【佳學(xué)基因檢測(cè)】遺傳性腎臟疾病基因解碼與基因檢測(cè):COL4A4突變及解釋
遺傳性腎臟疾病基因解碼與基因檢測(cè)導(dǎo)讀:
Alport綜合征是一種以血尿和蛋白尿?yàn)樘卣鞯倪z傳性腎臟疾病。盡管有?;驒z測(cè)染色體顯性COL4A4基因突變的報(bào)道,但這可能是一種診斷不足的情況。更容易獲得負(fù)擔(dān)得起的基因檢測(cè)增加了對(duì) Alport 綜合征的診斷。隨著基因檢測(cè)變得無(wú)處不在,臨床腎病學(xué)家必須了解與臨床基因檢測(cè)相關(guān)的益處和挑戰(zhàn)。遺傳性腎臟疾病基因解碼與基因檢測(cè)創(chuàng)新研究團(tuán)隊(duì)提出了一個(gè)具有雜合COL4A4變體(c.5007delC,ClinVar 登錄號(hào):SCV001580980.2,SCV001993731.1)的墨西哥血統(tǒng)家族,之前沒(méi)有在基因解碼數(shù)據(jù)中詳細(xì)討論過(guò)。先證者在她第一次出現(xiàn)血尿并進(jìn)展到慢性腎病 III 期 18 年后接受了活檢診斷,提示她患有法布里病。一年后,先證者在COL4A4中存在意義不明的變異后被臨時(shí)診斷為 Alport 綜合征。基因是在對(duì)她的女兒進(jìn)行有針對(duì)性的家庭變異測(cè)試后確定的。在回顧了先證者的孩子和侄女的病史后,除了一個(gè)之外,所有的人都有相同的變異。在具有該變體的四個(gè)中,三個(gè)顯示血尿和/或蛋白尿的臨床癥狀。四人中最小的一個(gè),只有幾個(gè)月大,尚未出現(xiàn)臨床癥狀。盡管有這些發(fā)現(xiàn),但由于患者在不同的商業(yè)基因檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行了檢測(cè),因此合成這些數(shù)據(jù)的時(shí)間相當(dāng)長(zhǎng)。隨后,了解該家族的遺傳模式、家族史和臨床癥狀,以及COL4A4的位置變體導(dǎo)致變體分類的升級(jí)。盡管這種變異的分類在不同的臨床基因檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室中有所不同,但共識(shí)是這種變異可能是致病的。尚未在基因解碼數(shù)據(jù)中詳細(xì)討論的這種COL4A4基因檢測(cè)突變 (c.5007delC) 與 Alport 綜合征有關(guān)。遺傳模式提示常染色體顯性遺傳。本報(bào)告強(qiáng)調(diào)了變異解釋和分類的復(fù)雜性、商業(yè)基因檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室的孤立性質(zhì),以及完整的家族史對(duì)正確變異解釋的重要性。此外,這些病例展示了 Alport 綜合征的不同臨床表現(xiàn),并提示了早期篩查、診斷、監(jiān)測(cè)和治療的實(shí)用性。
關(guān)鍵詞: 病例報(bào)告,Alport 綜合征,COL4A4,基因檢測(cè),變異解釋
遺傳性腎臟疾病基因解碼與基因檢測(cè)基礎(chǔ)知識(shí)
基因檢測(cè)的進(jìn)步使其廣泛用于腎病患者的診斷和治療。Alport 綜合征 (AS) 是最常見(jiàn)的遺傳性腎臟疾病之一 。AS的特點(diǎn)是血尿和蛋白尿,并伴有不同程度的附加臨床癥狀。與Alport 綜合征相關(guān)的基因是COL4A3、COL4A4 和 COL4A5,它們編碼膠原蛋白 IV 的 α3、α4 或 α5 鏈,這些鏈負(fù)責(zé)形成??腎小球基底膜 (GBM) 和其他基底膜 。雖然腎活檢最初是診斷Alport 綜合征的主要方法,但基因檢測(cè)是一種更明確和的診斷方法 。
雖然基因檢測(cè)對(duì)于確認(rèn)Alport 綜合征診斷至關(guān)重要,但其使用帶來(lái)了一些挑戰(zhàn) 。一種是 COL4A4 或 COL4A3 基因檢測(cè)突變雜合子個(gè)體表現(xiàn)出的表型譜。盡管大多數(shù)COL4A4或COL4A3致病性變異與常染色體隱性遺傳 Alport 綜合征 (ARAS) 相關(guān),但也有變異與常染色體顯性遺傳 Alport 綜合征 (ADAS) 。ADAS 患者的癥狀范圍從良性、非進(jìn)行性鏡下血尿到腎功能衰竭。腎功能衰竭不太常見(jiàn),但如果這些患者進(jìn)展為腎功能衰竭,則會(huì)在以后的生活中發(fā)生。它們也可能表現(xiàn)為 GBM 交替變薄和增厚,但沒(méi)有 ARAS 和 X 連鎖Alport 綜合征患者常見(jiàn)的分層 。