【佳學(xué)基因檢測】自身免疫性腎上腺炎基因解碼、基因檢測

遺傳病基因檢測導(dǎo)讀：

自身免疫性腎上腺炎是一種內(nèi)分泌疾病，如果不能及時診斷和治療，將有致命的后果。由于其罕見性，影響了對易感基因因素的無偏見研究。2021年的一項全基因組關(guān)聯(lián)研究解釋了高達(dá)40%的遺傳易感性，揭示了新的疾病位點(diǎn)，并復(fù)制了一些先前報道的關(guān)聯(lián)結(jié)果，但未能復(fù)制其他結(jié)果。候選基因和全基因組研究的高效風(fēng)險位點(diǎn)表明，與其最常見的合并癥之一、1型糖尿病相似，Addison病主要是由于T細(xì)胞異常行為引起。佳學(xué)基因，一個專業(yè)通過基因解碼技術(shù)揭示人類疾病發(fā)生的基因的專業(yè)機(jī)構(gòu)綜述了自身免疫性腎上腺炎基因?qū)W的當(dāng)前認(rèn)識及其在自身免疫性疾病領(lǐng)域中的地位，還討論了可能導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)受損的機(jī)制。

自身免疫性腎上腺炎（AAD）與器官特異性內(nèi)分泌和非內(nèi)分泌表現(xiàn)的高頻率有關(guān)。超過一半的患者患有自身免疫性多內(nèi)分泌綜合征。佳學(xué)基因檢測多病例分析發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能減退是最常見的伴隨疾病，影響了40％的患者。另一個統(tǒng)計分析665名患者報告了類似的數(shù)字，其中41％的人患有甲狀腺功能減退癥，5.7％患有甲狀腺功能亢進(jìn)癥。第三個大人群研究病例揭示492名AAD患者數(shù)據(jù)報告說，68％的人伴隨自身免疫性甲狀腺疾病。在該研究中，甲狀腺自身免疫性包括那些具有甲狀腺自身抗體和提示甲狀腺炎的超聲圖案，但甲狀腺功能測試正常的患者。49％的甲狀腺功能減退癥患者在AAD發(fā)病前新穎出現(xiàn)。AAD未經(jīng)治療或治療不佳會導(dǎo)致甲狀腺刺激素（TSH）水平升高，這可能導(dǎo)致過度診斷甲狀腺功能減退癥。

自身免疫性腎上腺炎（AAD）通常被認(rèn)為是不可逆的，不可避免地導(dǎo)致功能性腎上腺皮質(zhì)的有效破壞。然而，越來越多的證據(jù)表明，一部分患者即使病程已經(jīng)很長，仍然保留一定水平的皮質(zhì)醇產(chǎn)生。

2011年，Smans和Zelissen在27名確診為AAD患者中發(fā)現(xiàn)7名患者在無藥物禁食狀態(tài)下測得可量化的基礎(chǔ)皮質(zhì)醇水平。最近，Vulto等人報告在20名原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全患者中，有8名患者的皮質(zhì)醇前體11-脫氧皮質(zhì)酮的水平可測量。利用殘留產(chǎn)量治療的努力已經(jīng)在新診斷的AAD患者中證明，在經(jīng)過12周的利妥昔單抗和有效曲安奈德聯(lián)合治療后，13名患者中有7名的醇類促腎上腺皮質(zhì)激素（cosyntropin）刺激測試的峰值皮質(zhì)醇反應(yīng)部分改善。在這4名患者中，刺激后血清皮質(zhì)醇超過100 nmol/L，持續(xù)72周。在研究開始時，這4名患者的平均刺激后皮質(zhì)醇水平較高，但在其他9名患者中并未有區(qū)別。

迄今為止，這些研究僅在小型隊列中進(jìn)行，殘留產(chǎn)量的臨床相關(guān)性尚未得到解決。殘余糖皮質(zhì)激素（GC）產(chǎn)生可能在解釋AAD患者的預(yù)后差異方面起到一定作用。臨床經(jīng)驗表明，GC替代治療的劑量需求存在巨大差異，不是所有患者都需要醛固酮（MC）替代治療。此外，50%的AAD患者從未經(jīng)歷腎上腺危象，10%的患者從未需要額外的GC劑量。最后，AAD患者的自我評估的健康相關(guān)生命質(zhì)量（HRQoL）存在很大的變異性，這可能歸因于殘留產(chǎn)量。

自身免疫性腎上腺炎 - 傳統(tǒng)術(shù)語，指的是原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不足(原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全（PAI）)的臨床表現(xiàn)，由于腎上腺皮質(zhì)功能失敗導(dǎo)致慢性的糖皮質(zhì)激素和/或鹽皮質(zhì)激素缺乏，可能導(dǎo)致腎上腺危象并有潛在的危及生命的后果。盡管已經(jīng)有有效且安全的藥物制劑用于替代內(nèi)源性的糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素，但原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全（PAI）患者的死亡率仍然增加，與此同時，健康相關(guān)的生命質(zhì)量(HRQoL)通常會降低。

