【佳學(xué)基因檢測】天津魚鱗病基因檢測分型確診病例

華北天津基因檢測案例介紹：

哈萊奎因魚鱗病是一種罕見且嚴(yán)重的遺傳性皮膚病，發(fā)生在發(fā)育中的胎兒中。哈萊奎因魚鱗病是常染色體隱性先天性魚鱗病中最為嚴(yán)重和毀滅性的一種。它由脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白腺苷三磷酸結(jié)合盒A12（ATP-binding cassette A12，簡稱ABCA12）基因的突變引起。

在這里，佳學(xué)基因病例集分享了一個(gè)沒有家族史的哈萊奎因魚鱗病病例。產(chǎn)前超聲檢查未發(fā)現(xiàn)異常。一位24歲的孕婦因胎膜早破和宮縮疼痛被轉(zhuǎn)診至天津市的一家佳學(xué)基因合用醫(yī)院。母親分娩了一名患有哈萊奎因魚鱗病的男嬰，但嬰兒在出生第五天時(shí)死亡。哈萊奎因魚鱗病與ABCA12基因突變相關(guān)，因此，針對易感父母的基因篩查和遺傳咨詢應(yīng)當(dāng)被考慮。通過超聲技術(shù)進(jìn)行哈萊奎因魚鱗病的產(chǎn)前診斷，對于管理這一疾病至關(guān)重要，但不足。婚前進(jìn)行致病基因鑒定基因解碼可以提供明確的提示信息。

為什么在要婚前孕前做魚鱗病遺傳病基因檢測？

哈萊奎因魚鱗?。℉I）是一種罕見且嚴(yán)重的遺傳性皮膚病，發(fā)生在發(fā)育中的胎兒中。HI由腺苷三磷酸結(jié)合盒A12（ABCA12）基因的突變引起，遺傳方式為常染色體隱性遺傳。ABCA12基因的突變在高比例的HI兒童中被發(fā)現(xiàn)。HI是最嚴(yán)重的非綜合征性魚鱗病，通常伴隨圍產(chǎn)期的病態(tài)和早期致命的潛在風(fēng)險(xiǎn)。HI的發(fā)生率相對較低，從每30萬到每100萬新生兒中僅有1例。性別和種族與HI的發(fā)生率之間沒有顯著關(guān)聯(lián)。該疾病在后續(xù)妊娠中有25%的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。HI通常表現(xiàn)為全身厚重的斑塊狀鱗屑，并伴有眼瞼外翻、唇外翻、耳朵畸形、稀疏的頭發(fā)、短肢、發(fā)育不良的手指以及完全缺失的眉毛和睫毛。這些嬰兒還面臨著低體溫、脫水、呼吸困難、營養(yǎng)不良、低血鈉、癲癇和皮膚感染的高風(fēng)險(xiǎn)。

由于呼吸衰竭、液體流失或皮膚感染，HI嬰兒的死亡率較高。這些嬰兒在出生后兩天內(nèi)通常會死亡，在極少數(shù)情況下，一些嬰兒可能存活幾個(gè)月或幾年。成功管理HI需要從一開始就采取多學(xué)科的綜合治療方案。隨著治療方案的進(jìn)步，如視黃醇類藥物和新技術(shù)的應(yīng)用，發(fā)達(dá)國家的生存率已有所提高。然而，在發(fā)展中國家情況仍不理想。佳學(xué)基因病例集分享報(bào)告了一例24歲女性分娩HI胎兒的病例。
 

魚鱗病遺傳病基因檢測病例報(bào)告

2018年10月26日凌晨3:30，一位24歲的孕婦因胎膜早破和宮縮疼痛被送往華北一線城市天津的一個(gè)與佳學(xué)基因有合作關(guān)系的醫(yī)院的產(chǎn)科病房，這是她的第三次妊娠。根據(jù)末次月經(jīng)（LMP）的第一天，胎齡為36周2天，而根據(jù)超聲檢查則為36周5天。在孕9周4天和孕25周3天時(shí)的超聲檢查中均未發(fā)現(xiàn)胎兒發(fā)育異常。產(chǎn)前未進(jìn)行基因檢測和最終的基因型表征。在孕36周時(shí)（2018年10月27日，上午11:50），由于胎兒心跳緩慢和持續(xù)宮縮，孕婦通過剖宮產(chǎn)分娩了一名活體男嬰。嬰兒被診斷為哈萊奎因魚鱗病（HI）。嬰兒出生時(shí)體重2.700公斤，身長42厘米，頭圍36厘米，Apgar評分為8分，5分鐘時(shí)Apgar評分為10分。嬰兒的頭部皮膚出現(xiàn)魚鱗病表現(xiàn)，包括頭皮、面部和頸部的干裂鱗屑，嘴唇外翻或“魚嘴”樣，耳廓壓扁，眼睛因眼瞼外翻而張開（見圖1）。頭部有部分脫發(fā)（禿發(fā)）。

