【佳學基因檢測】骨關(guān)節(jié)炎基因檢測需要檢測哪些基因?
骨關(guān)節(jié)炎基因檢測導(dǎo)讀:
骨關(guān)節(jié)炎是一個伴隨著社會的老齡化而出現(xiàn)的一個折磨人的疾病。由于骨關(guān)節(jié)炎受多個生理過程和病理過程影響,常規(guī)的基因檢測只能揭示風險,而不能進行更早期的疾病分型和病理過程解剖。目前,基因解碼技術(shù)開始應(yīng)用于骨關(guān)節(jié)炎的病理和疾病發(fā)展的過程中。相信會進一步改善基因檢測對一疾病的分子診斷效果。
動物模型已被廣泛應(yīng)用于骨關(guān)節(jié)炎(OA)的研究,作為臨床前發(fā)現(xiàn)的工具,以確定OA病理生理學的關(guān)鍵分子機制??.動物模型是一個強有力的研究工具,可以通過疾病進展對OA起始的最早時間點進行對照研究,評估關(guān)節(jié)范圍內(nèi)的病理學和組學分析,這在人類組織中是不可能的??.3.4缺乏經(jīng)驗證的OA體外模型,這些模型主要由細胞或組織為基礎(chǔ)的系統(tǒng)組成,通常來自單個關(guān)節(jié)組織,在富含葡萄糖和常氧的條件下,細胞因子的超生理水平與體內(nèi)疾病具有不確定的相關(guān)性?.5動物模型的使用克服了人類離體OA培養(yǎng)模型的一些局限性,有可能進行更多可翻譯的研究,不僅是對整個關(guān)節(jié)的病理學建模,而且還有臨床相關(guān)的疼痛結(jié)果?.6.
先前的文獻回顧了OA動物模型的種類和OA啟動模式,并描述了它們的相對優(yōu)勢和局限性。17–9這些動物模型分為以下大類:(1)通過手術(shù)和機械(損傷性負荷、過度運動)誘導(dǎo)的創(chuàng)傷后OA,根據(jù)損傷靶點(如半月板、交叉韌帶、關(guān)節(jié)內(nèi)骨折)的不同嚴重程度,(2)遺傳易感性增加的小鼠品系(如Col9a1或Col2a1突變,STR/ort小鼠),(3)高脂飲食誘導(dǎo)的代謝/肥胖,(4)卵巢切除誘導(dǎo)的激素,(5)化學誘導(dǎo)的(如,單碘乙酸鈉(膠原酶)和(6)自發(fā)性/年齡相關(guān)OA。6 10這些動物模型通常在遺傳上易于處理,允許基因敲除、轉(zhuǎn)基因過度表達或敲入突變,以研究和確定致病性聯(lián)合信號的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。此外,這些模型已用于藥物、抗體、瞬時基因/蛋白質(zhì)過度表達或敲除等干預(yù)措施,這些干預(yù)措施可更好地再現(xiàn)疾病修飾治療方案中基因調(diào)節(jié)的效果。
目前還沒有最新的數(shù)據(jù)庫來描述在OA動物模型中操作了哪些基因以及對產(chǎn)生的OA表型的影響。2這些干預(yù)動物模型的結(jié)果主要在零散的出版物中提供,阻礙了從以前的工作中學習的努力。本研究旨在將這些知識結(jié)合起來,對基因操作在OA動物模型研究中的應(yīng)用進行綜述,以探討OA的病理生理學。我們將OA相關(guān)基因與OA轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)進行比較,對尚未研究的基因進行優(yōu)先排序,并新穎為快速探索OA候選基因參與和靶點可追蹤性的證據(jù)提供了可更新的資源。
佳學基因?qū)?0年的骨關(guān)節(jié)炎的研究進行梳理,首先從骨關(guān)節(jié)炎動物模型中研究過的大量基因,來建立一個為基因解碼服務(wù)的數(shù)據(jù)庫。不同骨關(guān)節(jié)炎模型獲得的基因結(jié)果數(shù)據(jù)之間的一致性結(jié)果說明了這些數(shù)據(jù)的有效性。一些基因即從內(nèi)源性基因突變數(shù)據(jù),也從外源性的調(diào)控證據(jù)中得到相互補充的證據(jù)。這些證據(jù)為進一步研發(fā)藥物提供了富有希望的靶點。例如,Sirt1的軟骨特異性敲除增加了老化和手術(shù)誘導(dǎo)骨關(guān)節(jié)炎的易感性,而Sirt1在關(guān)節(jié)內(nèi)的藥物性激活則對手術(shù)誘導(dǎo)的骨關(guān)節(jié)炎敏感性具有保護作用。在收集分析這些數(shù)據(jù)的過程中,佳學基因也注意到不同研究的差異,為佳學基因?qū)徤骼煤驮u做研究數(shù)據(jù)建立了質(zhì)量標準,也為未來的研究和數(shù)據(jù)收集提供了重點。Mink1基因敲除在衰老模型中顯示出保護作用,但在手術(shù)模型中顯示出有害作用,這表明不同的模型可以給出不同的結(jié)論?. 一些基因干擾在一個模型中顯示了一種表型,但在另一個模型中沒有效果,這表明OA的分子調(diào)控是疾病表型依賴性的,例如Tlr4的敲除可以保護高脂飲食誘導(dǎo)的OA,但不能保護創(chuàng)傷后OA?.
