【佳學(xué)基因檢測(cè)】無(wú)β脂蛋白血癥基因檢測(cè)

無(wú)β脂蛋白血癥基因檢測(cè)導(dǎo)讀

無(wú)β脂蛋白血癥是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳疾病，其特征是血漿膽固醇、低密度脂蛋白和極低密度脂蛋白水平低或不存在。它不應(yīng)該與缺乏β-脂蛋白相混淆。標(biāo)志性癥狀包括脂肪吸收不良、脊髓小腦變性、棘紅細(xì)胞增多癥和色素性視網(wǎng)膜炎。佳學(xué)基因檢測(cè)通過(guò)基因解碼找到了這種疾病的病因、流行病學(xué)、病理生理學(xué)、評(píng)估和治療考慮，并強(qiáng)調(diào)了跨專(zhuān)業(yè)團(tuán)隊(duì)成員之間合作的作用。

目標(biāo)：

• 解釋無(wú)β脂蛋白血癥如何在其影響的三個(gè)主要器官系統(tǒng)中的每一個(gè)中表現(xiàn)出來(lái)。

• 描述一名無(wú)β脂蛋白血癥患者的預(yù)期實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。

• 概述無(wú)β脂蛋白血癥的治療。

• 回顧跨專(zhuān)業(yè)團(tuán)隊(duì)成員之間合作對(duì)提高對(duì)無(wú)β脂蛋白血癥的識(shí)別和治療的重要性。

無(wú)β脂蛋白血癥介紹

無(wú)β脂蛋白血癥 (ABL) 是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳疾病，其特征是血漿膽固醇、低密度脂蛋白 (LDL) 和極低密度脂蛋白 (VLDL) 水平低或不存在。它不應(yīng)該與缺乏β-脂蛋白相混淆。標(biāo)志性癥狀包括脂肪吸收不良、脊髓小腦變性、棘細(xì)胞紅細(xì)胞和色素性視網(wǎng)膜炎。  

治療旨在阻止患者的神經(jīng)病變和效率引起的并發(fā)癥。

無(wú)β脂蛋白血癥病因?qū)W

無(wú)β脂蛋白血癥是由MTTP基因中的純合常染色體隱性突變引起的。已經(jīng)確定了超過(guò) 33 種導(dǎo)致該疾病的突變。該基因編碼微粒體甘油三酯蛋白 (MTP)，它介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)乳糜微?；?VLDL 在腸粘膜和肝細(xì)胞中的組裝和運(yùn)輸。該病的大部分體征和癥狀是由于嚴(yán)重缺乏脂肪和脂溶性維生素，尤其是維生素 E。它在嬰兒中通常表現(xiàn)為發(fā)育遲緩、脂肪瀉和腹脹，并導(dǎo)致脊髓小腦變性和色素性視網(wǎng)膜炎。

流行病學(xué)

100 萬(wàn)人中不到 1 人發(fā)生無(wú)β脂蛋白血癥。近親婚姻有很大的牽連。因?yàn)樗浅Ｈ旧w隱性遺傳，所以基因的兩個(gè)拷貝都必須有缺陷才能引起疾病。它同樣發(fā)生在女性和男性身上。 

一種特殊的突變?cè)诘孪担|歐和中歐）猶太血統(tǒng)的人中更為常見(jiàn)。這種突變用 865 位的終止信號(hào)（寫(xiě)作 Gly865X 或 G865X）取代了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)單元或氨基酸甘氨酸。由于這種氨基酸變化，產(chǎn)生了一種異常小的、無(wú)功能的蛋白質(zhì)。 

無(wú)β脂蛋白血癥病理生理學(xué)

β載脂蛋白是非常大的載脂蛋白。它們對(duì)于乳糜微粒 (CM) 和 VLDL 的分泌和形成至關(guān)重要。阻礙這一過(guò)程的異常會(huì)導(dǎo)致無(wú)β脂蛋白血癥和低β脂蛋白血癥。   

MTP 充當(dāng)伴侶，促進(jìn)脂質(zhì)轉(zhuǎn)移到載脂蛋白 B 上。MTP 存在于肝臟和腸粘膜微粒體的內(nèi)腔中，并催化甘油三酯、膽固醇酯和磷脂酰膽堿在膜之間的轉(zhuǎn)移。脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)速率按甘油三酯到膽固醇酯到甘油二酯到膽固醇到磷脂酰膽堿的順序降低。與其他脂質(zhì)轉(zhuǎn)移蛋白不同，MTP 是一種異二聚體，含有分子量為 58 和 97 kDa 的亞基。97-kDa 的大亞基具有脂質(zhì)轉(zhuǎn)移活性或賦予復(fù)合物脂質(zhì)轉(zhuǎn)移活性。MTP的大亞基可能在無(wú)β脂蛋白血癥中缺失。