出生時(shí)，新生兒未進(jìn)行炎癥標(biāo)志物、電解質(zhì)等的評估。嬰兒在出生后被送往新生兒重癥監(jiān)護(hù)室（NICU）。護(hù)理人員嘗試多次為新生兒建立靜脈通道（IV），但未成功。因此，兩天后，嬰兒被轉(zhuǎn)移到新生兒科。根據(jù)醫(yī)生的建議，未給予抗生素治療。皮膚管理措施包括眼部軟化劑、鹽水濕敷和溫和的潤膚劑。然而，嬰兒在出生第五天時(shí)死亡。

父母之間的血緣關(guān)系較遠(yuǎn)，且在之前的妊娠或家族史中沒有類似的HI病例。他們有一個(gè)健康的孩子。在她的第二次妊娠中，由于胎動減少和到醫(yī)院的延遲，她在38周時(shí)分娩了一名死產(chǎn)男嬰。

佳學(xué)基因關(guān)于魚鱗病遺傳病基因檢測的科普介紹：

哈萊奎因魚鱗病（HI）是一種最為嚴(yán)重的常染色體隱性遺傳疾病，本病例通過基因檢測確診是由于ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ABCA12的突變，這是一種與脂質(zhì)運(yùn)輸相關(guān)的細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。攜帶這種突變的胎兒在表皮角質(zhì)形成細(xì)胞中脂質(zhì)分泌存在缺陷，導(dǎo)致皮膚脂質(zhì)屏障喪失，從而發(fā)展為HI并通過基因檢測得到確診。該疾病的發(fā)生率為每30萬名活產(chǎn)中有1例。大量的專業(yè)的基因檢測提供了這類罕見病的病例。

HI嬰兒的死亡率較高，預(yù)后較差，大多數(shù)新生兒在出生幾天內(nèi)因呼吸窘迫、感染、體溫過低和脫水等原因死亡。然而，生存率與突變類型相關(guān)。復(fù)合雜合突變的嬰兒生存率高于純合突變的嬰兒。在基因解碼基因檢測提供的證據(jù)中，存活過早期新生兒期的HI患者年齡范圍從10個(gè)月到25年不等，平均生存率約為55%。在本案例中，該嬰兒在出生第五天時(shí)去世。在國際基因檢測聯(lián)盟的病例中，HI嬰兒的存活時(shí)間僅為幾天（范圍為2-14天）。隨著發(fā)達(dá)國家新生兒護(hù)理技術(shù)的進(jìn)步，許多受影響的嬰兒現(xiàn)在可以活到成年。隨著意識的提高和新生兒護(hù)理的改進(jìn)，這類新生兒的生存機(jī)會可能會有所改善。

由于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為25%，產(chǎn)前超聲和基因分析非常重要。超聲檢查是診斷HI的常用臨床方法。下一代測序技術(shù)（NGS）是一種可以用于診斷如先天性魚鱗病等罕見遺傳病的技術(shù)。這項(xiàng)技術(shù)旨在揭示與一種或多種遺傳疾病相關(guān)的基因組中的致病突變。NGS技術(shù)已改變了遺傳檢測的格局，特別是在罕見遺傳疾病的診斷中，相比傳統(tǒng)測序方法，顯著提高了臨床診斷的準(zhǔn)確性?；蚪獯a使用NGS對4811個(gè)基因進(jìn)行了研究，確定了四名患者的遺傳病因。他們表明，NGS在臨床環(huán)境下是一種強(qiáng)有力的技術(shù)，用于診斷如常染色體隱性先天性魚鱗病等罕見的遺傳疾病。盡管NGS是檢測HI的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，但臨床檢查和超聲仍然是安全診斷的必要步驟。對于有過HI兒童的父母，可以提供胎兒DNA分析。致病基因鑒定基因解碼還表明，使用頭發(fā)樣本進(jìn)行信使RNA分析也可以更方便、非侵入性地識別ABCA12突變。在一些情況下，產(chǎn)前超聲可能會發(fā)現(xiàn)暗示HI的跡象，包括唇外翻、眼瞼外翻、原始耳、關(guān)節(jié)攣縮和羊水中密集的漂浮顆粒。

