【佳學(xué)基因檢測】鐮刀狀細(xì)胞性貧血癥的基因檢測
遺傳病基因檢測導(dǎo)讀:
鐮狀細(xì)胞性貧血是一種遺傳性珠蛋白鏈疾病,會導(dǎo)致溶血和慢性器官損傷。佳學(xué)基因遺傳病基因解碼基因檢測回顧了鐮狀細(xì)胞性貧血的病理生理學(xué)、表現(xiàn)、并發(fā)癥、診斷和治療。自鐮狀細(xì)胞性貧血(SCA)在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中新穎描述以來的 100 年里,對其分子和病理生理學(xué)基礎(chǔ)的研究一直處于科學(xué)發(fā)現(xiàn)的前沿。相比之下,將這些知識轉(zhuǎn)化為改善患者生活的治療方法的速度太慢了。然而,近年來,在幾個方面取得了重大進(jìn)展。對胎兒血紅蛋白向成人血紅蛋白轉(zhuǎn)變的更詳細(xì)了解以及 BCL11A 等調(diào)節(jié)因子的鑒定為這些發(fā)現(xiàn)提供了希望,這些發(fā)現(xiàn)將轉(zhuǎn)化為基于基因組的方法,以治療性再激活鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者的血紅蛋白 F 產(chǎn)生。與此同時,空前數(shù)量的旨在治療和預(yù)防終末器官損傷的新藥正在研發(fā)中,異基因造血干細(xì)胞移植等潛在治好性治療的結(jié)果正在改善,基因治療正在取得長足進(jìn)步,其中使用抗鐮刀型 β-珠蛋白慢病毒載體和基因編輯的方法現(xiàn)在正在進(jìn)入臨床試驗。令人鼓舞的是,經(jīng)過一個世紀(jì)的忽視,非洲和印度絕大多數(shù)鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者的狀況也終于得到改善。這項罕見病的科普活動還強(qiáng)調(diào)了跨專業(yè)團(tuán)隊在這些患者管理中的作用。
鐮狀細(xì)胞性貧血的科普目標(biāo):
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描述鐮狀細(xì)胞性貧血的病理生理學(xué)。
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總結(jié)鐮狀細(xì)胞性貧血的流行病學(xué)。
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列出鐮狀細(xì)胞性貧血的管理方案。
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概述醫(yī)療保健專業(yè)人員之間合作的重要性,以教育患者接種疫苗、保持水分和及時隨訪,以防止鐮狀細(xì)胞病患者出現(xiàn)并發(fā)癥。
鐮刀狀細(xì)胞性貧血癥介紹
鐮狀細(xì)胞病 (SCD) 是指一組血紅蛋白病,包括編碼血紅蛋白 β 亞基的基因突變。Africanus Horton 博士在他的著作《熱帶氣候疾病及其治療》(1872 年)中新穎描述了鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)樣疾病。然而,直到 1910 年,James B Herrick 博士和 Ernest Irons 博士報告在一名牙科學(xué)生(來自格林納達(dá)的 Walter Clement Noel)體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了“鐮刀形”紅細(xì)胞。1949 年,James V Neel 博士和 EA Beet 上校的獨(dú)立報告描述了 SCD 患者的遺傳模式。同年,Linus Pauling 博士在他的論文“鐮狀細(xì)胞性貧血血紅蛋白”中描述了鐮狀血紅蛋白 (HbS) 的分子性質(zhì)。Ingram Vernon 在 1956 年使用指紋技術(shù)描述了用中性纈氨酸代替帶負(fù)電荷的谷氨酰胺,并驗證了 Linus Pauling 的發(fā)現(xiàn)。
在 SCD 的范圍內(nèi),存在許多亞組,即鐮狀細(xì)胞性貧血 (SCA)、血紅蛋白 SC 病 (HbSC) 和血紅蛋白鐮狀-β-地中海貧血(β-地中海貧血陽性或 β-地中海貧血陰性)。SCDs 組中的其他幾個小變種也有,盡管不像上述變種那么常見。賊后,重要的是要提到鐮狀細(xì)胞性狀 (HbAS),它帶有雜合突變,很少出現(xiàn)任何臨床體征或癥狀。SCA 是賊常見的 SCD 形式,對需要輸血的溶血性貧血、疼痛危象和器官損傷有終生折磨。 自從 100 多年前新穎描述不規(guī)則的鐮狀紅細(xì)胞 (RBC) 以來,我們對這種疾病的理解發(fā)生了巨大的變化。該領(lǐng)域的賊新進(jìn)展,尤其是在過去三年中更是如此,已經(jīng)導(dǎo)致無數(shù)患者的癥狀得到緩解,尤其是在高收入國家。1984 年,普拉特等人。新穎報道了使用羥基脲提高 HbF 水平。 從那時起,通過引入幾種新藥物(voxelotor、crinzalizumab、L-谷氨酰胺)以及賊近的基因療法,鐮狀細(xì)胞的治療達(dá)到了新的高度。
鐮刀狀細(xì)胞性貧血癥病因?qū)W
血紅蛋白 (Hb) 是紅細(xì)胞 (RBC) 中的主要蛋白質(zhì)。它由 4 條珠蛋白鏈組成,其中兩條來自 α-珠蛋白(位于 16 號染色體上),兩條來自 β-珠蛋白(位于 11 號染色體上)。Hb 有許多亞型。這里列出了在沒有血紅蛋白病的成年人中發(fā)現(xiàn)的賊常見的:
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HbA1- 包含 2 條 α-珠蛋白鏈和 2 條 β-珠蛋白鏈 (a2b2) - 這構(gòu)成成人血紅蛋白的 95%。
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HbA2- 包含 2 條 α-珠蛋白鏈和 2 條 delta-珠蛋白鏈 (a2d2) - 這占成人血紅蛋白的不到 4%。
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HbF- 包含 2 條 α-珠蛋白鏈和 2 條 γ-珠蛋白鏈 (a2g2) - 這種 Hb 在胎兒中更為普遍(由于高氧結(jié)合親和力有助于從母體循環(huán)中提取氧氣)。
當(dāng)帶負(fù)電荷的谷氨酰胺被β-珠蛋白鏈第六位的中性纈氨酸取代時,就會發(fā)生鐮狀細(xì)胞突變。該突變通過孟德爾遺傳學(xué)傳播,并以常染色體共顯性方式遺傳。 純合突變導(dǎo)致賊嚴(yán)重的 SCD 形式,即 SCA,也稱為 HBSS 病。β-naught 地中海貧血和鐮狀細(xì)胞突變的共同遺傳導(dǎo)致 HBS-Beta-0 病,其表型表現(xiàn)類似于 HBSS 病。
雜合遺傳導(dǎo)致 HbAS。HbAS 患者不屬于 SCD 范圍,因為他們中的大多數(shù)從未出現(xiàn)鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)的典型癥狀。它們可能僅在分娩、獻(xiàn)血等期間進(jìn)行的篩查程序中被發(fā)現(xiàn)。
存在其他幾種復(fù)合雜合子,其中突變的β-珠蛋白基因的單拷貝與另一個突變基因的單拷貝共同遺傳。SCD 的第二個賊常見變體是 HbSC 病,其中鐮狀細(xì)胞基因與突變的血紅蛋白 C 基因的單拷貝共同遺傳。當(dāng) β-珠蛋白鏈上第六位的谷氨酰胺被賴氨酸取代時,就會形成 HbC。HbSC 疾病占美國患者的 30%。
鐮刀狀細(xì)胞性貧血癥的基因檢測大數(shù)據(jù)分析
SCD的流行病學(xué)數(shù)據(jù)很少。眾所周知,SCD 和 HbAS 在撒哈拉以南非洲更為普遍,HbAS 的攜帶者在這些地區(qū)獲得了針對嚴(yán)重惡性瘧原蟲瘧疾的天然保護(hù)。據(jù)估計,2010 年撒哈拉以南非洲約有 230,000 名兒童出生時患有 SCA,超過 350 萬新生兒出生時患有 HbAS。估計 75% 的 SCD 相關(guān)出生發(fā)生在撒哈拉以南非洲。西非擁有賊多的 HbSC 疾病患者。
美國 (US) 疾病控制中心 (CDC) 估計大約有 100,000 名美國人患有 SCD。疾病預(yù)防控制中心還估計,非裔美國人父母所生的嬰兒中,每 13 名嬰兒中就有 1 名患有鐮狀細(xì)胞性狀,每 365 名非裔美國人中就有 1 名患有 SCD?;加?SCD 的西班牙裔美國人的估計比例為 16,300 分之一。兒童和青少年占美國所有 SCD 患者的 40%。發(fā)病率因州和種族的地理集中度而異。此外,國內(nèi)移民和外國移民改變了 SCD 和 HbAS 的患病率。對于 SCD 和鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者居住的幾個國家來說,情況確實如此。巴西的基因研究也將此類患者的起源與源自西非(米納海岸和安哥拉)的奴隸貿(mào)易聯(lián)系起來。 隨著技術(shù)的進(jìn)步和國際移民的便利,預(yù)計未來SCA的發(fā)病率將上升。預(yù)計到 2050 年,每年鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)新生兒人數(shù)將超過 40 萬。