賊初的組裝發(fā)生在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，在那里合成載脂蛋白、膽固醇、磷脂和甘油三酯并結(jié)合到脂蛋白顆粒中。這些顆粒隨后被運(yùn)送到高爾基體并被分泌。每種脂蛋白在其脂質(zhì)組成和它所擁有的載脂蛋白類(lèi)型方面都是特定的。

兩種 β 載脂蛋白是 B-100 和 B-48。ApoB-100 攜帶在 VLDL 上。由肝臟合成的 ApoB-100 比由 4536 個(gè)氨基酸組成的 apoB-48 大。與 apoB-48 不同，apoB-100 包含肝細(xì)胞 LDL 受體攝取 LDL 所必需的結(jié)合位點(diǎn)。ApoB-48 攜帶在 CM 上，與 apoB-100 源自相同的基因。 

胃腸道表現(xiàn)

這些表現(xiàn)包括腹瀉和脂溶性維生素缺乏。他們從嬰兒時(shí)期就很明顯。不過(guò)，腹瀉可能不會(huì)成為以后的突出癥狀，因?yàn)榛颊邔W(xué)會(huì)避免食用高脂肪食物。然而，脂溶性維生素的缺乏仍在繼續(xù)，因?yàn)樗鼈兊耐瓦\(yùn)輸在很大程度上取決于 apoB 途徑的完整性。值得注意的是，大劑量補(bǔ)充維生素 E 只會(huì)略微增加血清維生素水平。相反，高劑量的維生素A治療可以達(dá)到正常的血清水平。這表明，盡管腸道吸收受損，但血清中視黃醇結(jié)合蛋白對(duì)維生素 A 的轉(zhuǎn)運(yùn)在無(wú)β脂蛋白血癥中并未受損。

肝臟表現(xiàn)

• 肝脂肪變性引起的肝腫大。

• 血清 ALT 和 AST 可能升高

• 部分患者報(bào)告肝硬化

血液學(xué)表現(xiàn)

棘紅細(xì)胞增多癥是這種疾病的標(biāo)志性特征。由于有缺陷的磷脂細(xì)胞膜，棘紅細(xì)胞是異常刺突的紅細(xì)胞。它們也見(jiàn)于肝功能障礙。由于它們無(wú)法形成輪盤(pán)賭，紅細(xì)胞沉降率可能非常低。脂肪吸收不良可能導(dǎo)致鐵和葉酸等缺乏，并導(dǎo)致貧血。維生素 E 參與保護(hù)免受自由基損傷。它的缺乏會(huì)增強(qiáng)細(xì)胞的脂質(zhì)過(guò)氧化并導(dǎo)致溶血。這會(huì)加劇貧血。維生素 K 參與凝血因子的 γ 脫羧，這是凝血過(guò)程中不可或缺的步驟。它的缺乏可能導(dǎo)致出血性疾病。

神經(jīng)系統(tǒng)參與

周?chē)窠?jīng)病變、智力發(fā)育遲緩、震顫、眼球震顫、深腱反射喪失

這些問(wèn)題的嚴(yán)重程度可能是多種多樣的。主要的病理生理是脂溶性維生素缺乏導(dǎo)致的脫髓鞘。中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)都受到影響。

肌肉參與

虛弱和退化加劇

眼科參與

色素性視網(wǎng)膜炎、夜視和色覺(jué)下降、失明

無(wú)β脂蛋白血癥組織病理學(xué)

外周血涂片上的棘細(xì)胞可見(jiàn)于無(wú)β脂蛋白血癥。

無(wú)β脂蛋白血癥的發(fā)病歷程及身體變化

嬰兒期不能茁壯成長(zhǎng)可能會(huì)導(dǎo)致胃腸道、神經(jīng)和眼科癥狀，包括以下癥狀：

胃腸病學(xué)癥狀

• 脂肪瀉和腹瀉 

• 腹脹

神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 

• 心理成長(zhǎng)緩慢

• 深腱反射消失

• 共濟(jì)失調(diào)

• 言語(yǔ)不清

• 周?chē)窠?jīng)病變。

• 意圖震顫。

眼科癥狀

• 青春期色素性視網(wǎng)膜炎（由于缺乏維生素 A）

• 降低夜間和色覺(jué)。

• 可能會(huì)出現(xiàn)失明

無(wú)β脂蛋白血癥的臨床檢驗(yàn)