骨關(guān)節(jié)炎是一種全關(guān)節(jié)范圍內(nèi)的疾病,因此佳學基因選擇承認的研究是對一系列組織的表型進行過分析。但大多數(shù)基因序列的變化或者是遺傳突變的影響是全面的、系統(tǒng)性的或者是軟骨特異性的。急性外源性和整體遺傳或誘導(dǎo)性遺傳調(diào)控之間的靶細胞類型和干預(yù)時機可能是研究同一基因卻得出不同結(jié)果的原因。Rheb過表達對關(guān)節(jié)軟骨具有保護作用,但巨噬細胞中的Rheb敲除也具有保護作用,提示在解釋整體敲除或全身藥物治療時應(yīng)謹慎?. 此外,什么樣的細胞最容易受到外源性干預(yù)的影響還不清楚?. 最近使用手術(shù)模型的研究報道Ezh2的誘導(dǎo)軟骨敲除是有害的,但是在關(guān)節(jié)腔內(nèi)使用Ezh2抑制劑治療是保護性的?. 藥物可能具有脫靶效應(yīng),許多研究沒有評估所選劑量的藥物是否靶向正確的靶點,這可能可以解釋對指定靶點進行藥物干預(yù)的結(jié)果不同于誘導(dǎo)性基因操作。這些數(shù)據(jù)表明,有必要更批判性地重新看待已發(fā)表的研究結(jié)果,并有可能在其他模型中重復(fù)基因調(diào)控。
許多基因只用一個模型中研究過,所以還不清楚這些研究的結(jié)果有多普遍。然而,在自發(fā)發(fā)病模型和手術(shù)模型中研究的這些基因之間發(fā)現(xiàn)了大體一致的結(jié)果,表明一組核心基因可能參與了這兩種疾病表型。以前已經(jīng)從軟骨基因組范圍內(nèi)的“終末期疾病”(關(guān)節(jié)置換)的表達分析中鑒定出骨關(guān)節(jié)炎的亞型,證明了人類疾病的異質(zhì)性?. 因此,佳學基因在基因解碼時,使用多個骨關(guān)節(jié)炎的多個模型,在多個時間點或者是疾病的發(fā)病階段檢測基因,因為它可能反映出骨關(guān)節(jié)炎患者的不同亞群。此外,在可能的情況下,使用組織特異性基因修飾將有助于更清楚地了解OA表型的潛在起源。
雖然將這些研究結(jié)合起來有助于理解骨關(guān)節(jié)炎途徑,但將這些不同的研究的結(jié)果結(jié)合起來有局限性。我們使用不同的評分系統(tǒng)和多個統(tǒng)計標準來檢測不同情況下的差異。此外,我們沒有記錄研究動物的但大多數(shù)DMM研究只使用雄性小鼠。由于評分系統(tǒng)的差異(通常是半定量和主觀的),量化研究不同的誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎相對嚴重程度的研究是困難的。所分析的骨性關(guān)節(jié)炎模型是不同的,手術(shù)模型的變化在骨性關(guān)節(jié)炎的嚴重程度上有差異,并且即使采用同樣的模型,不同的外科手術(shù)所誘導(dǎo)的嚴重程度也有差異。將基因標記為保護性或有害的方法是一種簡化,因為基因可能具有穩(wěn)態(tài)作用,需要采用關(guān)節(jié)健康參數(shù)對基因的作用進行校準,或者在疾病的早期到晚期過程中具有不同的功能。例如,在手術(shù)模型中,Ttr的過度表達或敲除對關(guān)節(jié)功能是有害的?. 一個更細粒度的,組織水平的骨關(guān)節(jié)炎表型注釋將在未來來非常有意思,因為基因調(diào)控可能會在其影響的組織中發(fā)生變化。然而,鑒于上述情況,這在目前非常具有挑戰(zhàn)性的有意義的執(zhí)行,因為大多數(shù)研究沒有評估所有組織的表型。利用人體組學數(shù)據(jù)將動物模型研究進行優(yōu)先排序(即“床邊到工作臺”方法)的想法很有吸引力,因為它有助于提高人類疾病研究的相關(guān)性和轉(zhuǎn)化潛力。未來與蛋白質(zhì)組學和蛋白質(zhì)活性數(shù)據(jù)的比較將增加一個重要的證據(jù)層,特別是后者可能由于翻譯后調(diào)節(jié)(即磷酸化或蛋白酶激活/抑制)而與轉(zhuǎn)錄組學數(shù)據(jù)相關(guān)性很差。