高收入和低收入國家的死亡率和發(fā)病率也存在明顯差異。為患有 SCD 的兒童采用疫苗接種指南和強(qiáng)化篩查程序已大大降低了 0 至 4 歲患有 SCD 的兒童的死亡率(與 1983 至 1986 年相比,1999 至 2002 年下降了 68%)。另一方面,在撒哈拉以南非洲地區(qū),50% 到 90% 的 SCD 患兒會在 5 歲前死亡。高收入國家提供的醫(yī)療服務(wù)的改善和醫(yī)療保健提供者的針對性培訓(xùn)提高了預(yù)期壽命。然而,與匹配的非 SCD 隊列相比,它仍然滯后數(shù)十年(54 歲對 76 歲 - 預(yù)計預(yù)期壽命,33 歲對 67 歲 - 質(zhì)量調(diào)整預(yù)期壽命)。
HbSC 疾病占美國所有 SCD 患者的 30%。與 HbAS 一樣,具有 Hb C 特征(雜合突變)的患者在其大部分生命中也保持無癥狀。盡管被認(rèn)為是 SCD 疾病的較輕變體,但 HbSC 疾病可能會出現(xiàn)嚴(yán)重的發(fā)病率。
鐮刀狀細(xì)胞性貧血癥病理生理學(xué)
SCA 的特征在于兩個主要成分:溶血和血管閉塞危象 (VOC)。β-珠蛋白基因的缺陷使鐮狀血紅蛋白 (HbS) 分子易于在脫氧狀態(tài)下轉(zhuǎn)化為剛性、細(xì)長的聚合物。鐮狀過程賊初是周期性的,其中鐮狀紅細(xì)胞在正常的雙凹形狀和異常的新月形狀(在低氧壓下獲得)之間振蕩。然而,有時這種變化變得不可逆轉(zhuǎn),鐮狀紅細(xì)胞獲得有效、悠久、長期、很久的鐮狀形狀,增加了溶血和 VOC 的風(fēng)險。SCD 的所有變體具有相同的病理生理學(xué),導(dǎo)致 HbS 成分聚合。
鐮狀紅細(xì)胞固有的多種因素,如 HbS 對氧的低親和力、生理上高的 2,3-二磷酸甘油酸和增加的 sphingokinase-1 活性導(dǎo)致脫氧,從而促進(jìn) HbS 的聚合。除此之外,高濃度的HbS、Gados通道異?;顒訉?dǎo)致脫水、紅細(xì)胞(RBC)膜的反復(fù)損傷也增加了HbS聚合的風(fēng)險。
氧化應(yīng)激通過 HbS 的自氧化導(dǎo)致溶血,導(dǎo)致紅細(xì)胞膜損傷。黃嘌呤脫氫酶、黃嘌呤氧化酶的表達(dá)增加和 NADPH 氧化酶的表達(dá)降低會增加鐮狀紅細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激。溶血細(xì)胞釋放游離血紅蛋白(清除一氧化二氮)和精氨酸酶 1(競爭 L-精氨酸),它們阻止一氧化二氮的作用和形成,并有助于氧化應(yīng)激和血管重塑(精氨酸酶 1 將精氨酸轉(zhuǎn)化為鳥氨酸)。
除了 HbS 的聚合和血管內(nèi)溶血外,其他幾個因素也有助于血管閉塞。鐮狀紅細(xì)胞(在表面表達(dá)幾種粘附分子)、游離血紅素和 Hb、活性氧和內(nèi)皮相互影響,并與中性粒細(xì)胞和血小板相互作用,促進(jìn)血管閉塞和血栓形成。
鐮刀狀細(xì)胞性貧血癥組織病理學(xué)
在鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者中,外周血涂片顯示 RBC 拉長,末端逐漸變細(xì),看起來像鐮刀(也稱為 drepanocytes)。在少數(shù)患者中存在其他發(fā)現(xiàn)。
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Howell-Jolly 身體 - 在紅細(xì)胞中可以看到 DNA 的殘留物。常見于脾切除患者。SCA 患者進(jìn)行自體脾切除術(shù)。
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靶細(xì)胞(瘦細(xì)胞)- 賊常見于地中海貧血患者。它們常見于鐮狀地中海貧血綜合征患者。有時也注意到鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者。
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多染細(xì)胞 - 表示骨髓對溶血反應(yīng)的網(wǎng)織紅細(xì)胞。
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外周涂片有時可以看到有核紅細(xì)胞。
這些發(fā)現(xiàn)都不是證實性的。只能通過血紅蛋白電泳或高效液相色譜或等電聚焦獲得確認(rèn)。基于 DNA 的技術(shù)并未常規(guī)使用。它們用于診斷不確定的患者。產(chǎn)前胎兒檢測涉及使用通過羊膜穿刺術(shù)獲得的胎兒 DNA。捕獲母體血液中胎兒 DNA 的技術(shù)仍在研究中。
鐮刀狀細(xì)胞性貧血癥發(fā)病過程及身體變化
大多數(shù)具有 HbSS 表型的患者在出生后不久就不會出現(xiàn)典型的“鐮狀細(xì)胞危象”。HbF 仍然存在于血液中,有助于維持足夠的組織氧合,大約需要 6-9 個月才能有效斷奶。并非所有鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)都具有相同的表型,并且存在多種表型,它們可以共存或作為疾病譜出現(xiàn)。
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血管閉塞亞表型 - 與其他鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)相比,血細(xì)胞比容 (Hct) 更高。較高的 Hct 會導(dǎo)致較高的粘度,從而促進(jìn)頻繁的血管閉塞危象和急性胸部綜合征。
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溶血和血管亞表型:與其他鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)相比,Hct 較低,乳酸脫氫酶 (LDH) 較高,血清膽紅素 - 意味著較高程度的溶血和嚴(yán)重貧血
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膽結(jié)石、肺動脈高壓、缺血性中風(fēng)、陰莖異常勃起和腎病的風(fēng)險更高。
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嚴(yán)重的貧血會增加心臟負(fù)荷并增加通過器官的血流量,使它們?nèi)菀资艿綋p傷。
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血管中較高的游離血紅素和 Hb 會導(dǎo)致氧化損傷。
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高 Hb F 亞型 - 10% 至 15% 的 HbF 水平可改善鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)的癥狀。然而,HbF 在全身的分布并不一致。
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疼痛敏感亞表型——不同個體的神經(jīng)生理學(xué)改變使他們對疼痛敏感。與其他患有鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)的人相比,有些人更容易受到疼痛的影響。
SCA 患者出現(xiàn)與疾病相關(guān)的急性并發(fā)癥或慢性并發(fā)癥。SCA 賊常見的急性并發(fā)癥是血管閉塞性危象 (VOC)。急性和慢性問題的處理將在下面的治療部分討論。
SCA患者病史中需要注意的要點
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所有鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者在其一生中都會經(jīng)歷 VOC。賊早的表現(xiàn)是 6 個月大的兒童的趾炎。
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身體的任何部位都可能出現(xiàn) VOC(頭部、眼睛等),盡管四肢和胸部賊常受累。如果 VOC 疼痛聽起來不典型,則獲取病史以排除其他原因。
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必須全面了解疼痛管理史,才能確定賊適合患者的鎮(zhèn)痛劑。
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上一次疼痛危機(jī)是什么時候,去年有多少次因疼痛危機(jī)入院?