原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全（PAI）是一種罕見疾病，但最近的數(shù)據(jù)報告顯示其患病率正在增加。除了像自身免疫、感染、腫瘤和遺傳疾病這些常見的“經(jīng)典”原因外，其他人為因素 - 主要是藥物副作用 (例如，與抗凝藥物相關(guān)的腎上腺出血，影響糖皮質(zhì)激素合成、作用或代謝的藥物以及一些新型抗癌免疫治療藥物) - 也是這種現(xiàn)象的貢獻(xiàn)因素之一。

由于該疾病的罕見性和早期癥狀通常是非特異性的，原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全（PAI）常常被忽視，導(dǎo)致診斷延遲。成功的治療主要基于充分的患者教育，作為腎上腺危象預(yù)防和管理的基石。目前的研究重點(diǎn)是開發(fā)藥代動力學(xué)優(yōu)化的糖皮質(zhì)激素制劑以及再生治療。

原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全（原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全（PAI））的臨床表現(xiàn)基于腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生足夠量的糖皮質(zhì)激素和/或鹽皮質(zhì)激素的慢性缺乏。由于它們是水和電解質(zhì)穩(wěn)態(tài)以及能量平衡的重要調(diào)節(jié)因子，原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全（PAI）是一種非常嚴(yán)重的疾病，可能導(dǎo)致急性并潛在危及生命的腎上腺危象[1]。腎上腺功能不全的劇烈后果包括虛弱，體重減輕，食欲減退，由于脫水而引起的直立性低血壓，鹽渴，皮膚色素沉著，肌肉骨骼和腹痛，惡心，嘔吐，最終導(dǎo)致致命后果，這些癥狀最初由英國外科醫(yī)生托馬斯·艾迪生所發(fā)現(xiàn)，因此原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全（PAI）通常也被稱為“艾迪生病”。

隨著類固醇激素治療的可用性和可行性診斷測試的發(fā)展，該疾病的預(yù)后得到了極大的改善。在成功分離和表征皮質(zhì)醇和皮質(zhì)酮并建立合成糖皮質(zhì)激素激素的技術(shù)[7]之后，腎上腺功能不全的治療以及該疾病的診斷主要是由20世紀(jì)30年代的Wilder，以及40年代和50年代的Thorn和Forsham的臨床工作推動。

自身免疫性腎上腺炎的發(fā)病的基因原因分析

自身免疫性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥是一種罕見的自身免疫性疾病，其癥狀通常在幾個月或數(shù)年內(nèi)逐漸發(fā)展。在產(chǎn)生針對關(guān)鍵類固醇合成酶21-羥化酶的血清自身抗體后，患者會進(jìn)入代償期或臨床前期疾病，其特征是促腎上腺皮質(zhì)激素和腎素升高，直到明顯的、癥狀性的腎上腺功能衰竭發(fā)展。我們認(rèn)為，局部類固醇合成的失敗導(dǎo)致對腎上腺抗原的耐受性破壞，可能是疾病進(jìn)展的關(guān)鍵因素。在人類中，自身免疫性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥的病因具有很強(qiáng)的遺傳組成，并且?guī)追N狗品種也容易患上這種疾病。目前已涉及到適應(yīng)性和先天性免疫系統(tǒng)分子的等位基因變體，重點(diǎn)在于免疫突觸和T淋巴細(xì)胞抗原受體信號傳導(dǎo)的下游參與者。除了MHC等位基因外，迄今為止還沒有發(fā)現(xiàn)任何重大或高滲透性的疾病等位基因。利用全基因組關(guān)聯(lián)研究和下一代測序技術(shù)進(jìn)行的未來研究將填補(bǔ)我們對該疾病病因認(rèn)識上的空白。

原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全（PAI）是一種罕見疾病，佳學(xué)基因檢測的大數(shù)據(jù)分析表明其患病率約為100-140例/百萬人。然而，自20世紀(jì)60年代歐洲40-70例/百萬人的報告數(shù)量顯著增加以來，最近的數(shù)據(jù)表明原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全（PAI）的患病率進(jìn)一步增加，尤其是女性。除了患病率的真實增加外，還應(yīng)考慮到過去對原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全（PAI）患病率的普遍低估和隨著時間的推移對診斷和醫(yī)療條件的改進(jìn)可能導(dǎo)致這種現(xiàn)象?？赡苓€存在病因性變化對觀察到的效應(yīng)做出貢獻(xiàn)的可能性。正如Addison所描述的，基于11名患者，原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全（PAI）的腎上腺破壞的病因最初超過50%為結(jié)核病，30%為腫瘤/轉(zhuǎn)移性疾病，約10%為出血。今天，在西方社會中，80%的原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全（PAI）是由自身免疫性腎上腺炎引起的，其次是結(jié)核病或其他傳染性疾?。ɡ鏗IV / AIDS、CMV、念珠菌感染、組織胞漿菌感染、梅毒和其他疾?。┖蛺盒约膊。ɡ绶伟?、乳腺癌、結(jié)腸癌和其他疾病）約占10%。其余的原因包括（雙側(cè)）腎上腺切除術(shù)（例如為了Cushing綜合癥或腎上腺腫瘤）、遺傳性疾?。ɡ缦忍煨阅I上腺增生癥（CAH）、先天性腎上腺發(fā)育不良、男性腎上腺白質(zhì)病變）和腎上腺出血（例如敗血癥中的Waterhouse-Friderichsen綜合癥）。

