(fā)出了跨越血腦屏障的衣殼，尤其是名為AAV.CAP-B10的衣殼，其能有效進(jìn)入到腦細(xì)胞中，尤其是神經(jīng)元細(xì)胞，同時(shí)還能避免多種系統(tǒng)性的靶點(diǎn)，包括肝細(xì)胞等；重要的是，神經(jīng)元的特異性和肝臟靶向特性的減少不僅會(huì)發(fā)生在小鼠機(jī)體中，還會(huì)發(fā)生在實(shí)驗(yàn)用的狨猴機(jī)體中。有了這些新的衣殼，研究人員就能在嚙齒類動(dòng)物和狨猴機(jī)體中檢測(cè)多種基因療法策略了，并能構(gòu)建相應(yīng)的證據(jù)將此類策略推向臨床；研究人員能夠?qū)AV衣殼進(jìn)行工程化設(shè)計(jì)的神經(jīng)元趨向性和減少肝臟的靶向性或許就是重要的特征，其或許會(huì)導(dǎo)致更加安全和有效的治療大腦疾病的新型療法選擇。

開發(fā)出能在非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物中表現(xiàn)良好的AAV衣殼或許是朝著該技術(shù)用于人類臨床研究的重要一步，此前研究人員并未實(shí)現(xiàn)在非人類靈長(zhǎng)類機(jī)體中成功使用AAV衣殼的突變體，本文中，研究人員所開發(fā)的體內(nèi)方法就能利用名為定向進(jìn)化的過(guò)程來(lái)在多個(gè)位點(diǎn)對(duì)AAV衣殼進(jìn)行修飾，這或許就能成功產(chǎn)生跨越多個(gè)品系小鼠血腦屏障的突變體，正如在狨猴機(jī)體中研究的那樣。

本文研究結(jié)果表明，在AAV衣殼表面的多個(gè)位點(diǎn)引入多樣性或許就能增加轉(zhuǎn)基因表達(dá)的效率和神經(jīng)元的特異性；AAV工程化技術(shù)的力量或許就賦予新的趨向性和組織特異性，正如研究人員對(duì)大腦和肝臟研究的那樣，這或許就能擴(kuò)大其潛在的研究和臨床前應(yīng)用價(jià)值，從而為治療大腦疾病提供新的治療性方法。

綜上，研究人員所開發(fā)的衣殼結(jié)構(gòu)或能在大腦中產(chǎn)生不同的轉(zhuǎn)基因表達(dá)特性，其中一種對(duì)神經(jīng)元表現(xiàn)出了高度的特異性；在嚙齒類動(dòng)物和非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物機(jī)體中跨越具有神經(jīng)元特異性的血腦屏障的能力或許就能為基礎(chǔ)研究和治療性研究提供新的途徑，這或許是自然發(fā)生的病毒血清型無(wú)法達(dá)到的。

原始出處：

Goertsen, D., Flytzanis, N.C., Goeden, N. et al. AAV capsid variants with brain-wide transgene expression and decreased liver targeting after intravenous delivery in mouse and marmoset. Nat Neurosci 25, 106–115 (2022). doi：10.1038/s41593-021-00969-4