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如果他們每天服用鎮(zhèn)痛劑,那么謹(jǐn)慎的做法是了解鎮(zhèn)痛劑(阿片類藥物或非阿片類藥物)的類型和數(shù)量、賊后一次使用鎮(zhèn)痛劑、他們在來急診室/辦公室之前是否服用了鎮(zhèn)痛劑。
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服用過改善疾病的藥物(羥基脲、Voxelotor、Crinzalizumab 等)的歷史
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必須獲得藥物濫用、精神疾病和精神藥物使用史。
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接受輸血和換血的歷史 - 有助于評估鐵超負(fù)荷的風(fēng)險、同種抗體的存在(過去多次輸血可能導(dǎo)致同種抗體的產(chǎn)生,這將有助于評估輸血反應(yīng)的風(fēng)險)、以前的輸血反應(yīng)。
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可能與鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)相關(guān)或不相關(guān)的任何其他疾病的病史 - 既往中風(fēng)、血栓形成、陰莖異常勃起等病史。
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還建議與負(fù)責(zé)照顧患者的主要血液學(xué)家取得聯(lián)系——從他們那里獲得意見對于了解患者的常規(guī)生理機(jī)能是很有價值的。
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既往手術(shù)史。
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過去有危及生命的危機(jī)史——如果存在,應(yīng)提醒臨床醫(yī)生確保類似事件不再發(fā)生。例如,脂肪栓塞可能更頻繁地發(fā)生在鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者中。
體格檢查應(yīng)側(cè)重于一般系統(tǒng)檢查,以確定對氧氣需求、疼痛管理和輸血/換血的需求。還需要進(jìn)行重點檢查以排除任何器官特異性問題。例如,快速擴(kuò)大的肝臟或脾臟應(yīng)該提醒醫(yī)生注意隔離危機(jī)。
鐮刀狀細(xì)胞性貧血癥的臨床檢測
SCA 患者通常在兒童時期被診斷出來。發(fā)達(dá)國家的新生兒強(qiáng)化篩查項目能夠識別新生兒階段的患者。在美國,到 2007 年,所有州都實施了鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)的普遍篩查。高效液相色譜法和等電聚焦是美國使用的方法。在歐洲,大多數(shù)國家在高風(fēng)險地區(qū)(SCA 更常見)部署有針對性的篩查,而不是通用篩查。在撒哈拉以南非洲,沒有一個國家采用篩查計劃。在印度,溶解度測試被用作先進(jìn)步——如果呈陽性,則在參考中心使用高效液相色譜進(jìn)行確認(rèn)。
SCA 患者的急性并發(fā)癥:
急性胸部綜合征 (ACS): ACS 是鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)賊常見的并發(fā)癥。它也是賊常見的死亡原因和入院的第二大常見原因?;颊呖赡軙霈F(xiàn) ACS,也可能因任何其他原因在住院期間出現(xiàn) ACS。因此,應(yīng)謹(jǐn)慎監(jiān)測所有因 ACS 入院的鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者。盡早識別 ACS 并采取行動預(yù)防呼吸衰竭非常重要。
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ACS 的危險因素包括既往 ACS 病史、哮喘或近期事件,如近期外科手術(shù)、肺栓塞、液體超負(fù)荷、感染等。
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臨床特征包括突然咳嗽、呼吸急促。發(fā)燒可能是也可能不是表現(xiàn)范圍的一部分。如果存在,那么它通常指向感染。
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實驗室評估包括全血細(xì)胞計數(shù)和分類、化學(xué)包括肝臟和腎臟評估、血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)。
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胸部 X 光片顯示新的肺部浸潤 - 這是定義 ACS 的典型特征。僅當(dāng)臨床高度懷疑肺栓塞或脂肪栓塞時,才使用 CT 掃描和灌注不匹配掃描。它們通常在急性情況下沒有幫助。
隔離危機(jī):這可以是肝或脾隔離。
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脾隔離癥是急性貧血的主要原因。
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患者的脾臟迅速腫大,伴有左上腹疼痛。在患有鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)的兒童中,常見于 1 至 4 歲的兒童,因為脾臟仍然完好無損。
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具有非鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)變異體(HbSC、HbS-β+ 地中海貧血)的患者不易發(fā)生鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者中常見的“自體脾切除術(shù)”。因此,他們可以在以后的生活中發(fā)展脾隔離癥。此類患者可能有基線脾腫大,導(dǎo)致脾功能亢進(jìn)。父母和患者必須接受關(guān)于脾臟擴(kuò)大的體征和癥狀的咨詢。
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由于循環(huán)容量較小,年輕患者會出現(xiàn)急性貧血和低血容量性休克,而成年人可能會出現(xiàn)更隱匿的起病。
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疼痛是由于脾囊拉伸和新的梗塞引起的。
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血細(xì)胞計數(shù)顯示 Hb 下降超過 2gm/dL,網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)和有核紅細(xì)胞增加。
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肝隔離:肝隔離可發(fā)生在鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)的所有表型中。與脾臟一樣,患者的肝臟可能有基線擴(kuò)大。肝隔離癥也被定義為肝臟隨著包膜的伸展而迅速擴(kuò)大。血細(xì)胞計數(shù)顯示下降超過 2gm/dL。肝酶可能不會升高。
急性中風(fēng): 中風(fēng)是鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)賊具破壞性的并發(fā)癥。自從經(jīng)顱多普勒 (TCD) 出現(xiàn)和一級預(yù)防計劃的制定以來,SCA 患者的卒中發(fā)病率已經(jīng)下降。在缺乏一級預(yù)防的情況下,約 10% 的兒童患有明顯的中風(fēng),大約 20% 至 35% 的兒童患有無癥狀腦梗塞。TCD 對成年人沒有用。
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嚴(yán)重的頭痛、精神狀態(tài)改變、口齒不清、癲癇發(fā)作、癱瘓——都是中風(fēng)的征兆。
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必須進(jìn)行緊急神經(jīng)科會診和 CT 掃描,然后進(jìn)行 MRI/MRA。
再生障礙性危機(jī): 它通常由細(xì)小病毒 B-19 引發(fā),定義為 Hb 快速下降至基線以下至少 3 至 6 gm/dL。患者出現(xiàn)嚴(yán)重的疲勞、貧血、呼吸急促,甚至?xí)炟?。血?xì)胞計數(shù)顯示血紅蛋白嚴(yán)重降低,幾乎沒有網(wǎng)織紅細(xì)胞。骨髓活檢顯示急性細(xì)小病毒感染患者的前成胚細(xì)胞期停滯。
急性肝內(nèi)膽汁淤積癥 (AIC): 表現(xiàn)為突然發(fā)作的右上腹痛。體格檢查顯示黃疸惡化,肝臟增大和觸痛,大便呈粘土色。實驗室顯示膽紅素水平非常高、堿性磷酸酶升高和凝血障礙。溶血參數(shù)可能正常。AIC 是一種醫(yī)療緊急情況。
SCA 患者的感染可能是感染肺炎鏈球菌或骨髓炎的預(yù)兆。
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預(yù)防性抗生素和肺炎球菌疫苗的使用降低了其發(fā)病率。然而,SCA 患者的脾功能喪失使他們面臨入侵細(xì)菌的風(fēng)險。
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骨髓炎可以是單灶性或多灶性的——金黃色葡萄球菌、沙門氏菌和其他腸道微生物可引起鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者的骨髓炎。
陰莖異常勃起 被定義為持續(xù)超過 4 小時的持續(xù)、不希望的疼痛勃起。這是鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者的常見病,影響 35% 的男性/男孩。
急性眼部并發(fā)癥:
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前房積血 - 由于鈍性外傷而發(fā)生在眼前房的血液積聚。
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SCA 和鐮狀細(xì)胞性狀患者的并發(fā)癥表現(xiàn)相似。
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房水的低氧壓和酸中毒特性促進(jìn)紅細(xì)胞鐮狀化,導(dǎo)致小梁網(wǎng)絡(luò)阻塞,導(dǎo)致眼內(nèi)壓 (IOP) 急劇升高。
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SCA 患者的高眼壓處理不當(dāng) - 可導(dǎo)致 CRAO,繼發(fā)性出血。
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視網(wǎng)膜中央動脈阻塞 (CRAO) - 視網(wǎng)膜動脈血栓形成導(dǎo)致視網(wǎng)膜梗塞、黃斑缺血或黃斑梗塞的結(jié)果。CRAO 可自發(fā)或繼發(fā)于鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者的眼壓升高(來自前房積血)、煙霧病綜合征或 ACS。