越來(lái)越多的證據(jù)還表明,COL4A4 和 COL4A3 中的致病變異 比以前報(bào)道的要多 。因此,具有單一 COL4A4 或 COL4A3 的個(gè)體可能存在診斷不足基因檢測(cè)突變。第二個(gè)挑戰(zhàn)是基因檢測(cè)的孤立性質(zhì)。盡管推薦了美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)院 (ACMG) 分類指南,但不同實(shí)驗(yàn)室的內(nèi)部分類系統(tǒng)各不相同 。盡管有時(shí)會(huì)在 ClinVar 等資源上共享數(shù)據(jù),但未共享的未發(fā)表實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)可能會(huì)導(dǎo)致不同的解釋 。這使得在不同實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行基因檢測(cè)的具有相同表型表現(xiàn)的單個(gè)家族對(duì)同一基因檢測(cè)突變有不同的解釋成為可能。識(shí)別與疾病相關(guān)的新變異、共享基因檢測(cè)結(jié)果、更有效地詳細(xì)描述患者的病史以及在實(shí)驗(yàn)室之間對(duì)變異進(jìn)行統(tǒng)一分類,可以大大提高臨床醫(yī)生告知、建議和治療患者的能力。
因此,遺傳性腎臟疾病基因解碼與基因檢測(cè)創(chuàng)新研究團(tuán)隊(duì)提出了一個(gè)墨西哥血統(tǒng)家族的案例研究,該家族具有COL4A4變異,在不同的臨床基因檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室中被一致歸類為可能致病的變異,尚未在基因解碼數(shù)據(jù)中詳細(xì)討論,并強(qiáng)調(diào)了上述幾點(diǎn)。
案例展示
患者 1 是一名 45 歲的女性,在她第一次懷孕和第一次尿液分析期間,她在 23 歲時(shí)被發(fā)現(xiàn)有血尿。她以前沒(méi)有其他重要的病史,但由于缺乏保險(xiǎn),她在懷孕之前沒(méi)有定期去看醫(yī)生。在她懷孕期間和之后,她參加了與醫(yī)生的定期和年度預(yù)約。由于右側(cè)背痛,她于 2016 年新穎就診于腎臟科,此時(shí)距離她第一次出現(xiàn)血尿已有 17 年。她的評(píng)估發(fā)現(xiàn)鏡下血尿和蛋白尿。她沒(méi)有接受任何額外的影像學(xué)檢查來(lái)排除她右側(cè)背痛的其他原因,但根據(jù)她的尿液分析結(jié)果和肌酐水平升高,建議她進(jìn)行腎活檢。她最初拒絕了。與她的腎臟科醫(yī)生的隨訪顯示進(jìn)行性腎功能不全和血清肌酐為 1.75 mg/dL。她同意在 2017 年進(jìn)行腎活檢,通過(guò)光學(xué)顯微鏡和足細(xì)胞層狀“斑馬體”顯示顯著的慢性變化,在電子顯微鏡下提示法布里?。▓D 1)A和B)。該發(fā)現(xiàn)促使轉(zhuǎn)診至醫(yī)學(xué)遺傳學(xué),進(jìn)一步調(diào)查顯示腎臟疾病的重要家族史。她的祖母在 40-50 年前因腎病去世,她的一個(gè)姐妹有聽(tīng)力損失,她的兩個(gè)堂兄弟有血尿,她的侄子有血尿,她的侄女有血尿(圖 1)。法布里病基因檢測(cè)(Invitae, San Francisco, CA, USA)和 α-半乳糖苷酶檢測(cè)(Sema4, Stamford, CT, USA)均呈陰性。當(dāng)時(shí),遺傳學(xué)家也在跟蹤患者 1 的女兒,該女兒被發(fā)現(xiàn)在COL4A4中具有不確定意義的陽(yáng)性變異 (VUS) (患者 2 見(jiàn)下文)。由于之前的基因檢測(cè)結(jié)果為陰性,因此針對(duì)該 VUS(GeneDx, Gaithersburg, MD, USA)為患者 1 發(fā)送了有針對(duì)性的家族變異檢測(cè),并且發(fā)現(xiàn)她具有相同的 COL4A4 雜合無(wú)義基因檢測(cè)突變( c.5007delC (p. Leu1670Ter))作為她的女兒(患者 2)。將臨床表現(xiàn)與COL4A4相結(jié)合變異導(dǎo)致患者 1 被診斷為 AS。鑒于她的診斷,患者 1 被告知懷孕的風(fēng)險(xiǎn) - 收益。然而,當(dāng)她在 3 年后被發(fā)現(xiàn)懷孕時(shí),她選擇了將懷孕持續(xù)到足月。2020 年 5 月,患者 1 的腎病持續(xù)進(jìn)展,腎功能惡化(表???1),在生下她的第四個(gè)孩子后(患者 6)。她最近的肌酐符合慢性腎病 (CKD) V 期,她目前沒(méi)有進(jìn)行透析。她從 2019 年 10 月開(kāi)始接受碳酸氫鈉、左旋甲狀腺素和維生素 D3 治療,從 2020 年 9 月開(kāi)始接受硫酸亞鐵治療,從 2021 年 4 月開(kāi)始接受阿托伐他汀鈣治療。
