單純性高甲硫氨酸血癥基因檢測(cè)概述
單純性高甲硫氨酸血癥基因檢測(cè)是對(duì)英文疾病名稱為isolated hypermethioninemia、OMIM代碼為250850的疾病進(jìn)行的各類基因檢測(cè)的總稱?;蚪獯a表時(shí),該病是由于體內(nèi)甲硫氨酸降解過(guò)程受阻導(dǎo)致血甲硫氨酸過(guò)多引起疾病。肝臟疾病、酪氨酸血癥I型、經(jīng)典型同型胱氨酸血癥、過(guò)多攝入甲硫氨酸等也可引起繼發(fā)性高蛋氨酸血癥?!度说幕蛐蛄凶兓c人體疾病表征》描述的原發(fā)性高甲硫氨酸血癥主要由于甲硫氨酸S-腺苷轉(zhuǎn)移酶(methionine adenosyltransferase Ⅰ/Ⅲ, MAT Ⅰ/Ⅲ)缺乏( MIM 250850)所致,甘氨酸N-甲基轉(zhuǎn)移酶(glycineN-methyltransferase, GN MT)缺乏(MIM 606664)及S-腺苷同型半胱氨酸水解酶(S-adenosylhomocysteinehydrolase, AHCY)缺乏(MIM 613752)也可導(dǎo)致高甲硫氨酸血癥。呈常染色體隱性遺傳,少數(shù)為常染色體顯性遺傳。多數(shù)患者無(wú)臨床表現(xiàn),少數(shù)有智力減退及其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。發(fā)病率很低,國(guó)內(nèi)外報(bào)道極少。
單純性高甲硫氨酸血癥流行病學(xué)
原發(fā)性高甲硫氨酸血癥發(fā)病率很低。佳學(xué)基因根據(jù)大量的基因檢測(cè)實(shí)踐測(cè)算出我國(guó)單純性高甲硫氨酸血癥的發(fā)生率在1/100000。
單純性高甲硫氨酸血癥發(fā)病機(jī)制
甲硫氨酸代謝途徑包括轉(zhuǎn)硫與轉(zhuǎn)氨兩個(gè)過(guò)程。甲硫氨酸產(chǎn)生同型半胱氨酸(Hey)的轉(zhuǎn)硫代謝途徑:甲硫氨酸通過(guò)S-腺苷基轉(zhuǎn)移酶(MAT Ⅰ/Ⅲ)轉(zhuǎn)變?yōu)镾-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethionine, SAM/AdoMet),后者是細(xì)胞代謝中重要的甲基化供體, SAM/AdoMet經(jīng)甘氨酸N-甲基轉(zhuǎn)移酶(GNMT)轉(zhuǎn)變成S-腺苷同型半胱氨酸(S-adenosylhomocysteine, AdoHcy), AdoHcy再經(jīng)S-腺苷同型半胱氨酸水解酶(AHCY)生成同型半胱氨酸。上述代謝途徑中任何一種酶相關(guān)基因突變,導(dǎo)致酶活性降低,影響甲基化反應(yīng),血中甲硫氨酸水平增高,而同型半胱氨酸降低。甲硫氨酸轉(zhuǎn)氨途徑中甲硫氨酸轉(zhuǎn)氨酶或2-酮-4-甲基硫代丁酸氧化脫羧酶缺乏影響轉(zhuǎn)氨,后者導(dǎo)致甲硫氨酸增高。文獻(xiàn)報(bào)道,嬰兒期后血漿甲硫氨酸濃度超過(guò)300-350μmol/L,才會(huì)導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨基代謝產(chǎn)物異常蓄積。本節(jié)描述轉(zhuǎn)硫代謝途徑的酶缺乏所致高甲硫氨酸血癥。
單純性高甲硫氨酸血癥遺傳學(xué)
原發(fā)性高甲硫氨酸血癥由于甲硫氨酸生成Hcy轉(zhuǎn)硫過(guò)程中酶相關(guān)基因MAT1A、GNMT和AHCY基因突變所致,屬于常染色體隱性遺傳病。
- MAT1A基因突變 MAT1A基因(MIM 610550)定位于10q23.1,表達(dá)在肝臟,包含9個(gè)外顯子,編碼395個(gè)氨基酸的MAT I(αl亞基的四聚體)或MATⅢ(αl亞基的二聚體);國(guó)內(nèi)外已報(bào)道15余種基因突變,多為錯(cuò)義突變:I322M、A55D、P357L、L305P、539insTG、R356Q、R 199C、R264K、R264H、R 264L、R264D、R264E、827insG、1043-1044de1TG及G378S。中國(guó)臺(tái)灣省報(bào)道,近50%單純性高甲硫氨酸血癥患者中檢出MAT1A基因突變,P357L突變賊常見。