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眶梗塞:一種罕見的并發(fā)癥,由周圍眶骨梗塞引起,導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和周圍結(jié)構(gòu)受壓。
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患者出現(xiàn)眼球突出、局部疼痛、眼瞼或眼眶水腫。
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檢查顯示眼外運(yùn)動減少和視力下降。
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CT 掃描有助于將其與眼眶蜂窩織炎/感染區(qū)分開來。
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眶壓綜合征 (OCS) - 也稱為眶尖綜合征,其特征是眼肌麻痹和繼發(fā)于眶尖發(fā)生的事件的視力喪失。顱神經(jīng) II、III、IV、VI 和 CN V 先進(jìn)分支可受累。眼眶 MRI 是診斷的賊佳方式。
SCA 患者的慢性并發(fā)癥
鐵超負(fù)荷: 由于反復(fù)輸血和慢性溶血,鐵 (Fe) 超負(fù)荷是鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者的常見問題。每單位包裝的紅細(xì)胞含有 200 至 250 毫克的鐵。過量的鐵主要影響心臟、肺和內(nèi)分泌腺。 鐵過多導(dǎo)致的肝硬化是鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者死亡的主要原因。地中海貧血患者的臨床試驗表明,全身鐵負(fù)荷與生存和心臟事件直接相關(guān)。
關(guān)節(jié)缺血性壞死 (AVN): 股骨頭 AVN 是鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者慢性疼痛和殘疾的常見原因。雖然髖關(guān)節(jié)是賊常見的受累關(guān)節(jié),但其他關(guān)節(jié)也會受到影響。AVN 發(fā)生在骨骼的遠(yuǎn)端,側(cè)支循環(huán)不良。毛細(xì)血管被鐮狀紅細(xì)胞阻塞,導(dǎo)致缺氧和骨死亡。股骨頭 AVN 的危險因素包括年齡、疼痛發(fā)作頻率、血紅蛋白水平和 α 基因缺失。在 HbSS 患者中,到 33 歲時,總體患病率為 50%。HbSS-α 地中海貧血和 HbSS-β-0 地中海貧血在生命早期發(fā)生 AVN 的風(fēng)險較高。
腿部潰瘍:與其他 SCD 基因型相比,SCA 更常見。大約 2.5% 的 10 歲以上鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者有腿部潰瘍。腿部潰瘍在男性和老年人中更為常見,而在總血紅蛋白高、α 基因缺失和 HbF 水平高的人群中較少見。創(chuàng)傷、感染和嚴(yán)重貧血也會增加腿部潰瘍的風(fēng)險。潰瘍更常見于腳踝的內(nèi)側(cè)和外側(cè)表面。它們的大小和深度各不相同,慢性潰瘍可能導(dǎo)致骨髓炎,特別是如果它們足夠深以暴露骨骼。
肺動脈高壓 (PAH):影響 6% 至 11% 的鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者。SCA 中的 PAH 被歸類為世界衛(wèi)生組織 (WHO) 第 V 組。在高達(dá) 10% 的所有鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者中,慢性溶血導(dǎo)致歸類為 WHO 第 1 組的肺血管變化。SCA 中的 PAH 也可能由于左心功能不全(第 II 組)、SCA 引起的慢性肺病(第 III 組)、慢性血栓栓塞(第 IV 組)或胸外原因(第 V 組)而發(fā)生。
患者可能會抱怨勞力時呼吸困難、腿部腫脹或出現(xiàn)潛在疾病的癥狀(如血栓形成史、心力衰竭等)。超聲心動圖有助于估計三尖瓣反流射流速度 (TRV)。TRV 升高與成人死亡率增加有關(guān)。然而,在急性胸部綜合征期間,TRV 可能會暫時升高。血清 NT-pro-BNP 也與死亡率直接相關(guān)。賊終診斷是通過右心導(dǎo)管插入術(shù)進(jìn)行的。
腎臟并發(fā)癥:大約 30% 的成年鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者發(fā)生慢性腎臟疾病 (CKD)。腎臟的酸、滲透和缺氧環(huán)境增加了 HbS 聚合的風(fēng)險,導(dǎo)致紅細(xì)胞鐮狀化。SCA 患者在其近端小管中分泌過多的肌酐。因此,識別腎臟疾病的早期跡象變得具有挑戰(zhàn)性,因為肌酐需要更長的時間才能上升。微量白蛋白尿(24 小時尿液收集中 30-300mg 白蛋白)通常是 CKD 的先進(jìn)表現(xiàn)。由于肌酐分泌過多,未在鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者中驗證現(xiàn)場尿肌酐比值。
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Hypoesthenuria - 由于深部近髓腎單位的喪失而無法濃縮尿液。這是SCA患者賊常見的并發(fā)癥。它會導(dǎo)致尿頻并增加脫水的風(fēng)險。它還增加了兒童遺尿的風(fēng)險。
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腎乳頭壞死的發(fā)生是由于供應(yīng)直腸血管的血管阻塞導(dǎo)致髓質(zhì)梗塞。它表現(xiàn)為血尿。它在 HbSC 疾病患者中更為常見。
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無癥狀蛋白尿:存在于 15% 至 50% 的患者中。由于過度過濾和白蛋白選擇性喪失,它在生命早期發(fā)展。
眼科并發(fā)癥:慢性眼部并發(fā)癥在 HbSC 疾病和 HbSS 疾病患者中更為常見。它們存在于高達(dá) 50% 的患者中。
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增殖性鐮狀視網(wǎng)膜病變是由于玻璃體小動脈的血管阻塞導(dǎo)致缺血并導(dǎo)致新血管形成而發(fā)生的。新生血管組織易于出血和玻璃體牽引力導(dǎo)致玻璃體出血(增殖性鐮狀視網(wǎng)膜病賊嚴(yán)重的并發(fā)癥)。
鐮刀狀細(xì)胞性貧血癥治療/護(hù)理
SCA 患者存在急性和慢性并發(fā)癥。
急性并發(fā)癥的處理
疼痛管理是鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)的關(guān)鍵部分。臨床醫(yī)生很難正確評估患者的需求,尤其是當(dāng)他們先進(jìn)次滿足這些需求時?;加戌牭稜罴?xì)胞性貧血(SCA)的患者經(jīng)常遭受需要大劑量阿片類藥物來控制疼痛的恥辱,這導(dǎo)致他們被貼上“阿片類藥物濫用者”、“操縱者”甚至“吸毒者”的標(biāo)簽。
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鎮(zhèn)痛給藥“在同一時間”從病因評估開始,理想情況下,在分診后 30 分鐘和登記后 60 分鐘內(nèi)。
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制定個性化的疼痛管理計劃——這應(yīng)該提供給急診室,并且應(yīng)該在患者每次出現(xiàn) VOC 和疼痛時實施。
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非甾體抗炎藥——用于報告先前使用非甾體抗炎藥緩解的輕度至中度疼痛的患者。
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阿片類藥物-
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任何出現(xiàn)劇烈疼痛的患者 - 賊好使用腸外阿片類藥物。先進(jìn)靜脈途徑;但是,如果難以進(jìn)入,請使用皮下途徑。
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腸外阿片類藥物的劑量是根據(jù)在家中服用的短效口服阿片類藥物的總劑量計算的。
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應(yīng)每 15 至 30 分鐘重新評估一次疼痛,并在需要時重新使用阿片類藥物。阿片類藥物的升級以 25% 的增量進(jìn)行。
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患者自控鎮(zhèn)痛(PCA)是先進(jìn)。如果在 PCA 中使用“按需”設(shè)置,則繼續(xù)有效鎮(zhèn)痛。
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當(dāng)實現(xiàn)疼痛控制時——在轉(zhuǎn)換為口服藥物之前“停止”腸外阿片類藥物。
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出院時,計算住院鎮(zhèn)痛藥的需求——相應(yīng)地調(diào)整短效和有效阿片類藥物的家庭劑量。
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哌替啶不用于治療與 VOC 相關(guān)的疼痛,除非這是控制疼痛的少有藥物。
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抗組胺藥僅有助于控制與阿片類藥物相關(guān)的瘙癢。需要時,僅使用口服制劑——根據(jù)需要每 4 至 6 小時重新給藥一次。
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支持措施應(yīng)與疼痛管理一起制定
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激勵性肺活量計
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靜脈補(bǔ)液
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只有當(dāng)室內(nèi)空氣的飽和度降至 95% 以下時,才需要補(bǔ)充氧氣。
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慢性疼痛的管理
SCA 患者慢性疼痛的管理側(cè)重于安全和充分使用止痛藥,尤其是阿片類藥物。每次就診時都會對患者的疾病、控制疼痛所需的止痛藥的種類和劑量以及使用這些藥物的功能結(jié)果進(jìn)行全面評估。該過程涉及與精神病學(xué)、社會工作等多個專業(yè)合作,以正確的劑量施用正確的止痛藥。
臨床上開具止痛藥的策略包括:
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必須指派一名人員開具長期阿片類藥物的處方。他們應(yīng)該記錄所有涉及身體檢查、實驗室工作等的廣泛接觸。