圖1:患者 1 ( A , B ) 和 2 ( C , D ) 的腎活檢結(jié)果。( A ) 患者 1 光鏡下可見(jiàn)明顯的非特異性慢性改變,( B ) 電鏡下足細(xì)胞足突明顯消失,基底膜變薄、起皺;在足細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中發(fā)現(xiàn)了許多層狀“斑馬體”。( C ) 在患者 2 中,光鏡檢查顯示無(wú)明顯實(shí)質(zhì),而 ( D ) 電鏡檢查顯示腎小球基底膜明顯變薄
圖 2:患者詳述的家族譜系 1. AS有支持診斷的遺傳和臨床數(shù)據(jù),疑似 AS有臨床癥狀但無(wú)遺傳數(shù)據(jù)或遺傳數(shù)據(jù)無(wú)臨床癥狀,未受影響的是健康個(gè)體
表格1:患者 1 中與Alport 綜合征相關(guān)的臨床信息
患者 1 | 訪問(wèn) 12/2017 | 訪問(wèn) 05/2018 | 訪問(wèn) 12/2019 | 訪問(wèn) 04/2020 | 訪問(wèn) 07/2020 | 訪問(wèn) 08/2020 | 訪問(wèn) 11/2020 | 訪問(wèn) 12/2020 | 訪問(wèn) 02/2021 | 訪問(wèn) 07/2021 |
尿蛋白/肌酐比值 (P/Cr) | __ | __ | 2.0 | __ | __ | __ | 3.9 | 3.4 | 3.3 | 1.6 |
血清肌酐 (mg/dL) | 1.85 | 1.89 | 2.37 | 2.43 | 2.42 | 2.63 | 3.07 | 4.46 | 4.35 | 4.6 |
估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率 (eGFR) (mL/min/1.73M 2 ) | 33 | 32 | __ | 23 | 24 | 21 | 18 | 11 | 12 | 11 |
血清總蛋白 (g/dL) | __ | 7.5 | __ | 8.4 | 7.2 | 6.8 | __ | __ | __ | __ |
白蛋白 (g/dL) | __ | 3.8 | 4.0 | 4.1 | __ | 3.5 | __ | 3.7 | 4.0 | 4.1 |
血壓 (MAP; mmHg) | __ | 115/73 (87) | __ | 123/59 (80) | 114/56 (75) | 105/47 (66) | 120/57 (78) | 155/75 (102) | 150/80 (103) | 130/80 (97) |
血尿分析 (UA ) | 緩和 | 緩和 | 緩和 | __ | 大的 | 緩和 | 大的 | __ | __ | __ |
a對(duì)于 UA,正常為 0-4 RBC,微量為 4-6 RBC,中度為 6-50 RBC,大為 > 50 RBC
患者 2 是一名 22 歲的女性,她在 5 歲時(shí)通過(guò)尿液篩查發(fā)現(xiàn)有鏡下血尿,蛋白尿惡化。2015 年,她因孤立性血尿新穎與兒科腎病專家建立了護(hù)理關(guān)系。最初沒(méi)有提供活檢,因?yàn)榈鞍啄蚝苌?,腎功能正常,血壓正常(表2)。由于她的家族史,她在 2018 年 1 月進(jìn)行了腎活檢,當(dāng)時(shí)被認(rèn)為是法布里病。腎活檢顯示光學(xué)顯微鏡下的非特異性變化和電子顯微鏡下的薄基底膜(圖 1)。 1C 和 D)。由于結(jié)果與她母親的活檢結(jié)果不一致(患者 1),并且她有血尿的個(gè)人病史和家族史,因此患者 2 進(jìn)行了法布里?。↖nvitae, San Francisco, CA, USA)和基底膜?。?TBM) 病 (GeneDx, Gaithersburg, MD, USA)。她的法布里病和 TBM 基因檢測(cè)結(jié)果均為陰性,但 TBM 結(jié)果確定了COL4A4的雜合無(wú)義基因檢測(cè)突變(c.5007delC (p.Leu1670Ter)) 被歸類為 VUS。GeneDx 還報(bào)告了該患者在 ClinVar 上的變異(ClinVar 登錄號(hào):SCV001993731.1)。如上所述,她的母親(患者 1)被發(fā)現(xiàn)有相同的變異?;颊?2 繼續(xù)有血尿、蛋白尿和間歇性手足痛,但腎功能正常。她從 2015 年 12 月開(kāi)始接受依那普利馬來(lái)酸鹽治療,從 2016 年 8 月開(kāi)始服用維生素 D3,從 2019 年 1 月開(kāi)始服用加巴噴丁。
