【佳學(xué)基因檢測(cè)】KRAS突變靶向藥物治療Lumakras(sotorasib）AMG 510 基因檢測(cè)

2021年5月29日，美國(guó)FDA宣布加速批準(zhǔn)Lumakras（Sotorasib）上市，用于治療腫瘤攜帶KRAS G12C突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。這些患者至少接受過(guò)一種前期全身性治療。這是全球新穎靶向特定KRAS基因突變的抗癌療法。

   NSCLC患者含有原癌基因突變，其中KRAS是最常見(jiàn)的突變基因，KRAS突變約占非小細(xì)胞肺癌突變25%。

  本次FDA的批準(zhǔn)是基于CodeBreaK 100臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，在接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑和/或鉑類(lèi)化學(xué)療法治療的124例患有疾病進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性KRAS G12C突變的NSCLC患者中，研究人員評(píng)估了Lumakras的療效。試驗(yàn)結(jié)果顯示，接受劑量為960 mg的Lumakras治療的患者的總緩解率為36%（95% CI：28-45），疾病控制率達(dá)到81%（95% CI：73-87），中位緩解持續(xù)時(shí)間為10個(gè)月。

 

KRAS突變靶向藥物L(fēng)umakras(sotorasib）基因檢測(cè)

 

【生產(chǎn)企業(yè)】: Amgen制藥

【規(guī)格】：長(zhǎng)方形薄膜包衣片劑，120 mg，黃色，速釋?zhuān)?，一?cè)印有“AMG”，另一側(cè)印有“120”。

【商標(biāo)】: Lumakras

【通用名】: Sotorasib

【貯藏】:

將Lumakras儲(chǔ)存在20℃至25℃的室溫下。

藥瓶有防兒童開(kāi)啟的蓋子。

將所有藥物放在兒童和寵物接觸不到的地方。

 

【Lumakras（sotorasib）AMG 510 適應(yīng)癥】

Lumakras是一種用于治療成人非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的處方藥：已擴(kuò)散到身體其他部位或無(wú)法通過(guò)手術(shù)切除的非小細(xì)胞肺癌，其腫瘤具有異常KRAS G12C基因，并且至少接受過(guò)一次癌癥治療。您的醫(yī)生將對(duì)您進(jìn)行測(cè)試，以確保Lumakras適合您。尚不清楚這種藥物對(duì)兒童是否安全有效。

 

【Lumakras（sotorasib）AMG 510 推薦劑量和給藥方法】

1.患者選擇

根據(jù)腫瘤或血漿標(biāo)本中KRAS G12C突變的存在，選擇使用Lumakras治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的患者。如果在血漿樣本中沒(méi)有檢測(cè)到突變，測(cè)試腫瘤組織。

2.在開(kāi)始治療之前，請(qǐng)告知您的醫(yī)生您的所有醫(yī)療狀況，包括您是否：

1）有肝臟問(wèn)題

2）有非肺癌的肺部或呼吸問(wèn)題

3）懷孕或計(jì)劃懷孕：目前還不知道Lumakras是否會(huì)傷害嬰兒

4）正在哺乳或計(jì)劃哺乳：不知道Lumakras是否進(jìn)入母乳，在治療期間和最后一次給藥后的1周內(nèi)，不要母乳喂養(yǎng)。

5）告訴您的醫(yī)生您服用的所有藥物，包括處方藥和非處方藥、維生素、膳食和草藥補(bǔ)充劑。Lumakras可以影響其他一些藥物的藥效，而其他一些藥物可以影響Lumakras的藥效。尤其是如果您在治療過(guò)程中服用抗酸劑，包括質(zhì)子泵抑制劑或H2阻滯劑，請(qǐng)告訴您的醫(yī)生。如果您不確定，也請(qǐng)咨詢(xún)您的醫(yī)生。

3.推薦劑量

每日一次，口服960mg（8片/120mg），隨餐或不隨餐。

4.服藥方法

1）按照您的醫(yī)生告訴您的那樣服用Lumakras不要擅自改變劑量或停止服用Lumakras。

2）每天大概在同一時(shí)間服用1次Lumakras片劑，隨餐或不隨餐均可。

3）吞服整個(gè)藥片，不要咀嚼、壓碎或掰開(kāi)藥片。

4）如果您不能吞下整片藥片：將您的每日劑量放入一杯120mL的非碳酸室溫水中，不要壓碎藥片，不要使用任何其他液體，直到藥片變成小塊(藥片不會(huì)有效溶解)；混合物的顏色可以是淡黃色到亮黃色；立即或在制備后2小時(shí)內(nèi)飲用片劑和水的混合物，不要咀嚼藥片；在玻璃杯中再加入120mL的水并飲用，以確保您已經(jīng)服用了全部劑量；如果您沒(méi)有立即飲用藥物混合物，請(qǐng)?jiān)陲嬘们霸俅螖嚢杈鶆颉?/p>