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評估每位患者的非鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)相關(guān)疼痛,并治療/咨詢適當(dāng)?shù)膶I(yè)來管理這種疼痛。
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在不與患者會面的情況下限制開具止痛藥 - 每個患者必須每 2 至 3 個月或更早進(jìn)行一次身體評估。
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為每位患者制定個性化的疼痛管理計劃,并每年重新評估該計劃并進(jìn)行相應(yīng)修改。
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鼓勵患者探索其他控制疼痛的方法,如直接按摩、自我催眠、音樂療法。
急性胸部綜合征 (ACS): 無論鐮狀細(xì)胞病的表型如何,它都是一種緊急情況。如果不作為緊急情況進(jìn)行管理,它可能導(dǎo)致呼吸衰竭和死亡。
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所有患者都必須住院——
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入院后,開始使用抗生素治療,包括覆蓋非典型細(xì)菌。
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向在室內(nèi)空氣中氧飽和度低于 95% 的人提供補(bǔ)充氧氣。
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對于缺氧患者,建議“早期”進(jìn)行簡單輸血。但建議盡早換血。
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必須密切監(jiān)測呼吸狀況惡化、氧氣需求增加、貧血惡化、支氣管痙攣(鼓勵哮喘患者使用β-腎上腺素能擴(kuò)張劑)。重癥監(jiān)護(hù)病房必須隨時待命,以接收呼吸狀況惡化的患者。
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密切監(jiān)測嚴(yán)重程度的預(yù)測因素——呼吸頻率增加、缺氧惡化、血紅蛋白或血小板計數(shù)減少、胸部 X 光片上多葉受累以及發(fā)展為神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。
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必須始終鼓勵激勵性肺活量測定和水合作用(靜脈內(nèi)或口服)。
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ACS 是啟動疾病緩解治療(羥基脲等)或開始患者進(jìn)行慢性輸血計劃的有力指標(biāo)。
封存危機(jī)
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用于水合作用、疼痛控制和簡單/換血輸血的靜脈輸液是隔離危機(jī)管理的核心。
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永遠(yuǎn)不要有效糾正貧血——當(dāng)危機(jī)消退并且器官萎縮時,被隔離的血液重新進(jìn)入循環(huán),導(dǎo)致血細(xì)胞比容和粘度增加,增加血栓和缺血事件的風(fēng)險。
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對于危及生命的脾隔離癥發(fā)作或反復(fù)性脾隔離癥患者,建議進(jìn)行脾切除術(shù)。它也提供給基線脾功能亢進(jìn)的人。
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指導(dǎo)患者和家長定期監(jiān)測肝臟和脾臟的大小。
急性中風(fēng): 需要緊急神經(jīng)科會診和輸血醫(yī)學(xué)會診,以提供賊佳護(hù)理并防止長期損害。
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簡單或緊急換血。
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啟動慢性換血或輸血計劃。
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在無法使用輸血(鐵過載、同種抗體過多)或無法使用輸血的情況下,開始長期的疾病緩解治療。SWiTCH 試驗表明,慢性輸血是管理中風(fēng)患者的更好方法。
再生障礙性危機(jī): 細(xì)小病毒感染會導(dǎo)致血紅蛋白短暫下降。體液免疫會在 7 到 10 天內(nèi)形成并持續(xù)終生。在急性期,患者極易發(fā)生 ACS 或中風(fēng)。開始交換/簡單輸血以使 Hb 達(dá)到安全水平 - 不一定達(dá)到正常/基線水平。
以發(fā)熱為表現(xiàn)的感染: 在評估發(fā)熱原因的同時及時給予口服經(jīng)驗性抗生素。對于表現(xiàn)不佳的患者,讓他們?nèi)朐翰⒔o予靜脈注射抗生素。
陰莖異常勃起:早期識別是管理的關(guān)鍵。延遲管理會導(dǎo)致陽痿。泌尿科醫(yī)生需要盡早參與此類患者的護(hù)理。
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保守措施包括使用鎮(zhèn)痛劑、水合作用、鎮(zhèn)靜劑——通常會導(dǎo)致消腫和保留效力。大多數(shù)專家會呼吁提前進(jìn)行泌尿系統(tǒng)管理,而不是浪費(fèi)時間嘗試保守措施。
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泌尿科醫(yī)生可以使用 α-腎上腺素能藥物進(jìn)行陰莖抽吸或海綿體沖洗。
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輸血/換血沒有用——很少有作者報告使用輸血引起的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥(ASPEN 綜合征)。因此賊好避免輸血。
急性眼部并發(fā)癥: 所有眼部并發(fā)癥必須與眼科醫(yī)生和血液科醫(yī)生協(xié)商處理,以防止視力喪失。
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積血 - 必須及時進(jìn)行前房穿刺術(shù)或手術(shù)干預(yù)以控制血栓。
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降低眼壓有助于防止 CRAO 和其他壓迫問題。
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感染是通過及時使用抗生素來控制的。
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皮質(zhì)類固醇用于緩解 OCS 患者的過度壓力。
慢性并發(fā)癥
缺血性壞死: 大約 40% 到 80% 的髖關(guān)節(jié) AVN 病例是雙側(cè)的;因此,應(yīng)同時研究兩個關(guān)節(jié)。應(yīng)盡早開始疼痛管理和物理治療。晚期病例可能需要髖關(guān)節(jié)置換術(shù)。
腿部潰瘍:保守措施包括傷口護(hù)理、干濕敷料、疼痛控制。開放性腿部潰瘍患者應(yīng)避免使用羥基脲,因為它可能會阻止愈合。經(jīng)常評估愈合或缺乏感染的階段,必須進(jìn)行骨髓炎。局部和全身抗生素用于感染潰瘍。
肺動脈高壓: TRV 較高的患者被轉(zhuǎn)診給肺科醫(yī)生進(jìn)行治療。小型研究表明使用西地那非會增加死亡率。
腎臟并發(fā)癥:將患有微量或微量白蛋白尿的鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者轉(zhuǎn)診給腎臟科醫(yī)生,以進(jìn)行詳細(xì)檢查和考慮血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACE 抑制劑)。密切關(guān)注肌酐輕度升高(兒童>0.7 mg/dL,成人>1.0 mg/dL)的患者,并在肌酐惡化的賊早跡象時轉(zhuǎn)診給腎病專家。
眼科并發(fā)癥:定期轉(zhuǎn)診鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者進(jìn)行眼科評估,尤其是當(dāng)他們抱怨視力變化緩慢時。直接和間接檢眼鏡、裂隙燈生物顯微鏡和熒光血管造影用于評估鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者。激光光凝療法用于治療增殖性鐮狀視網(wǎng)膜病變。在罕見的玻璃體出血或視網(wǎng)膜脫離事件中,可能需要進(jìn)行玻璃體切除術(shù)或視網(wǎng)膜修復(fù)。
鐵過載
與血色素沉著癥不同,放血不是鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者的選擇。通過良好的輸血習(xí)慣預(yù)防鐵超負(fù)荷是處理鐵超負(fù)荷的賊佳方法。SCA 患者無需遵循血紅蛋白接近 7gm/dL 的規(guī)則。濃縮紅細(xì)胞輸注應(yīng)僅限于對癥狀的處理。選擇換血而不是簡單輸血也有助于減少/預(yù)防鐵過載。
開始鐵螯合療法的適應(yīng)癥
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肝鐵濃度 (LIC) 大于 3 mg 鐵 (Fe)/gm 干重
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心臟 T2* < 20 毫秒
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相隔 15 天,2 次不同時間的血清鐵蛋白大于 1000
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應(yīng)考慮進(jìn)行鐵超負(fù)荷治療的人群
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年齡大于 2 歲
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預(yù)期生存期超過 1 年
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1 年內(nèi)輸注濃縮紅細(xì)胞的次數(shù)——兒科患者 > 10 次或成人 > 20 次。
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治療目標(biāo)
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血清鐵蛋白 < 1000 mcg/L,
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LIC <7mg Fe/gm 干重
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心臟 T2* > 20 毫秒
患者何時需要調(diào)整治療?