因自身免疫性腎上腺炎而導(dǎo)致的原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全（PAI）可能獨(dú)立存在，但超過50％的自身免疫性腎上腺炎與其他自身免疫性疾病結(jié)合成為自身免疫性多腺體綜合癥（APS）的一部分。這些綜合癥有時具有已知的特定遺傳背景（例如APS類型1中的AIRE基因突變），但所有形式的自身免疫性腎上腺炎都顯示出與主要組織相容性復(fù)合體（例如HLA-DR3）或編碼參與免疫調(diào)節(jié)機(jī)制的蛋白質(zhì)的基因變異的某些關(guān)聯(lián)（例如CTLA-4）。這強(qiáng)調(diào)了T細(xì)胞和細(xì)胞免疫在Addison病的病理生理學(xué)中的中心作用。

由于我們的人口中患有慢性疾病的老齡化越來越明顯，需要復(fù)雜的醫(yī)療治療和多藥治療，藥物不良反應(yīng)（例如，抗凝藥物引起的腎上腺出血，影響糖皮質(zhì)激素合成、作用或代謝的藥物，如特定的抗真菌藥和其他化合物）正在變得越來越相關(guān)，作為潛在的預(yù) disposed因素，有助于原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全（PAI）的發(fā)生。這與更常見的因慢性炎癥狀況使用長期糖皮質(zhì)激素而導(dǎo)致的繼發(fā)性腎上腺功能不全（即下丘腦垂體抑制）的情況不同。此外，越來越重要的是，新型藥物和治療方案可能引起免疫介導(dǎo)的內(nèi)分泌疾病，包括原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全（PAI）的發(fā)生。例如，最近的藥物監(jiān)管數(shù)據(jù)表明，原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全（PAI）與應(yīng)用于各種惡性腫瘤治療的新型藥物-免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的使用有關(guān)[22] [23]。有趣的是，據(jù)報道，即使在停止使用典型的ICI藥物帕姆單抗一年以上之后，原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全（PAI）仍可能成為晚期不良事件。因此，對于正在接受與發(fā)展原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全（PAI）和其他免疫介導(dǎo)的內(nèi)分泌病有關(guān)的藥物治療的患者進(jìn)行仔細(xì)監(jiān)測是至關(guān)重要的。

不幸的是，在早期階段，原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全（PAI）的癥狀和體征是非特異性的，因此使得原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全（PAI）的臨床診斷非常困難。此外，由于原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全（PAI）是一種罕見的疾病，每年報告的發(fā)病率為4-6例/百萬人口，因此診斷經(jīng)常被忽視，從而延遲了診斷[25] [26]。因此，許多患有原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全（PAI）的患者的新穎發(fā)作是在急診科中發(fā)生的急性和潛在的危及生命的腎上腺危象。

原發(fā)性腎上腺功能不全的診斷

應(yīng)懷疑所有有普遍疲勞或嚴(yán)重?zé)o力、未解釋的脫水、低血壓、體重減輕、發(fā)熱、腹痛和黑色素沉著的急性或慢性病患者患有原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全（PAI）。低鈉血癥、高鉀血癥，尤其是在兒童中，低血糖是該疾病的關(guān)鍵實驗室特征，反映了葡萄糖和礦物質(zhì)皮質(zhì)激素的缺乏。當(dāng)患者出現(xiàn)其他自身免疫疾病的特征，如白癜風(fēng)、1型糖尿病或自身免疫性胃炎/維生素B12缺乏時，診斷門檻應(yīng)更低。此外，在慢性感染病例 - 特別是HIV、CMV或結(jié)核病 - 或正在接受干擾皮質(zhì)醇合成、作用或代謝的藥物治療的患者中，診斷的懷疑指數(shù)應(yīng)高。