表 2:患者 2 中與Alport 綜合征相關(guān)的臨床信息
病人 2 | 訪問(wèn) 04/2015 | 訪問(wèn) 11/2015 | 訪問(wèn) 12/2015 | 訪問(wèn) 02/2016 | 訪問(wèn) 08/2016 | 訪問(wèn) 08/2017 | 訪問(wèn) 11/2017 | 訪問(wèn) 01/2018 | 訪問(wèn) 01/2019 | 訪問(wèn) 07/2020 | 訪問(wèn) 04/2021 |
尿蛋白/肌酐比值 (P/Cr) b | 0.2 | 0.6 | 0.6 | 0.4 | 0.1 | 0.5 | 0.2 | __ | 0.3 | 0.3 | __ |
血清肌酐 (mg/dL) | 0.50 | 0.43 | 0.50 | 0.43 | __ | 0.57 | __ | 0.55 | 0.45 | 0.60 | 0.61 |
血清總蛋白 (g/dL) | 7.6 | 7.7 | 7.9 | 7.5 | __ | 7.7 | __ | 7.5 | 7.4 | 7.3 | 7.2 |
白蛋白 (g/dL) | 4.5 | 4.7 | 4.7 | 4.4 | __ | 4.4 | __ | 4.4 | 4.4 | 4.5 | 4.4 |
血壓 (MAP; mmHg) | 102/61 (75) | 98/58 (71) | 96/59 (71) | 100/58 (72) | 91/52 (65) | 100/60 (73) | 98/58 (71) | 100/63 (75) | 96/ 61 (73) | 105/58 (74) | 112/63 (79) |
血尿分析 (UA ) | 大的 | 大的 | 大的 | 大的 | 緩和 | 大的 | __ | __ | 大的 | 大的 | 大的 |
a對(duì)于 UA,正常為 0-4 RBC,微量為 4-6 RBC,中度為 6-50 RBC,大為 > 50 RBC
b患者最初對(duì)依那普利馬來(lái)酸鹽不依從,這導(dǎo)致 P/Cr 開(kāi)始波動(dòng),但在 2017 年底左右,患者變得更加依從,她的 P/Cr 變得更加穩(wěn)定
患者 3 是一名 20 歲的健康男性。由于他有腎病家族史,他于 2021 年 8 月接受了 Renasight 多基因腎病檢測(cè)(Natera, San Carlos, CA, USA)。沒(méi)有發(fā)現(xiàn)他在COL4A4中的 VUS 與其他患有Alport 綜合征的家庭成員具有相同的 VUS。他最近的尿液分析和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果正常(表???3)。
表3:患者 3 中與Alport 綜合征相關(guān)的臨床信息
三號(hào)病人 | 訪問(wèn) 08/2021 |
尿蛋白/肌酐比值 (P/Cr) | 0.1 |
血清肌酐 (mg/dL) | 0.69 |
估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率 (eGFR) (mL/min/1.73M 2 ) | 137 |
血清總蛋白 (g/dL) | 7.7 |
白蛋白 (g/dL) | 5.1 |
血壓 (MAP; mmHg) | 113/70 (84) |
血液尿液分析(UA) | 消極的 |
患者 4 是一名 16 歲的男性,他在 10 歲時(shí)被發(fā)現(xiàn)有鏡下血尿,并于 2015 年接受兒科腎臟科醫(yī)生的治療。他最近的尿液分析顯示有明顯的血尿,蛋白質(zhì)與肌酐的比率為 0.1 mg/mg。他的血清肌酐水平為 0.83 mg/dL,血清總蛋白水平為 7.3 g/dL,白蛋白水平為 4.8 g/dL(表???4)。4)。患者 4 于 2020 年 3 月接受了腎病多基因檢測(cè)(Invitae, San Francisco, CA, USA),發(fā)現(xiàn)其具有相同的 COL4A4 雜合無(wú)義基因檢測(cè)突變( c.5007delC (p.Leu1670Ter)),被分類為 VUS,如他的母親和妹妹。2020 年 6 月,Invitae 將與 AD/ARAlport 綜合征相關(guān)的變異從 VUS 更新為致病性(Invitae,San Francisco,CA,USA),并在 ClinVar 上報(bào)告了該患者的變異(ClinVar 登錄號(hào):SCV001580980.2)?;颊?4 仍有鏡下血尿,但沒(méi)有蛋白尿。自 2020 年 3 月以來(lái),他一直在接受維生素 D 治療,但目前未服用任何其他藥物。
表 4:患者 4 中與Alport 綜合征相關(guān)的臨床信息