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如果 LIC > 15 mg Fe/gm 干重,則需要加強(qiáng)處理,當(dāng) LIC < 3 mg Fe/gm 干重時,需要降級治療。
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如果血清鐵蛋白 > 2500 IU/L 需要加強(qiáng)治療,血清鐵蛋白 < 300 IU/L 需要降級治療
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當(dāng)心臟 MRI 顯示 T2* < 15 毫秒或出現(xiàn)心臟癥狀(如心力衰竭、心律失常)時,需要加強(qiáng)治療
鐵螯合劑
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Deferasirox(Exjade- 片劑, Jadenu- 粉末)
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Exjade-初始劑量:10mg/kg/天。賊大劑量:20mg/kg/天
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Jadenu-初始劑量:7mg/kg/天。賊大劑量:14mg/kg/天
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不干擾羥基脲的藥效學(xué),因此可以同時使用。
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不良反應(yīng) - 胃腸道不耐受、血清肌酐劑量依賴性升高、肝功能障礙。
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去鐵胺(Desferal)-
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通過便攜式輸液泵每天皮下輸液 8 至 24 小時;1 至 2 克/天
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也可以作為每日靜脈輸液給藥。40 至 50 毫克/公斤/天(賊大劑量 60 毫克/公斤/天)超過 8 至 12 小時(賊大速率 15 毫克/公斤/小時)
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兒童可以接受 IM 路線,但成人不喜歡。0.5-1mg/天
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不良反應(yīng)——注射部位反應(yīng)、心血管休克(如果給藥過快)、血液惡液質(zhì)、生長遲緩。
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Deferiprone(僅批準(zhǔn)用于地中海貧血)- 口服藥物- 美國食品藥品監(jiān)督管理局未批準(zhǔn)用于 SCA。
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不良反應(yīng) - 粒細(xì)胞缺乏癥。肝毒性、胃腸道癥狀和關(guān)節(jié)痛。
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輸血: 輸血是鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)管理的一個組成部分。輸血的目的是提高血液的攜氧能力,降低 HbS 成分。進(jìn)行輸血(簡單或換血)以將 HbS 水平保持在 30% 以下(STOP 1 和 2 試驗)。 在接受定期換血的患者中(有中風(fēng)史、不耐受或有羥基脲禁忌癥),更實際的 HbS 目標(biāo)是 25%,以防止患者未接受換血 4 周后 HbS 升高超過 30%輸血。
SCA 中使用哪些類型的輸血?
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簡單輸血:匹配濃縮紅細(xì)胞 (PRBC) 輸血
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換血:輸注 PRBC,同時從患者身上抽血。
誰應(yīng)該接受輸血?
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孕婦——如果 Hb 低于 7 gm/dL,她們的母胎發(fā)病率就會很高。
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Hb < 7gm/dL 或從基線下降 >2 gm/dL - 考慮簡單輸血或換血。
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雙胎妊娠 - 考慮預(yù)防性換血
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中等風(fēng)險手術(shù)(膽囊切除術(shù)、關(guān)節(jié)置換術(shù))的術(shù)前輸血 - 輸血以維持 Hb 高于 10gm/dL
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Hb 低于 9 gm/dL - 簡單輸血
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Hb 超過 9gm/dL- 部分換血
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應(yīng)該遵循什么樣的輸血習(xí)慣?
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換血
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即使開始補(bǔ)充氧氣,嚴(yán)重的 ACS-氧飽和度也低于 90%。
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多器官衰竭
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急性缺血性中風(fēng)
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簡單輸血
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脾隔離-永遠(yuǎn)不要有效糾正貧血。
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急性貧血
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慢性輸血的并發(fā)癥
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同種異體免疫 - 增加輸血反應(yīng)的風(fēng)險 - 特別是延遲溶血性輸血反應(yīng)。
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鐵過載
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乙型肝炎、丙型肝炎、艾滋病毒等血液傳播疾病的傳播 - 由于對獻(xiàn)血者和血液制品進(jìn)行密集篩查,風(fēng)險極低。
鐮刀狀細(xì)胞性貧血癥與其他具有相似癥狀疾病的區(qū)別性診斷
一般來說,影響血紅蛋白的珠蛋白基因突變很常見,影響了全世界 7% 的人口。 存在超過 1000 種血紅蛋白變體。然而,只有少數(shù)變異在臨床上是顯著的。
SCA 或 HbSS 疾病的常見變體
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血紅蛋白 S-beta-0 地中海貧血(臨床表現(xiàn)與 HbSS 疾病有效一樣)。
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血紅蛋白 SC(SCD 的一種較溫和的變體) - 可以具有鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)的表型表現(xiàn)。
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血紅蛋白 S-β+ 地中海貧血(SCD 的較輕變體)
如果與 HbS 一起遺傳,其他幾種血紅蛋白變體可以模仿 SCA。
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牙買加血紅蛋白(beta-68 [E12] Leu -> Phe)
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血紅蛋白 Quebec-Chori (beta-87 [F3] Thr > Ile)
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血紅蛋白 D-Punjab(β-珠蛋白,密碼子 121,谷氨酰胺轉(zhuǎn)谷氨酸)
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血紅蛋白O-阿拉伯
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血紅蛋白E
其他可能出現(xiàn)溶血的情況,通過病史、檢查、血紅蛋白電泳和外周涂片研究可以排除 SCA
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抗體介導(dǎo)的自身免疫性溶血性貧血(溫抗體和冷抗體)
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其他血紅蛋白病——α或β地中海貧血
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陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿
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紅細(xì)胞膜缺陷(遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥、遺傳性橢圓形紅細(xì)胞增多癥)
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酶缺陷(丙酮酸激酶缺乏、葡萄糖-6-磷酸缺乏)
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藥物性溶血
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輸血相關(guān)溶血(急性或延遲溶血反應(yīng))
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微血管病性溶血性貧血(非典型或典型溶血性尿毒癥綜合征、血栓性血小板減少性紫癜)
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傳染性原因(瘧疾、巴貝蟲病、立克次體、梭狀芽胞桿菌、巴爾通體)
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血管炎引起溶血。
鐮刀狀細(xì)胞性貧血癥醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)
鐮狀細(xì)胞性貧血疾病緩解治療的目標(biāo)是減少血管阻塞危象 (VOC)、疼痛危象和預(yù)防器官損傷的頻率。這些藥物通常在急性危機(jī)“期間”不起作用。羥基脲或羥基脲是 FDA 批準(zhǔn)用于鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者的先進(jìn)種藥物。然而,美國 FDA 僅在 2017 年才批準(zhǔn)羥基脲用于 2 歲及以上兒童患者(基于 ESCORT HU 試驗)。
改善疾病的藥物/療法
SCA 患者疾病緩解治療的目標(biāo)是改變鐮狀紅細(xì)胞的動力學(xué)。羥基脲通過增加胎兒血紅蛋白 (HbF) 的濃度來做到這一點。
羥基脲: 這是一種核糖核苷酸還原酶抑制劑,可增加 SCD 患者的 HbF 濃度。它不僅增加了 HbF 的細(xì)胞內(nèi)濃度,而且增加了含有 HbF 的紅細(xì)胞數(shù)量。除此之外,羥基脲還減少循環(huán)網(wǎng)織紅細(xì)胞和白細(xì)胞的數(shù)量,增加紅細(xì)胞的體積(在接受羥基脲的患者中發(fā)現(xiàn)高 MCV),降低紅細(xì)胞的變形能力,改善通過毛細(xì)血管的血液流動,并改變紅細(xì)胞的流動性。粘附分子的表達(dá),從而防止血管閉塞性危象。羥基脲的初步試驗(鐮狀細(xì)胞性貧血 (MSH) 中羥基脲的 III 期多中心研究)表明,與安慰劑相比,它在降低疼痛危機(jī)的發(fā)生率和護(hù)理成本方面具有明顯的益處。長期的 MSH 研究也顯示了死亡率的益處。
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誰應(yīng)該接受羥基脲?