- GNMT基因突變 GNMT基因(MIM 606628)定位于6p21.1編碼GNMT酶,已報(bào)道基因突變極少,如Leu49PrO,His176Asn、Asn14OSer。
- AHCY基因突變 AHCY基因(MIM 180960)定位于20q11.22,編碼AHCY酶。已報(bào)道基因突變極少,Tyr143Cys Trp112X〔氨基酸合成提前終止致序列縮短)及Ala89Val突變導(dǎo)致AHCY活性降低或丟失。
單純性高甲硫氨酸血癥臨床表現(xiàn)
大多數(shù)無(wú)明顯表現(xiàn),少數(shù)患兒出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn),如生長(zhǎng)發(fā)育延遲、甘藍(lán)樣氣味、呼吸有惡臭味。AHCY缺乏者表現(xiàn)為智力和運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩、生長(zhǎng)滯后、張力減低、新生兒膽汁淤積、牙齒和頭發(fā)異常、心肌病等。
單純性高甲硫氨酸血癥實(shí)驗(yàn)室檢查
1.氨基酸測(cè)定 患者血漿甲硫氨酸濃度可達(dá)正常上限的10倍以上,血同型半胱氨酸濃度降低。也可測(cè)定血漿S-腺苷甲硫氨酸 (AdoMet)濃度;尿中甲硫氨酸濃度、4-甲硫基-2-氧代丁酸增高。AHCY乏者血漿AdoMet/AdoHcv明顯增高。
2.頭顱MRI 頭顱MRI檢查可發(fā)現(xiàn)大腦脫髓鞘病變。
3.確診性檢查 肝臟活檢MATⅠ/Ⅲ活性測(cè)定和(或)基因突變檢測(cè)MATⅠ/Ⅲ缺乏者其活性低下或測(cè)不出。
單純性高甲硫氨酸血癥診斷和鑒別診斷
1.診斷 生長(zhǎng)發(fā)育延遲、甘藍(lán)樣氣味、呼吸有惡臭味,應(yīng)高度懷疑此病,嬰兒血甲硫氨酸濃度持續(xù)增高(>60μmmo1/L),血同型半胱氨酸降低或正常,排除其他原因?qū)е抡呖稍\斷;血甲硫氨酸濃度增高,AdoMet濃度正?;蚪档涂稍\斷MAT Ⅰ/Ⅲ缺乏癥。進(jìn)一步基因檢測(cè)明確診斷。
2.鑒別診斷
(1)遺傳性酪氨酸血癥I型:臨床表現(xiàn)多樣,生長(zhǎng)遲緩、嘔吐、黃疸、肝大、肝硬化腹水、凝血功能障礙、出血、佝僂病、低血糖、腎小管病變、肝功能衰竭等。血AFP明顯增高、血酪氨酸、甲硫氨酸水平升高,血琥珀酰丙酮增高是特異性診斷指標(biāo)。尿大量4-羥基苯乳酸、4-羥基苯乙酸和4-羥基苯丙酮酸排出。
(2)胱硫醚β合酶(CBS)缺陷型同型半胱氨酸血癥:表現(xiàn)近視、抽搐、智力低下、血管栓塞形成、骨質(zhì)疏松、蜘蛛樣指趾等。血同型半胱氨酸及甲硫氨酸均增高。
(3)腺苷激酶(ADK)缺陷:表現(xiàn)為全身發(fā)育遲緩、早期癲癇發(fā)作、輕度異性特征(包括巨頭畸形、額部隆起、鼻間距增寬、四肢纖細(xì))、進(jìn)行性肌無(wú)力和消瘦。血漿甲硫氨酸增高,合并血漿AdoMet/AdoHcy增高,而同型半胱氨酸正常。尿檢腺苷分泌增多;腦MRI顯示大腦萎縮合并大腦白質(zhì)非特異性退化。肝臟活檢提示肝組織纖維化。
(4)其他原因:如早產(chǎn)兒攝入富含甲硫氨酸奶粉或高甲硫氨酸飲食導(dǎo)致暫時(shí)性高甲硫氨酸血癥;citrin缺乏所致的新生兒肝內(nèi)膽汁淤積、肝臟疾病也會(huì)導(dǎo)致繼發(fā)性甲硫氨酸增高。
單純性高甲硫氨酸血癥治療
MATⅠ/Ⅲ缺陷者是否需要飲食限制甲硫氨酸的攝入仍有爭(zhēng)議,支持者認(rèn)為高濃度的甲硫氨酸會(huì)競(jìng)爭(zhēng)性抑制其他中隆氨基酸進(jìn)入大腦而影響腦髓鞘化。也有建議給予AdoMet,有報(bào)道患者使用后大腦髓鞘重新形成。攝入肌酸和膽堿可為輔助治療。
單純性高甲硫氨酸血癥預(yù)防
新生兒串聯(lián)質(zhì)譜遺傳代謝病篩查可早期發(fā)現(xiàn)血甲硫氨酸濃度增高。
(責(zé)任編輯:佳學(xué)基因)