四號(hào)病人 | 訪問(wèn) 04/2015 | 訪問(wèn) 12/2015 | 訪問(wèn) 11/2017 | 訪問(wèn) 01/2019 | 訪問(wèn) 03/2020 | 訪問(wèn) 08/2020 | 訪問(wèn) 03/2021 |
尿蛋白/肌酐比值 (P/Cr) | __ | __ | 0.1 | __ | 0.2 | 0.1 | 0.1 |
血清肌酐 (mg/dL) | __ | __ | 0.59 | __ | 0.47 | __ | 0.83 |
血清總蛋白 (g/dL) | __ | __ | 7.8 | __ | 7.7 | __ | 7.3 |
白蛋白 (g/dL) | __ | __ | 4.8 | __ | 5.2 | __ | 4.8 |
血壓 (MAP; mmHg) | __ | 99/60 (73) | __ | 107/57 (74) | 111/66 (81) | 111/55 (74) | 114/65 (81) |
血尿分析 (UA ) | 緩和 | 追蹤——完好無(wú)損 | 痕跡——溶解 | 痕跡——溶解 | __ | 緩和 | 大的 |
a對(duì)于 UA,正常為 0-4 RBC,微量為 4-6 RBC,中度為 6-50 RBC,大為 > 50 RBC
患者 5 是一名 11 歲女性,患有肉眼血尿,并于 2018 年被轉(zhuǎn)診至兒科腎臟科醫(yī)生。在轉(zhuǎn)診后,她的兒科腎臟科醫(yī)生進(jìn)行的新穎尿液分析顯示大量紅細(xì)胞和 100 mg/dL 蛋白質(zhì)。當(dāng)時(shí)她的蛋白肌酐比為 0.3 mg/mg,血清肌酐水平為 0.40 mg/dL,白蛋白水平為 4.6 g/dL(表???(表 5)。5)。患者 5 于 2021 年 6 月接受了 Renasight 腎病多基因檢測(cè)(Natera,San Carlos,CA,USA),因?yàn)樗墓霉米罱辉\斷為 AS(患者 1)、她的表親的臨床癥狀(患者 2 和 4)以及她母親有鏡下血尿史。發(fā)現(xiàn)患者 5 與她的姑姑和表親一樣,具有相同的 COL4A4 雜合無(wú)義基因檢測(cè)突變( c.5007delC (p.Leu1670Ter)),被歸類為 VUS?;颊?5 仍有鏡下血尿,尿液中含有微量蛋白質(zhì),并且尚未進(jìn)行腎活檢。她的其他實(shí)驗(yàn)室結(jié)果正常,她目前沒(méi)有服用任何藥物。
表 5:患者 5 中與Alport 綜合征相關(guān)的臨床信息
患者 V | 訪問(wèn) 9/2017 | 訪問(wèn) 2/2018 | 訪問(wèn) 10/2018 | 訪問(wèn) 1/2019 | 訪問(wèn) 06/2021 | 訪問(wèn) 08/2021 |
尿蛋白/肌酐比值 (P/Cr) | __ | 0.3 | __ | 0.2 | 0.2 | __ |
血清肌酐 (mg/dL) | 0.47 | 0.40 | 0.41 | __ | 0.46 | 0.43 |
血清總蛋白 (g/dL) | __ | __ | __ | __ | 6.7 | __ |
白蛋白 (g/dL) | 4.4 | 4.6 | 4.9 | __ | 4.7 | 4.5 |
血壓 (MAP; mmHg) | __ | __ | __ | __ | 120/70 (87) | __ |
血尿分析 (UA ) | 緩和 | 大的 | 大的 | 大的 | 緩和 | __ |
a對(duì)于 UA,正常為 0-4 RBC,微量為 4-6 RBC,中度為 6-50 RBC,大為 > 50 RBC
患者 6 是一名 8 個(gè)月大的女性,由于其母親(患者 1)對(duì)Alport 綜合征的擔(dān)憂,她于 2020 年 12 月接受了 Renasight 多基因腎病檢測(cè)(Natera, San Carlos, CA, USA)。還發(fā)現(xiàn)患者 6 具有相同的 COL4A4 雜合無(wú)義基因檢測(cè)突變( c.5007delC (p.Leu1670Ter)),被歸類為 VUS,她的母親(患者 1)、受影響的兄弟姐妹(患者 2 和 4)和母親 1圣堂兄(患者 5)。2021年8月,Natera更新了COL4A4從 VUS 到可能致病的變異(Natera,San Carlos,CA,USA)。這是由于該基因檢測(cè)突變與家族中的Alport 綜合征分離以及受影響的家庭成員提供的臨床信息。2020 年 12 月,她最近的血清肌酐水平為 0.33 mg/dL,血壓為 99/61(表???(表 6)。6)。她目前沒(méi)有服用任何藥物。有關(guān)COL4A4基因檢測(cè)突變的更多信息,請(qǐng)參見(jiàn)表???表77.
