基因解碼PAX6的結(jié)構(gòu)與結(jié)構(gòu)

PAX6是一種高度保守的轉(zhuǎn)錄因子，對(duì)控制眼和神經(jīng)發(fā)育至關(guān)重要。除了協(xié)調(diào)發(fā)育中的眼睛外，它還表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胰腺，以及角膜、大腦和胰腺等參與體內(nèi)平衡的成人組織。

典型的人類PAX6編碼422個(gè)氨基酸，46.7kDa蛋白質(zhì)。而不太豐富的，選擇性剪接的PAX6（5a）亞型（436氨基酸，48.2kDa，UniProt P26367-2）在Gln47和Val48之間含有額外的14個(gè)殘基，由第5a外顯子編碼（圖3a）。PAX6包含兩個(gè)DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域，二分體配對(duì)結(jié)構(gòu)域（圖3b）和同源結(jié)構(gòu)域，以及富含脯氨酸-絲氨酸-蘇氨酸的C末端反式激活結(jié)構(gòu)域。配對(duì)域和同源域可以相互合作和獨(dú)立地與DNA結(jié)合，擴(kuò)大了目標(biāo)的范圍（Jun和Desplan，1996）。第三種亞型是由一個(gè)額外的內(nèi)部啟動(dòng)子產(chǎn)生的（Carrière等人。1995年；Kim和Lauderdale，2006年），這種亞型及其他可能產(chǎn)生的轉(zhuǎn)錄本亞型，仍然是基因解碼正在關(guān)注的問題。

PAX6在細(xì)胞內(nèi)主要定位在細(xì)胞核內(nèi)。通過基因解碼已在成對(duì)結(jié)構(gòu)域和同源結(jié)構(gòu)域附近明確核定位信號(hào)。不過，PAX6也存在非核定位現(xiàn)象。在雞視網(wǎng)膜中，PAX6在神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和內(nèi)核層是核定位，在感光細(xì)胞和外核層是細(xì)胞質(zhì)內(nèi)定位（Shin等。2003），這說明PAX6參與細(xì)胞內(nèi)的多種生物學(xué)過程。在鵪鶉和線蟲中，成對(duì)結(jié)構(gòu)域不存在的形式定位在細(xì)胞質(zhì)中。在小鼠大腦中，SPARC和Pax6存在相同的位置，并且實(shí)際上存在相互作用用。基因解碼認(rèn)為SPARC促進(jìn)Pax6核胞質(zhì)穿梭，這一作用也被證明在Karyopherin 13中。

在PAX6（5a）中，成對(duì)結(jié)構(gòu)域的α螺旋2和3之間的額外14個(gè)氨基酸調(diào)節(jié)其結(jié)合和反式激活能力，優(yōu)先結(jié)合采用C-末端結(jié)構(gòu)域與DNA結(jié)合，充當(dāng)分子開關(guān)。成人PAX6（5a）與典型PAX6的比值高于胚胎組織，PAX6（5a）亞型在產(chǎn)后眼部發(fā)育中具有潛在作用。目前其他PAX6轉(zhuǎn)錄本也可能具有調(diào)控作用，正在進(jìn)行深一步的基因解碼。

因此，PAX6能夠通過選擇性剪接以及通過使用不同的DNA結(jié)合域來增加其調(diào)控目標(biāo)分子的目標(biāo)多樣性。此外，通過與其他轉(zhuǎn)錄因子（如SOX2）的合作結(jié)合來實(shí)現(xiàn)微調(diào)。Pax6的在虹膜 發(fā)育過程中的靶點(diǎn)包括轉(zhuǎn)錄因子例如，Six3和Foxc1，信號(hào)分子（如Wnt）和晶體蛋白[如αA-晶體蛋白（Cvekl等人。1994年）。當(dāng)這些PAX6靶基因在人類中突變時(shí)，會(huì)形成不同的眼部特征：SIX3的錯(cuò)義突變導(dǎo)致小眼畸形、結(jié)腸瘤和無前腦畸形（MIM#157170）；FOXC1突變導(dǎo)致前段發(fā)育不全（MIM#601631），αA-晶體蛋白（CRYAA）突變導(dǎo)致白內(nèi)障（MIM#604219）。同樣，SOX2、BMP4和MAB21L2的雜合子突變與綜合征性小眼畸形（分別為MIM#206900、#607932）。