【佳學基因檢測】眼科遺傳病之眼裂閉鎖基因解碼、基因檢測突破性研究

眼科遺傳病基因檢測導讀：

眼裂閉鎖是一種眼科遺傳病。基因檢測常常不能發(fā)現(xiàn)新的基因突變，只能用來檢驗、驗證患者是否具有國際數(shù)據(jù)庫中已收錄的突變。盡管這減少了醫(yī)生的診斷和治療風險，卻不能開展原創(chuàng)性研究?；蚪獯a在獲得全部基因序列的基礎上進行基因解碼，可以發(fā)現(xiàn)導致疾病發(fā)生的個性化、獨特的原因，支持臨床醫(yī)生發(fā)表高水平的科研文章。
 

眼科遺傳病之眼裂閉鎖簡介

原發(fā)性嬰兒期發(fā)生性青光眼中，由小梁網(wǎng)畸形引起的眼壓升高導致視神經(jīng)、角膜和鞏膜的不可逆損傷。原發(fā)性嬰兒期青光眼通常需要多次眼科手術，但眼壓難以控制。CYP1B1基因常染色體隱性突變是原發(fā)性嬰兒發(fā)生性青光眼賊常見的遺傳原因。CYP1B1基因敲除小鼠表現(xiàn)為Surm氏管、小梁網(wǎng)、角膜和虹膜的角異常，但這些缺陷并不能導致眼壓升高。

CYP1B1在胚胎發(fā)育過程中的作用。

CYP1B1基因編碼細胞色素P450酶，其通過將視黃醇（維生素A）轉(zhuǎn)化成視網(wǎng)膜醛并隨后在醛醛脫氫酶的途徑中將視網(wǎng)膜醛轉(zhuǎn)化為RA5而調(diào)節(jié)體外合成必需形態(tài)維甲酸（RA）。5類似于其他RA合成酶（例如，RALDH2[ALDH1A2]和RALDH3[ALDH1A3]）、CYP1B1在發(fā)育中的背側(cè)和腹側(cè)視網(wǎng)膜中表達。相反，RA降解酶，包括CYP26A1、CYP26B1和CYP26C1定位于頭顱和尾部視網(wǎng)膜。一起，這些酶在眼睛的背側(cè)和腹側(cè)軸中心的眼周間充質(zhì)中產(chǎn)生RA梯度。
基因解碼表明：視網(wǎng)膜發(fā)育所產(chǎn)生的RA調(diào)節(jié)眼睛和顱面區(qū)域中神經(jīng)嵴衍生的結(jié)構(gòu)的形成。神經(jīng)嵴是一種短暫的干細胞群，對前段的許多結(jié)構(gòu)有貢獻，包括角膜基質(zhì)和內(nèi)皮細胞，鞏膜、虹膜基質(zhì)、睫狀體基質(zhì)和小梁網(wǎng)。眼部神經(jīng)嵴遷移、增殖、存活和分化的遺傳或毒性破壞是導致許多先天性眼病的原因，包括原發(fā)性嬰兒期青光眼、Axenfeld Rieger綜合征（OMIM 180500），和彼得斯異常（OMIM 604229），因此，研究神經(jīng)嵴發(fā)育的分子調(diào)控對于理解先天性眼病的基礎具有重要意義。
 

基因解碼研究表明：CYP1B1在背側(cè)和腹側(cè)視網(wǎng)膜和視網(wǎng)膜色素上皮中表達，特別是在眼裂中，并保持裂孔通暢，從而降低表達導致過早閉合，而過表達導致缺損。雖然CYP1B1調(diào)節(jié)了局部RA水平，但對裂隙閉合與RA無關。CYP1B1調(diào)節(jié)VSX2、PAX6和Shh基因的表達，這些基因在臨床上與乳腺瘤相關。重要的是，人類和斑馬魚CYP1B1之間的進化和功能保護。這些研究更好地確定了CYP1B1在眼睛發(fā)育中的作用，重要的是，提供了原發(fā)性嬰兒期青光眼的發(fā)病機制。
 

在原發(fā)性嬰兒期青光眼中，CYP1B1基因的突變導致視神經(jīng)、角膜和鞏膜損傷引起的眼壓升高和視力下降。

與原發(fā)性嬰兒發(fā)病相關的CYP1B1基因突變
佳學基因在青光眼患者中檢測到CYP1B1基因突變，突變主要集中的外顯子編碼區(qū)，尤其是該基因的第二和第三外顯子。基因解碼揭示：CYP1B1蛋白包括N-末端膜結(jié)合結(jié)構(gòu)域、短的“鉸鏈”區(qū)和大的C-末端胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域。致病基因突變經(jīng)常影響胞漿部分中高度保守的區(qū)域，包括血紅素結(jié)合區(qū)、底物結(jié)合區(qū)和底物進入通道。例如，G.44 90G> A（E229 K）突變是賊常見原發(fā)性嬰兒發(fā)病的青光眼致病基因位點中的一個，它破壞了底物結(jié)合域中的螺旋之間的離子相互作用，導致蛋白質(zhì)活性降低。人CYP1B1基因突變會導致相似的表型：色素瘤性缺損和異常頜骨和PA形成。

CYP1B1與裂縫閉合。

正在發(fā)育中的眼睛中，CYP1B1的表達主要存在于視網(wǎng)膜和視網(wǎng)膜色素上皮內(nèi)，并直接圍繞眼裂。雖然下眼裂的區(qū)域明顯，但在在上裂的閉合卻不太清楚。CYPB1的表達與眼裂的通暢性相關。眼裂閉合是一個復雜的過程，需要前腦適當?shù)囊暸萃夥?，視神?jīng)杯沿背側(cè)-腹側(cè)和近端遠端軸，基底膜包裹前緣和后緣，以及組織融合所需要的空間發(fā)育定位。人眼發(fā)育過程中，神經(jīng)嵴細胞在三個單獨的發(fā)育階段移動，先進波產(chǎn)生角膜的成分，第二波產(chǎn)生虹膜，第三波形成小梁網(wǎng)和角結(jié)構(gòu)。當神經(jīng)嵴細胞定位于角膜和虹膜進入前段時，眼裂的早期閉合可防止特別是注定要為小梁網(wǎng)遷移的神經(jīng)嵴進入前段。CYP1B1對眼裂通暢的調(diào)節(jié)可以解釋對眼部前部神經(jīng)嵴的作用機制。有趣的是，CYP1B1的過度表達導致大的缺損。由于CYP1B1基因突變沒有在下唇缺損的病例發(fā)現(xiàn)過，基因檢測以及基于數(shù)據(jù)庫比對的基因檢測不包括對CYP1B1的分析。