早期視黃醇治療和抗生素使用可能會改善HI的預(yù)后。研究表明，HI新生兒的早期系統(tǒng)性視黃醇使用可以加速角質(zhì)層的脫落，持續(xù)使用可以減少鱗屑，并改善眼瞼外翻和唇外翻。2021年的一項(xiàng)基因解碼指出，系統(tǒng)性視黃醇的使用可能對修復(fù)HI嬰兒的眼瞼解剖結(jié)構(gòu)有有效的輔助治療作用。Cosio等人報(bào)告稱，視黃醇（如trifarotene）可以提高耐受性，并治療痤瘡和先天性魚鱗病。Rajpopat等人評估了45例HI病例的臨床結(jié)果，他們建議早期引入口服視黃醇可以改善生存率。在這45名嬰兒中，有24名接受了口服視黃醇治療，其中20名（83%）存活。某些研究報(bào)告指出，使用acitretin（視黃酸）可能會抑制傷口愈合。在一項(xiàng)病例研究中，一名HI新生兒在接受了密集的新生兒護(hù)理后，4個(gè)月大時(shí)接受了每天0.5毫克/公斤的acitretin治療。在一項(xiàng)新型隨機(jī)對照試驗(yàn)研究中，提議將維生素D作為管理先天性魚鱗病的有前途的替代治療方案，較之于acitretin。然而，盡管視黃醇對缺血性損傷有保護(hù)作用，但一些研究并不推薦在嬰兒中使用視黃醇治療（并建議不要排除手術(shù)干預(yù)）。有些基因解碼精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)建議，盡管局部使用視黃醇被提出作為手術(shù)的替代方法，但在大多數(shù)情況下未見令人滿意的結(jié)果。他們還指出，應(yīng)考慮維生素D攝入以避免視黃醇的副作用。

手術(shù)干預(yù)也可以用于管理HI。佳學(xué)基因解碼在敘述性綜述中評估了手術(shù)干預(yù)對HI管理的效果。他們的綜述報(bào)告了手術(shù)干預(yù)用于治療眼瞼和手指壞死。先前的研究建議，早期手術(shù)對HI病例有益。然而，沒有證據(jù)表明早期手術(shù)在6-12個(gè)月齡時(shí)能減少眼瞼外翻。手術(shù)程序并非沒有風(fēng)險(xiǎn)，手術(shù)創(chuàng)傷可能增加感染的風(fēng)險(xiǎn)，手術(shù)程序可能對病人構(gòu)成醫(yī)源性損傷風(fēng)險(xiǎn)。HI的手術(shù)和整體管理可能非常具有挑戰(zhàn)性，需要進(jìn)一步研究。

HI患者應(yīng)在三級護(hù)理中心的三級新生兒重癥監(jiān)護(hù)室（NICU）住院。重癥護(hù)理管理主要是支持性的，包括由護(hù)理人員、物理治療專家、骨科醫(yī)生、整形外科醫(yī)生、眼科醫(yī)生、耳鼻喉科醫(yī)生、遺傳學(xué)家、皮膚科醫(yī)生和新生兒科醫(yī)生組成的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)。護(hù)理團(tuán)隊(duì)，尤其是護(hù)士，在維持皮膚完整性、預(yù)防醫(yī)院及院外感染、以及為家庭和看護(hù)者提供必要的指導(dǎo)和支持方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。Moraes等人建議，實(shí)施護(hù)理過程，特別是護(hù)理計(jì)劃，對多學(xué)科治療的成功至關(guān)重要。護(hù)理團(tuán)隊(duì)必須在住院期間密切配合，以減少感染的機(jī)會。

HI嬰兒的主要護(hù)理包括出生后的血液循環(huán)、氣道建立和呼吸。應(yīng)使用鹽水濕敷和溫和的潤膚劑保持皮膚柔軟，加速鱗屑的脫落。研究建議，受影響的新生兒應(yīng)在增加濕度的保溫箱中維持。持續(xù)監(jiān)測腎臟和肝臟功能也很重要，應(yīng)監(jiān)測尿量、每日體重和血清電解質(zhì)。此外，預(yù)防感染是新生兒管理中提高生存率的重要因素。