全血細(xì)胞計(jì)數(shù)

全血細(xì)胞計(jì)數(shù)顯示貧血、血小板減少或全血細(xì)胞減少。

血涂片

血液涂片顯示棘細(xì)胞（毛刺細(xì)胞）。

空腹血脂譜

空腹血脂顯示低 VLDL、LDL 和總膽固醇。

大便研究

糞便研究顯示脂肪吸收不良并且缺乏其他可能原因的證據(jù)。

影像學(xué)研究

• 肝臟掃描或超聲檢查以評(píng)估脂肪肝的變化

• 脊髓小腦區(qū)域的磁共振成像 (MRI) 可能顯示退化

• 眼睛和視網(wǎng)膜檢查和成像以檢查視網(wǎng)膜損傷

無(wú)β脂蛋白血癥的治療/看護(hù)

飲食調(diào)理

• 嚴(yán)格限制長(zhǎng)鏈脂肪酸

維生素補(bǔ)充劑

• 非常大劑量的口服維生素E

• 如果凝血酶原時(shí)間升高表明維生素 K 耗盡，則開(kāi)始補(bǔ)充維生素 A。

理療

職業(yè)治療

無(wú)β脂蛋白血癥鑒別診斷

• 慢性膽汁淤積性肝病

• 聯(lián)合神經(jīng)病和共濟(jì)失調(diào)

• 家族性維生素E缺乏癥

• 遺傳性感覺(jué)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病·

• 視網(wǎng)膜變性

• 繼發(fā)性癌癥

• 脊髓小腦疾病

無(wú)β脂蛋白血癥的治療效果

預(yù)后因素

• 診斷年齡

• 開(kāi)始使用低脂飲食和維生素替代療法進(jìn)行治療

• MTP 突變  類(lèi)型 和APOE 基因型與無(wú)β脂蛋白血癥患者長(zhǎng)期預(yù)后的關(guān)系

如何提高無(wú)β脂蛋白血癥的治療效果？

無(wú)β脂蛋白血癥是一種相對(duì)罕見(jiàn)的遺傳和獲得性疾病，其特征是棘紅細(xì)胞增多、脂肪吸收不良、脊髓小腦變性和色素性視網(wǎng)膜病變。這種情況與非常高的發(fā)病率有關(guān)，因此必須有一個(gè)與許多衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人員密切互動(dòng)的綜合管理途徑。除了胃腸病學(xué)家，如果要改善結(jié)果，跨專(zhuān)業(yè)的方法是必不可少的：

• 眼科醫(yī)生定期評(píng)估視網(wǎng)膜變性和眼肌麻痹

• 評(píng)估膽固醇譜和無(wú)β脂蛋白血癥的內(nèi)科醫(yī)生。

• 神經(jīng)科醫(yī)生：評(píng)估和監(jiān)測(cè)患者的脊髓小腦變性

• 血液科醫(yī)生評(píng)估貧血和棘紅細(xì)胞增多癥

• 藥劑師確定是否需要吡哆醇和全腸外營(yíng)養(yǎng)或補(bǔ)充維生素

• 營(yíng)養(yǎng)師評(píng)估患者是否茁壯成長(zhǎng)，評(píng)估脂溶性維生素的吸收不良，以及是否需要改變飲食

• 為患者及其一級(jí)親屬提供遺傳咨詢(xún)

• 社會(huì)工作者和護(hù)士評(píng)估患者的營(yíng)養(yǎng)需求、發(fā)育遲緩以及轉(zhuǎn)診給專(zhuān)家。

循證醫(yī)學(xué)

由于這種疾病的罕見(jiàn)性，缺乏關(guān)于維生素長(zhǎng)期益處的隨機(jī)臨床試驗(yàn)。然而，小型病例系列和軼事報(bào)告表明，當(dāng)患者被早期診斷并轉(zhuǎn)診到專(zhuān)門(mén)治療這種脂質(zhì)疾病的診所時(shí)，結(jié)果會(huì)得到改善。有充分的證據(jù)表明，及時(shí)補(bǔ)充維生素可以改善預(yù)后和結(jié)果。  [3 級(jí)] 然而，這些患者中的許多人的長(zhǎng)期前景受到保護(hù)，因?yàn)樵S多人繼續(xù)發(fā)展為視力喪失和有效、悠久、長(zhǎng)期、很久性失明。

在無(wú)β脂蛋白血癥患者的外周血涂片中發(fā)現(xiàn)棘細(xì)胞。由 Ed Uthman 提供