表 6:患者 6 中與Alport 綜合征相關(guān)的臨床信息
六號(hào)病人 | 訪問(wèn) 12/2020 |
尿蛋白/肌酐比值 (P/Cr) | __ |
血清肌酐 (mg/dL) | 0.33 |
估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率 (eGFR) (mL/min/1.73M 2 ) | __ |
血清總蛋白 (g/dL) | __ |
白蛋白水平 (g/dL) | __ |
血壓 (MAP; mmHg) | 99/61 (74) |
表 7:關(guān)于COL4A4基因檢測(cè)突變的信息
特征 | COL4A4基因檢測(cè)突變 |
變體類型 | 無(wú)意義突變 |
參考序列 | NM_000092.5 |
HGVS 編碼 | c.5007del |
HGVS蛋白 | p.Leu1670Ter |
細(xì)胞遺傳學(xué)位置 | 2q36.3 |
ExAC 頻率 | 0 |
gnomAD 控制頻率 | 0 |
PhyloP100way 評(píng)分 | 8.032 |
ClinVar Invitae 登錄號(hào) | SCV001580980.2 |
ClinVar GeneDx 登錄號(hào) | SCV001993731.1 |
Natera ACMG 標(biāo)準(zhǔn)分?jǐn)?shù) | PVS1_strong, PM2_supporting, PP1_supporting |
邀請(qǐng) Sherloc 系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)和點(diǎn)值 |
• LOF 變異和 LOF 是 COL4A4 中已知的疾病機(jī)制,而ExAC人群中不存在(Sherloc 評(píng)分系統(tǒng) + 2.5 分,類似于 Natera 的 PVS1 和 PM2)
• 在他們的實(shí)驗(yàn)室中發(fā)現(xiàn)另一名患者在該病例的變異上游具有致病性變異(Sherloc 評(píng)分系統(tǒng) + 2.5 分,并且與 ACMG 標(biāo)準(zhǔn)的證據(jù)不直接相關(guān)) |
GeneDx ACMG 標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分 | PVS1(強(qiáng)度下降到強(qiáng)) |
遺傳性腎臟疾病基因解碼與基因檢測(cè)專家共識(shí)
在本報(bào)告中,尚未在基因解碼數(shù)據(jù)中詳細(xì)討論的COL4A4雜合基因檢測(cè)突變被證明在一個(gè)家族的兩代中與Alport 綜合征的特征分離。報(bào)告的基因檢測(cè)突變 c.5007delC (p.Leu1670Ter) 在不同的臨床基因檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室中被一致歸類為可能致病,并且是 COL4A4 中的無(wú)意義基因檢測(cè)突變基因。這些發(fā)現(xiàn)在病例報(bào)告中向所有患者披露。此外,僅具有該基因檢測(cè)突變一個(gè)拷貝的受影響家庭成員的疾病隔離模式表明AD遺傳模式。根據(jù)有關(guān)表型、家族史和變異在蛋白質(zhì)翻譯中的作用的其他臨床信息,報(bào)告的變異的分類隨時(shí)間而變化。這個(gè)案例凸顯了當(dāng)前基因醫(yī)學(xué)時(shí)代出現(xiàn)的挑戰(zhàn)。臨床醫(yī)生應(yīng)確保他們獲得完整的家族史,并與遺傳學(xué)家和遺傳咨詢師合作,以驗(yàn)證是否評(píng)估了與感興趣的疾病相關(guān)的所有變異,而不僅僅是已知的致病變異。這個(gè)案例還展示了基因檢測(cè)如何導(dǎo)致非侵入性的早期診斷和改善監(jiān)測(cè),
下一代測(cè)序和類似技術(shù)使研究人員能夠經(jīng)濟(jì)高效地快速研究疾病相關(guān)變異對(duì)臨床診斷的重要性 。疾病相關(guān)變異的重要性之間的一致性是必要的 。因此,在 2015 年,ACMG 開(kāi)發(fā)了一個(gè)用于變異解釋和致病性確定的框架。每個(gè)變異分類都有一個(gè)方向,良性或致病性,分類的證據(jù)標(biāo)準(zhǔn)基于強(qiáng)度級(jí)別:獨(dú)立 (A)、非常強(qiáng) (VS)、強(qiáng) (S)、中度 (M) 或支持 (PP) 。盡管有這些指南,變異和內(nèi)部數(shù)據(jù)的細(xì)微分類可能導(dǎo)致不同的基因檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室對(duì)同一變異進(jìn)行不同的分類,例如本案例報(bào)告中的 Natera、Invitae 和 GeneDx。