5）如果您服用抗酸劑，請(qǐng)?jiān)诜每顾釀┣?小時(shí)或10小時(shí)服用Lumakras。

6）如果您錯(cuò)過(guò)了一劑Lumakras，請(qǐng)盡快服用。如果已經(jīng)超過(guò)6小時(shí)，不要服用該劑量。在第二天的固定時(shí)間服用下一劑。不要同時(shí)服用2劑來(lái)彌補(bǔ)錯(cuò)過(guò)的劑量。

7）如果您在服用一劑后嘔吐，請(qǐng)不要服用額外的劑量。在第二天的固定時(shí)間服用下一劑。

5.根據(jù)不良反應(yīng)調(diào)整劑量

Lumakras減量水平總結(jié)在表1中，如果出現(xiàn)不良反應(yīng)，最多允許減少兩次劑量。如果患者不能耐受每日一次240mg的最低劑量，則停止使用Lumakras。

 

表1 . Lumakras劑量減少推薦表

劑量減少水平 劑量

第一次劑量減少 480毫克(4片)每日一次

第二次劑量減少 240毫克(2片)每日一次

 

【Lumakras（sotorasib）AMG 510 的警告和注意事項(xiàng)】

1.肝毒性

在Lumakras開(kāi)始前監(jiān)測(cè)肝功能(ALT、AST和總膽紅素)，治療前3個(gè)月每3周進(jìn)行一次，然后每月一次或根據(jù)臨床需要進(jìn)行一次，在出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶和/或膽紅素升高的患者中進(jìn)行更頻繁的檢測(cè)。根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，保留、減少劑量或長(zhǎng)久停用Lumakras。

2.間質(zhì)性肺?。↖LD）/肺炎

監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)新的或惡化的肺癥狀(如呼吸困難、咳嗽、發(fā)燒)，提示ILD/肺炎。對(duì)疑似ILD/肺炎的患者立即停用Lumakras。

 

【Lumakras（sotorasib）AMG 510 不良反應(yīng)】

Lumakras可能導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，包括：

1.肝臟問(wèn)題。Lumakras可能會(huì)導(dǎo)致肝臟血液檢查結(jié)果異常。您的醫(yī)生應(yīng)該在開(kāi)始之前和治療期間進(jìn)行血液測(cè)試，以檢查您的肝功能。如果您出現(xiàn)任何肝臟問(wèn)題的跡象或癥狀，請(qǐng)正確告知您的醫(yī)生，癥狀包括：您的皮膚或眼睛的白色部分變黃(黃疸)；“茶色”尿、大便顏色變淺；虛弱；嘔吐；食欲不振或瘀傷；腹部右側(cè)疼痛或觸痛；肺部或呼吸問(wèn)題。

2.Lumakras可能會(huì)導(dǎo)致肺部炎癥，從而導(dǎo)致死亡。如果您有新的或惡化的呼吸急促、咳嗽或發(fā)燒，請(qǐng)告訴您的醫(yī)生。如果出現(xiàn)副作用，您的醫(yī)生可能會(huì)改變您的劑量、暫時(shí)停止或長(zhǎng)久停止治療。

最常見(jiàn)的副作用包括：

腹瀉

肌肉或骨骼疼痛

惡心

疲勞

肝臟問(wèn)題

咳嗽

肝功能檢查的變化

某些其他血液檢查的變化

 

【Lumakras（sotorasib）AMG 510 在特殊人群中使用】

1.妊娠

沒(méi)有關(guān)于孕婦使用Lumakras的可用數(shù)據(jù)。在大鼠和兔胚胎-胎兒發(fā)育研究中，口服Lumakras在高達(dá)960mg臨床劑量下不會(huì)造成不利的發(fā)育影響或胚胎致死。在美國(guó)普通人群中，臨床公認(rèn)妊娠中主要出生缺陷和流產(chǎn)的背景風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)分別為2%至4%和15%至20%。

2.哺乳

沒(méi)有關(guān)于Lumakras或其代謝物在母乳中的存在、對(duì)母乳喂養(yǎng)的兒童的影響或?qū)γ谌橛杏绊懙臄?shù)據(jù)。由于母乳喂養(yǎng)的兒童可能出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，建議婦女在使用Lumakras治療期間和最后一次給藥后1周內(nèi)不要母乳喂養(yǎng)。

3.兒科使用

Lumakras的安全性和有效性尚未在兒科患者中得到證實(shí)。

4.老年用藥

在CodeBreaK 100中每天口服一次Lumakras 960mg的357名任何腫瘤類(lèi)型的患者中，46%為65歲及以上，10%為75歲及以上。在老年患者和年輕患者之間沒(méi)有觀(guān)察到安全性或有效性的總體差異。