對于具有原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全（PAI）癥狀和體征的患者，需要進(jìn)行進(jìn)一步的診斷測試。最初，需要在使用糖皮質(zhì)激素治療之前進(jìn)行ACTH和皮質(zhì)醇的同時測定的隨機(jī)血樣，以檢測糖皮質(zhì)激素缺乏，這通常是主要的臨床特征。在原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全（PAI）中，典型的表現(xiàn)是低皮質(zhì)醇血清濃度與升高的ACTH相結(jié)合。作為一個普遍被接受的臨床規(guī)則，如果皮質(zhì)醇濃度小于5 µg/dl(138 nmol/L)，伴隨著ACTH超過正常范圍上限的兩倍以上，原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全（PAI）被認(rèn)為是非?？赡艽嬖诘摹５V物質(zhì)皮質(zhì)激素的缺乏通常表現(xiàn)為血清鈉降低和血清鉀升高。如果沒有高鉀血癥，確定血漿腎素和醛固酮的濃度可能是有用的，以驗證礦物質(zhì)皮質(zhì)激素的缺乏。血漿腎素升高且血清醛固酮正?；蚱偷慕M合提示礦物質(zhì)皮質(zhì)激素缺乏癥。

通過促腎上腺皮質(zhì)激素刺激試驗（促腎上腺皮質(zhì)激素刺激試驗，ACTH試驗或Synacthen試驗）進(jìn)行的腎上腺皮質(zhì)功能動態(tài)檢測目前是診斷或排除原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全（PAI）的最佳建立和驗證方法。如果診斷還不明確，這項測試可以作為確診性試驗進(jìn)行，前提是該測試可用且患者足夠穩(wěn)定。在此測試中，成年人通常會注射250 µg的tetracosactide，這是ACTH的前24個氨基酸（共39個氨基酸）的序列，注射前即刻和注射后30和60分鐘檢測皮質(zhì)醇水平。歷史上普遍接受的（原發(fā)性）腎上腺皮質(zhì)功能不全的常見峰值皮質(zhì)醇濃度低于500 nmol/l (18 µg/dl)[27]。然而，對于促腎上腺皮質(zhì)激素刺激后的皮質(zhì)醇和其他腎上腺類固醇的切斷水平可能因檢測方法的不同（液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜（LC-MS/MS）與免疫分析）而有顯著差異。強(qiáng)烈建議臨床醫(yī)生咨詢當(dāng)?shù)嘏R床化學(xué)家，以驗證特定于試驗的正常皮質(zhì)醇反應(yīng)定義。

與“高劑量”（250 µg）促腎上腺皮質(zhì)激素試驗相比，所謂的“低劑量”促腎上腺皮質(zhì)激素刺激試驗使用1 µg 特卡因作為變化。兩種測試在診斷腎上腺功能不全方面的優(yōu)缺點(diǎn)已經(jīng)廣泛討論。由于兩種測試在刺激后至少30分鐘內(nèi)的血清皮質(zhì)醇濃度給出了可比較的結(jié)果，并且“高劑量”（250 µg）促腎上腺皮質(zhì)激素試驗比“低劑量”（1 µg）促腎上腺皮質(zhì)激素刺激試驗更全面驗證，因此建議僅在物質(zhì)短缺時進(jìn)行“低劑量”（1 µg）促腎上腺皮質(zhì)激素刺激試驗用于原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全（PAI）的診斷。

雖然使用常見的免疫分析法確定的受刺激血清皮質(zhì)醇濃度的明確截止值（500 nmol/l (18 µg/dl)）已被定義為診斷或排除（原發(fā)性）腎上腺功能不全，但是 cosyntropin 測試的解釋可能會受到多種因素的影響。例如，皮質(zhì)醇的結(jié)合球蛋白 CBG 水平會因雌激素（例如在懷孕或口服避孕藥中）而增加，從而導(dǎo)致測量的皮質(zhì)醇水平增加，而具有多種障礙（例如肝病或腎病綜合征）的患者可能因 CBG 水平降低而具有較低的測量皮質(zhì)醇水平。同時，合并或偷偷使用合成糖皮質(zhì)激素（口服、外用或吸入）也可能會干擾結(jié)果，具體取決于所使用皮質(zhì)醇測定方法的特異性。因此，在醫(yī)學(xué)上復(fù)雜的患者和孕婦中，診斷和解釋測試結(jié)果需要豐富的臨床內(nèi)分泌學(xué)經(jīng)驗。

一旦在生化水平上確認(rèn)了原發(fā)性腎上腺功能不全，建議進(jìn)一步進(jìn)行診斷性測試（如21-OH抗體、17-OH-孕酮、腎上腺CT、早期青春期男孩的非常長鏈脂肪酸（VLCFA）檢測），以確定疾病的病因（自身免疫性腎上腺炎、先天性腎上腺增生癥、感染、浸潤性疾病、腎上腺白質(zhì)病等），因為這可能具有預(yù)后和治療的影響。

(責(zé)任編輯：佳學(xué)基因)

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