這個(gè)案例的一個(gè)重點(diǎn)是基因檢測(cè)突變的分類隨著時(shí)間的推移而改變。最初,Natera (Natera, San Carlos, CA, USA) 使用 ACMG 標(biāo)準(zhǔn)的修改版本將該基因檢測(cè)突變分類為 VUS。這種情況下的基因檢測(cè)突變導(dǎo)致亮氨酸在外顯子 48 的 4875 個(gè)核苷酸 198 處提前終止。這種位于最后一個(gè)外顯子的無(wú)義基因檢測(cè)突變預(yù)計(jì)不會(huì)導(dǎo)致無(wú)義介導(dǎo)的衰變,因此解釋這種基因檢測(cè)突變總是謹(jǐn)慎制作 (PVS1_strong) 。除了 gnomAD (PM2_supporting) 中變異的低頻率之外,來(lái)自共同分離數(shù)據(jù) (PP1_supporting) 的新提供的證據(jù)足以將其分類升級(jí)為可能致病的 。Invitae (Invitae, San Francisco, CA, USA) 使用 Sherloc 評(píng)分系統(tǒng),無(wú)法直接與 ACMG 框架進(jìn)行基因檢測(cè)突變分類比較。他們使用證據(jù)證明它是功能喪失 (LOF) 基因檢測(cè)突變,并且 LOF 是 COL4A4 中已知的疾病機(jī)制,類似于 Natera 的 PVS1,用于他們最初的 VUS 分類。由于在他們的實(shí)驗(yàn)室中發(fā)現(xiàn)另一名患者在該病例的變異上游具有致病性變異,因此他們的分類從 VUS 升級(jí)為致病性。上游基因檢測(cè)突變是導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能喪失的無(wú)意義基因檢測(cè)突變,這與 ACMG 標(biāo)準(zhǔn)的證據(jù)沒(méi)有直接關(guān)聯(lián)。在他們的升級(jí)中,他們還根據(jù) ExAC(ClinVar 登錄號(hào):SCV001580980.2)包括了該基因檢測(cè)突變?cè)谌巳褐械娜笔В@與 Natera 的 PM2.5 相似。GeneDx 僅包含以下信息:這是一個(gè)基因中的無(wú)義基因檢測(cè)突變,其中 LOF 是已知的疾病機(jī)制,并且預(yù)計(jì)它會(huì)破壞蛋白質(zhì)的最后 21-23 個(gè)氨基酸 (PVS1)。然而,由于基因檢測(cè)突變的位置非??拷虻?C 端或 3' 端,證據(jù)的強(qiáng)度降低為有力的證據(jù)。這導(dǎo)致 GeneDx 將此基因檢測(cè)突變歸類為 VUS,并且截至本文發(fā)表之日,該基因檢測(cè)突變?nèi)匀皇?VUS(ClinVar 登錄號(hào):SCV001993731.1)。盡管這些不同臨床基因檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室的分類有所不同,但作者一致認(rèn)為,這種變異可能是致病的。
根據(jù)在線人類孟德?tīng)栠z傳 (OMIM) 數(shù)據(jù),COL4A4中的致病變異與 ARAS 或 ADAS 相關(guān),在觀察Alport 綜合征的早期臨床癥狀時(shí)可能難以區(qū)分 。然而,在這種情況下描述的COL4A4雜合基因檢測(cè)突變似乎具有 AD 遺傳模式。此外,20 歲健康的患者 3 缺乏該基因檢測(cè)突變。
在表型上,與年齡相關(guān)的外顯率和單個(gè)基因檢測(cè)突變的表型譜在評(píng)估COL4A4 ADAS 時(shí)很重要 。ADAS 患者的腎活檢顯示 GBM 主要是增厚和變薄,而較少見(jiàn)的是 GBM 起皺和足突消失 。在遺傳性腎臟疾病基因解碼與基因檢測(cè)創(chuàng)新研究團(tuán)隊(duì)的患者中觀察到的組織學(xué)與COL4A4致病性變異雜合子患者的腎活檢報(bào)告有相似之處. 患者 1 的活檢不典型,因?yàn)橛性S多層狀“斑馬體”。然而,患者 1 的活檢顯示足細(xì)胞足突顯著消失,基底膜起皺,患者 2 的活檢顯示 GBM 交替變薄和增厚,但沒(méi)有分層,這與COL4A4雜合子的腎活檢結(jié)果一致。