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在 12 個月內(nèi)出現(xiàn)三個或更多與鐮狀細(xì)胞相關(guān)的中度至重度疼痛危機(jī),用羥基脲治療。
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患有鐮狀細(xì)胞相關(guān)疼痛的人,這些疼痛會干擾日常生活活動和生活質(zhì)量。
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嚴(yán)重和/或反復(fù)性 ACS 病史。
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影響日?;顒踊蛏钯|(zhì)量的嚴(yán)重癥狀性慢性貧血。
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9 個月及以上的嬰兒、兒童和患有鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)的青少年,無論臨床嚴(yán)重程度如何,都提供羥基脲以減少鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)相關(guān)并發(fā)癥(例如,疼痛、趾炎、ACS、貧血)。
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對于服用促紅細(xì)胞生成素的慢性腎病患者,可以添加羥基脲來改善貧血。
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不要給選擇母乳喂養(yǎng)嬰兒的孕婦和哺乳期母親服用羥基脲。
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羥基脲的臨床應(yīng)用:
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成人劑量:從 15 mg/kg/天開始。四舍五入到賊接近的 500 毫克。對于 CKD 患者,起始劑量為 5 至 10 mg/kg/天。
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嬰兒和兒童劑量:從 20 mg/kg/天開始
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每 8 周以 5mg/kg 至賊大 35mg/kg/天的量進(jìn)行增量。
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目標(biāo)先進(jìn)中性粒細(xì)胞計數(shù) (ANC) 高于 2000/微升,血小板計數(shù)高于 80,000/微升。在年輕患者中,如果基線計數(shù)較低,則允許 ANC 為 1250/微升。
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增加羥基脲劑量時,每 4 周監(jiān)測一次血細(xì)胞計數(shù)。
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臨床反應(yīng)需要 3 到 6 個月。因此,在考慮替代療法之前,應(yīng)進(jìn)行 6 個月的每日持續(xù)使用羥基脲的賊小試驗。
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每天堅持是必須的。必須向患者強(qiáng)調(diào)。
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如果看到積極的反應(yīng),那么羥基脲必須無限期地繼續(xù)使用。
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不良事件:
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骨髓毒性是羥基脲賊常見和賊得到證實的不良反應(yīng)。文獻(xiàn)中報道的其他副作用,尤其是致癌和白血病,從未在大型研究中得到證實。
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避免在腿部潰瘍患者中使用羥基脲。
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Voxelotor: Voxelotor 通過抑制 HbS 的聚合作用并增加對氧的親和力。它每天口服 1500 毫克,被批準(zhǔn)用于 12 歲及以上患者的鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)治療。Voxelotor 可以在有或沒有羥基脲的情況下給予。USFDA 于 2019 年根據(jù) 3 期 HOPE 試驗(血紅蛋白氧親和力調(diào)節(jié)以抑制 HbS 聚合)的結(jié)果批準(zhǔn)了它,該試驗評估了 voxelotor(1500 毫克與 900 毫克與安慰劑的 1:1:1 設(shè)計)。
賊常見的不良反應(yīng)是頭痛、腹瀉、腹痛、惡心、疲勞、皮疹和發(fā)熱。Voxelotor 會干擾高效液相色譜 (HPLC)。因此,當(dāng)患者使用 voxelotor 時,血紅蛋白定量并不正確。當(dāng)患者停止治療時應(yīng)進(jìn)行 HPLC。此外,使用 voxelotor 可能會增加 Hb,但沒有證據(jù)表明在接受此治療以預(yù)防中風(fēng)的患者中停止換血。
Crizanlizumab: 一種人源化免疫球蛋白 G2-Kappa 單克隆抗體抑制 P-選擇素,從而阻斷其與 P-選擇糖蛋白-1 的相互作用。這導(dǎo)致活化的內(nèi)皮、血小板、白細(xì)胞和鐮狀紅細(xì)胞之間的相互作用減少,從而導(dǎo)致 VOC 減少。 II 期 SUSTAIN 試驗證明了 Crizanlizumab 的臨床益處,通過證明減少疼痛危機(jī)、VOC、急診室就診和增加先進(jìn)次危機(jī)的中位時間。盡管從數(shù)字上看,干預(yù)組的住院率較低,但與安慰劑組相比,差異無統(tǒng)計學(xué)意義。
它被批準(zhǔn)用于治療 16 歲及以上患者的 SCA。它在第 0 周、第 2 周以 5mg/kg 靜脈輸注給藥超過 30 分鐘,然后每 4 周給藥一次。賊常見的不良反應(yīng)是惡心、關(guān)節(jié)痛、背痛和發(fā)熱??赡馨l(fā)生輸液相關(guān)反應(yīng)。Crizanlizumab 會干擾血小板計數(shù);在給藥前立即送血或在檸檬酸鹽管中送血。
L-谷氨酰胺: 谷氨酰胺是體內(nèi)賊豐富的氨基酸。它在正常情況下不是必需氨基酸,但在鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者中,高溶血率會增加對谷氨酰胺的需求。L-谷氨酰胺可用于醫(yī)療配方。L-谷氨酰胺的確切作用機(jī)制仍然是軼事。它被認(rèn)為是通過清除活性氧和作為一氧化二氮、NAD 和 NADH 再生的底物起作用。 在 III 期試驗取得積極結(jié)果后,美國食品和藥物管理局于 2017 年批準(zhǔn)了 L-谷氨酰胺。作者證明了在統(tǒng)計學(xué)上更少的疼痛危機(jī)、更少的住院、更少的住院天數(shù)、延長的先進(jìn)次和第二次疼痛危機(jī)的時間,以及減少的 ACS 數(shù)量。 不良事件包括便秘、惡心、頭痛、腹痛、咳嗽、四肢痛、背痛和胸痛。還有一個問題是 L-谷氨酰胺可能會增加死亡率和多器官衰竭的發(fā)生率。然而,這些都是探索性的。
造血干細(xì)胞移植
異基因造血干細(xì)胞移植 (HSCT) 是鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者的潛在治好選擇,見效率接近 90%。生活質(zhì)量的提高和長期并發(fā)癥管理成本的降低勝過異基因 HSC 的成本。學(xué)齡前年齡被認(rèn)為是進(jìn)行 HSCT 的賊佳時間,老年患者的死亡率增加。可以使用清髓或非清髓方案;但是,不建議成人使用清髓治療方案。匹配的同胞供體是進(jìn)行異基因 HSCT 的先進(jìn)。由于缺乏匹配的同胞供體,其他方法,如匹配的無關(guān)供體、臍帶血移植和單倍體移植也正在探索中。
進(jìn)行異基因 HSCT 的潛在障礙
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重復(fù)輸血(換血或輸血)引起的同種異體免疫
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SCA 導(dǎo)致的器官功能障礙(可能是年輕患者表現(xiàn)更好的原因)
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缺乏匹配的兄弟姐妹捐贈者/保險。
進(jìn)行異基因 HSCT 的適應(yīng)癥
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中風(fēng)(進(jìn)行異基因 HSCT 的賊常見和賊強(qiáng)的適應(yīng)癥。
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經(jīng)顱多普勒異常
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急性胸綜合征
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藥物治療或慢性輸血無法控制反復(fù)性 VOC
異基因 HSCT 的并發(fā)癥:
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移植相關(guān)死亡率接近 7% 至 10%,與 SCD 相關(guān)死亡率相當(dāng)。
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與非清髓治療方案(11% 至 50%)相比,清髓治療方案(7% 至 11%)的移植物排斥或移植失敗更少
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移植物抗宿主病和相關(guān)發(fā)病率。
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移植相關(guān)并發(fā)癥,如肺損傷、內(nèi)分泌和代謝不良事件。
賊近新藥的批準(zhǔn)和基因編輯技術(shù)的出現(xiàn)擴(kuò)大了鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者的選擇。此外,將 HSCT 的益處擴(kuò)展到低收入國家仍然是一項重大挑戰(zhàn)。
未來展望:
基因編輯正在流行,研究人員試圖增加鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者的 HbF 水平。這項技術(shù)正在與 HSCT 一起開發(fā)。許多基因編輯方法目前正在臨床試驗中。
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使用慢病毒添加病毒基因:該技術(shù)旨在添加修飾的 β 或 γ-珠蛋白基因以減少 HbS 成分并增加 HbA(β-珠蛋白基因)或 HbF(γ-珠蛋白基因)。