 

【Lumakras（sotorasib）AMG 510 藥物相互作用】

1.抗酸劑

避免與質(zhì)子泵抑制劑和H2受體拮抗劑合用。如果抗酸劑無(wú)法避免，在使用抗酸劑前4小時(shí)或后10小時(shí)服用Lumakras。

2.強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)劑

避免與強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)劑合用。

3.CYP3A4底物

避免與CYP3A 4底物共同給藥，因?yàn)樽钚〉臐舛茸兓赡軐?dǎo)致底物治療失敗。如果不能避免共同給藥，根據(jù)其處方信息調(diào)整劑量。

4.P-gp底物:

避免與P-gp底物共同給藥，因?yàn)樽钚〉臐舛茸兓赡軐?dǎo)致嚴(yán)重的毒性。如果不能避免共同給藥，根據(jù)其處方信息減少劑量。

 

【Lumakras（sotorasib）AMG 510 一般描述】

Sotorasib是RAS GTPase家族的抑制劑。分子式為C30H30F2N6O3，分子量為560.6 g/mol。Sotorasib的化學(xué)名稱(chēng)是6-氟-7-(2-氟-6-羥基苯基)-(1M)-1-[4-甲基-2-(丙-2-基)吡啶-3-基]-4-[(2S)-2-甲基-4-(丙-2-烯基)哌嗪-1-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮。Sotorasib的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示：

 

圖片 

 

Sotorasib（AMG510）化學(xué)結(jié)構(gòu)式

 

Sotorasib的pKa值為8.06和4.56。Sotorasib在水介質(zhì)中的溶解度在1.2至6.8的范圍內(nèi)從1.3 mg/mL下降至0.03 mg/mL。Lumakras為口服薄膜衣片。

 

【Lumakras（sotorasib）AMG 510 作用機(jī)制】

Sotorasib是KRAS G12C的抑制劑，KRAS G12C是KRAS RAS GTPase的腫瘤限制性突變致癌形式。Sotorasib與KRAS G12C獨(dú)特的半胱氨酸形成不可逆的共價(jià)鍵，將蛋白質(zhì)鎖定在非活性狀態(tài)，防止下游信號(hào)傳遞而不影響野生型KRAS。Sotorasib僅在KRAS G12C腫瘤細(xì)胞系中阻斷KRAS信號(hào)，抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，并促進(jìn)細(xì)胞凋亡。索托拉西在體外和體內(nèi)抑制KRAS G12C，具有最小的可檢測(cè)的非靶活性。在小鼠腫瘤異種移植模型中，Sotorasib治療導(dǎo)致腫瘤消退和延長(zhǎng)生存期，并且在KRAS G12C模型中與抗腫瘤免疫相關(guān)。

 

【Lumakras（sotorasib）AMG 510 處方組成】

活性成分：Sotorasib

非活性成分：微晶纖維素，乳糖一水合物，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂。

片劑薄膜包衣材料：聚乙烯醇、二氧化鈦、聚乙二醇、滑石和氧化鐵黃。

 

【患者資訊資料】

1.有時(shí)開(kāi)藥的目的不在患者信息手冊(cè)中列出，不要在沒(méi)有處方的情況下使用這種藥物，不要把它給其他人，即使他們有和你一樣的癥狀。

2.肝毒性：建議患者立即聯(lián)系其醫(yī)生，了解肝功能障礙的癥狀和體征。

3.間質(zhì)性肺病(ILD)/肺炎：建議患者立即聯(lián)系醫(yī)生，報(bào)告新的或惡化的呼吸系統(tǒng)癥狀。

4.哺乳期：建議婦女在使用Lumakras治療期間和最后一次給藥后1周內(nèi)不要母乳喂養(yǎng)。

5.藥物相互作用：建議患者告知其醫(yī)生所有合并用藥，包括處方藥、非處方藥、維生素、飲食和草藥產(chǎn)品。告知患者在服用Lumakras時(shí)避免使用質(zhì)子泵抑制劑和H2受體拮抗劑。如果不能避免與抗酸劑共同給藥，告知患者在局部作用的抗酸劑之前4小時(shí)或之后10小時(shí)服用Lumakras。

6.錯(cuò)過(guò)的劑量：如果一劑Lumakras錯(cuò)過(guò)超過(guò)6小時(shí)，第二天按處方繼續(xù)治療。

信息來(lái)源：

[1]https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-targeted-therapy-lung-cancer-mutation-previously-considered-resistant-drug

[2] https://www.drugs.com/lumakras.html

[3]https://wwwext.amgen.com/

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