ADAS 中腎衰竭的平均發(fā)病年齡為 52.8 歲。然而,變異的類型會(huì)影響腎衰竭的時(shí)間。具有導(dǎo)致翻譯提前終止的變異的患者在 47.1 年發(fā)生腎衰竭,而具有錯(cuò)義變異的患者為 55.2 年 。本病例報(bào)告中的大多數(shù)患者的疾病進(jìn)展似乎與 ADAS 患者一致,但患者 1 除外。與輕度疾病的報(bào)告相比,患者 1 的疾病進(jìn)展非常迅速。有幾個(gè)因素可能會(huì)加速患者 1 的病程。該患者的診斷和監(jiān)測(cè)出現(xiàn)延誤,因?yàn)樗龥](méi)有接受腎臟科醫(yī)生的常規(guī)隨訪和護(hù)理。其次,她曾多次懷孕,這反過(guò)來(lái)又會(huì)加速 CKD 進(jìn)展 。除了病程之外,患者 1 還表現(xiàn)出與 AS、血尿和蛋白尿相關(guān)的最常見(jiàn)癥狀。該家族中其他受影響的患者也表現(xiàn)出常見(jiàn)的Alport 綜合征癥狀。由于年齡相關(guān)的外顯率,受影響的較大兒童(患者 2 和 4)具有更多的臨床特征。
基于共同分離和發(fā)現(xiàn),非常有說(shuō)服力的是,這種變異有助于致病。但是,應(yīng)該指出的是,該病例報(bào)告存在一些局限性。所有這些基因檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室的分類表明 PVS1 是致病性的證據(jù)。然而,仍然需要更多關(guān)于基因檢測(cè)突變對(duì)翻譯蛋白質(zhì)的確切影響的研究。此外,患者只接受基因組檢測(cè),而不是全外顯子組或全基因組測(cè)序。因此,遺傳性腎臟疾病基因解碼與基因檢測(cè)創(chuàng)新研究團(tuán)隊(duì)無(wú)法明確得出結(jié)論,未經(jīng)測(cè)試的基因中的另一個(gè)基因檢測(cè)突變是否可能導(dǎo)致該家族的表型。患者 2 經(jīng)歷了通常與Alport 綜合征無(wú)關(guān)的神經(jīng)性疼痛,臨床團(tuán)隊(duì)認(rèn)為這是由另一種臨床狀況引起的?;颊?1 的活檢顯示許多層狀“斑馬體”,這也是非典型的。臨床團(tuán)隊(duì)不確定是什么原因造成的。
確定這種COL4A4變異的致病性具有幾個(gè)臨床意義。除患者 2 外,所有先證者的孩子都免于進(jìn)行侵入性活檢。在出現(xiàn)幾種臨床癥狀之前,腎臟科醫(yī)生很早就開(kāi)始了隨訪和監(jiān)測(cè)。患者 2 早期接受了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療,并被告知懷孕的風(fēng)險(xiǎn)-收益。臨床上告知患者和父母有關(guān)腎臟保護(hù)措施的信息,例如避免使用非甾體抗炎藥、腎毒素和保持健康飲食。
總之,遺傳性腎臟疾病基因解碼與基因檢測(cè)創(chuàng)新研究團(tuán)隊(duì)是第一個(gè)在基因解碼數(shù)據(jù)中詳細(xì)描述具有這種 c.5007delC (p.Leu1670Ter) COL4A4 基因檢測(cè)突變的家族的人。這是一種被共識(shí)歸類為可能致病的基因檢測(cè)突變,并且具有 AD 遺傳模式。腎病學(xué)家應(yīng)認(rèn)識(shí)到與基因?qū)嶒?yàn)室合作的好處,并分享患者的相關(guān)臨床和家族史,以適當(dāng)分類變異并確定致病性。反過(guò)來(lái),除了 ClinVar 和 ClinGen 之外,基因檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室定期更新他們的數(shù)據(jù)并找到集中的方式來(lái)共享他們的分子數(shù)據(jù)也將受益。正確的診斷、一致的變異分類和早期監(jiān)測(cè)可能有利于Alport 綜合征患者的治療。
COL4A4 variant recently identified: lessons learned in variant interpretation-a case report.
Cocorpus J, Hager MM, Benchimol C, Bijol V, Salem F, Punj S, Castellanos L, Singer P, Sethna CB, Basalely A.BMC Nephrol. 2022 Jul 16;23(1):253. doi: 10.1186/s12882-022-02866-9.PMID: 35842573
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