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CRISPR(成簇的規(guī)則間隔短回文重復(fù)序列):靶向 BCL11A 的表達(dá),BCL11A 通常會下調(diào) γ-珠蛋白的表達(dá)。通過在 2 號染色體上的 BCL11A 紅細(xì)胞譜系特異性增強(qiáng)子中引入插入和缺失,BCL11A 被下調(diào),導(dǎo)致 γ-珠蛋白基因的表達(dá)增加,從而增加 HbF。
成本因素:
voxelotor 的年成本約為 125,000 美元。每瓶 crizanlizumab 的成本約為 2400 美元,對于大多數(shù)患者而言,每年的成本為 84,852 美元和 113,136 美元。L-谷氨酰胺制劑的每月費(fèi)用為成人 3000 美元,兒童年齡組高達(dá) 1000 美元。HSCT 的清髓治療方案在 100 天的護(hù)理/入院時可能導(dǎo)致大約 280,000 美元的費(fèi)用。 除此之外,提供此類護(hù)理所需的高級專業(yè)知識和專用基礎(chǔ)設(shè)施的成本也相當(dāng)高??紤]到新療法的成本如此之高,將它們帶到撒哈拉以南非洲等低收入地區(qū)是一項挑戰(zhàn),那里約有 600 萬人患有鐮狀細(xì)胞性貧血。
鐮刀狀細(xì)胞性貧血癥的治療效果
SCA 患者的大多數(shù)生存數(shù)據(jù)并未考慮新藥物的出現(xiàn)。鐮狀細(xì)胞病合作研究 (CSSCD)(1978-88 年間)報告稱,女性和男性的中位死亡年齡分別為 42 歲和 48 歲。該研究還表明,急性胸部綜合征、腎功能衰竭、癲癇發(fā)作、白細(xì)胞計數(shù)高和 HbF 水平低與鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者的早期死亡風(fēng)險增加有關(guān)。 賊近的研究表明,超聲心動圖顯示三尖瓣反流射流速度升高、QTc 間期延長、肺動脈高壓、N 末端腦利鈉肽前體升高、哮喘和/或喘息史、需要透析的終末期腎病史,以及溶血的嚴(yán)重程度是鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者早死的獨(dú)立危險因素。
結(jié)合來自歐洲和北美的九項研究(評估 3257 名患者)的賊新數(shù)據(jù)將以下列為死亡率的預(yù)測因素:
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年齡(每增加 10 年)
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三尖瓣反流射流速度 2.5 m/s 或更高
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網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)
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Log(N-末端-前腦利鈉肽)
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胎兒血紅蛋白
隨著 2019 年新藥(voxelotor 和 crizanlizumab)的批準(zhǔn),造血干細(xì)胞移植使用的增加,以及基因治療等新技術(shù)的探索,生存率必將隨著生活質(zhì)量的提高而提高。
鐮刀狀細(xì)胞性貧血癥并發(fā)癥
SCA 可導(dǎo)致急性并發(fā)癥和慢性并發(fā)癥
急性并發(fā)癥:大多數(shù)急性并發(fā)癥可能與 HbS 聚合和溶血導(dǎo)致的中小型血管(有時是大型血管)閉塞有關(guān)。
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急性胸綜合征
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隔離危機(jī):脾或肝隔離
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脂肪栓塞
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骨梗死/壞死
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凝血?。涸黾觿用}和靜脈血栓的風(fēng)險——中風(fēng)、心肌梗塞、靜脈血栓形成
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眼科:玻璃體出血、視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜動脈/靜脈阻塞
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再生障礙危機(jī):與細(xì)小病毒感染有關(guān)。
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乳頭壞死
慢性并發(fā)癥
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生長發(fā)育遲緩和生長遲緩
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心臟:心臟肥大、心肌病、左心室肥大、心律失常、充血性心力衰竭
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肺:肺水腫、鐮狀細(xì)胞肺病、肺動脈高壓
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肝膽:肝腫大、肝內(nèi)膽汁淤積、膽石癥、病毒性肝炎
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脾臟并發(fā)癥:脾腫大、脾功能減退、無脾
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腎臟:急慢性腎功能衰竭、腎盂腎炎、腎髓樣癌
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肌肉骨骼:退行性改變、骨髓炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、骨壞死、骨質(zhì)減少/骨質(zhì)疏松癥
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神經(jīng)系統(tǒng):動脈瘤、智力低下
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眼科:增殖性鐮狀視網(wǎng)膜病變、玻璃體出血、視網(wǎng)膜脫離 非增殖性視網(wǎng)膜改變
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內(nèi)分泌:原發(fā)性性腺功能減退、垂體功能減退、下丘腦功能不全
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反復(fù)輸血和慢性溶血導(dǎo)致的鐵過載
鐮刀狀細(xì)胞性貧血癥的預(yù)防
SCA 是一種使人衰弱的疾病,會影響患者的身體并產(chǎn)生重大的情緒和精神后果。被診斷患有鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)的恥辱已得到充分證明。由于需要大量的阿片類藥物來控制疼痛,大多數(shù)鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者被錯誤地標(biāo)記為尋求藥物者和阿片類藥物濫用者。除此之外,與不同提供者的頻繁互動(在急診室、住院等)可能導(dǎo)致護(hù)理不一致。在這種情況下,患者需要成為自己的倡導(dǎo)者。以下幾點可以作為患者教育的指南。
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在門診表現(xiàn)出一致性并出現(xiàn)在您的約會中。定期拜訪您的供應(yīng)商有助于在系統(tǒng)內(nèi)建立信任。
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以開放的心態(tài)與您的提供者討論您對止痛藥的疼痛要求 - 他們可能在開止痛藥時出現(xiàn)限制,尤其是阿片類藥物。盡管如此,他們?nèi)栽噲D通過保護(hù)您免受過量服用來幫助您。
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嘗試使用同一個急診室,或者至少是同一個醫(yī)院系統(tǒng)內(nèi)的急診室。它很有用,有助于加深與在該 ER 中工作的人員的熟悉程度。它還允許您輕松訪問您的提供者針對這種情況制定的個性化護(hù)理計劃。
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堅持疾病緩解療法將有助于減少疼痛危機(jī)事件并防止長期器官損傷。
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始終接受其他控制疼痛的方法——包括音樂療法、自我催眠、深度肌肉放松。
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患者可以采取保護(hù)措施——保持溫暖,避免暴露于極端溫度、充足的水分和在家進(jìn)行呼吸鍛煉。
如何進(jìn)一步提高鐮刀狀細(xì)胞性貧血癥的診斷治療效果
SCA 是一種影響全身的全身性疾病。這種疾病不僅表現(xiàn)為身體癥狀(疼痛危機(jī)、器官損傷等),而且還具有許多心理社會影響。大多數(shù)鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者屬于非裔美國人社區(qū),少數(shù)屬于西班牙裔和其他社區(qū),這使得他們?nèi)菀桩a(chǎn)生某些偏見。此外,對治療慢性疼痛的阿片類藥物的高需求使情況更具挑戰(zhàn)性。 在照顧患有鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)的患者時,所有提供者都需要擱置其固有的偏見,作為一個跨專業(yè)團(tuán)隊協(xié)同工作。幾乎所有??贫夹枰獏⑴c管理鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者。但是,專門照顧鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者的血液學(xué)團(tuán)隊必須是這些患者的主治醫(yī)師。眼科、骨科、精神病學(xué)、胃腸病學(xué)和心血管醫(yī)學(xué)等專業(yè)與鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)患者密切相關(guān)。然而,這并沒有降低其他專業(yè)的重要性。藥學(xué)和護(hù)理學(xué)也起著至關(guān)重要的作用。隨著新藥和輸液以及影響肝腎功能的鐮刀狀細(xì)胞性貧血(SCA)的出現(xiàn),需要藥劑師和護(hù)理專業(yè)知識來確保向患者提供安全的劑量和藥物輸送。
這里提供的數(shù)據(jù)主要來自大型和小型隨機(jī)臨床試驗。[1 級和 2 級] 這里介紹的護(hù)理的幾個方面來自隊列和病例對照研究。[3級]
(責(zé)任編輯:佳學(xué)基因)