骨關(guān)節(jié)炎是一種多基因疾病?;蚪獯a采用蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)分析表明,許多在實驗上改變的基因在相互用網(wǎng)絡(luò)上是鄰近的。許多不同的基因的改變可以產(chǎn)生相同的表型?。骨關(guān)節(jié)炎中觀察到的網(wǎng)絡(luò)鄰近性可能受研究人員在公布被測基因方面的偏好以及存在的骨關(guān)節(jié)炎表型通路的影響。盡管收集的數(shù)據(jù)存在偏差,但與骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)的基因預(yù)測允許推斷知識缺陷和研究的優(yōu)先次序。排在前面的基因是未來動物或體外模型研究的潛在候選基因。例如,細胞外Wnt拮抗劑WIF1與已知影響骨關(guān)節(jié)炎的幾個Wnt蛋白相互作用,在人骨關(guān)節(jié)炎轉(zhuǎn)錄數(shù)據(jù)集中出現(xiàn)異常,具有小分子特性,據(jù)報告與組織軟骨分級相關(guān)?. 從骨關(guān)節(jié)炎表型的角度了解同一途徑中基因的冗余性和相關(guān)性,對于減少動物模型的重復(fù)使用,是非常有用的。目前公布的負面數(shù)據(jù)有限,今后獲取這些信息對于更好地預(yù)測可能具有功能的基因?qū)⒎浅S杏?。目前,通過相互作用網(wǎng)絡(luò)進行進行優(yōu)先級分析時,沒有考慮功能冗余,因此可能包括假陽性基因,例如ADAMT4排名很高,但小鼠的敲除不會影響自發(fā)或手術(shù)誘導(dǎo)的骨關(guān)節(jié)炎。
下一步要找到在更長時間內(nèi)發(fā)生在人類骨關(guān)節(jié)炎中的致病過程的關(guān)鍵驅(qū)動因素,并且可以進行針對性治療,以改善可接受干預(yù)的時間點的關(guān)節(jié)功能,這是一個重大挑戰(zhàn)。在外源性研究中,手術(shù)模型的使用非常普遍。對最有希望的靶點進行干預(yù)性研究,可能是在創(chuàng)傷后OA模型中確定的。在較長時間內(nèi),基于衰老的模型將有助于了解干預(yù)時機的影響和治療的長期益處。骨關(guān)節(jié)炎治療的靶點的成藥性和受益風險比也必須考慮。我們相信,提供具有多層證據(jù)和可處理性數(shù)據(jù)的資源將有助于今后更好地選擇骨關(guān)節(jié)炎治療靶點。例如,使用骨關(guān)節(jié)炎基因解碼技術(shù)對過去臨床試驗失敗的IL1和TNF的評估表明,它們在動物模型中的作用是混合的,沒有遺傳和有限的轉(zhuǎn)錄組學支持它們在骨關(guān)節(jié)炎結(jié)構(gòu)疾病改變中的作用。未來納入疼痛表型的基因調(diào)控效應(yīng)將有助于骨關(guān)節(jié)炎關(guān)鍵癥狀的藥物靶點選擇。
基因解碼為研究人員提供了分析新的數(shù)據(jù),并在現(xiàn)在文獻中發(fā)掘新東西的方法和途徑。骨關(guān)節(jié)炎基因可用于將新的差異表達數(shù)據(jù)集與骨關(guān)節(jié)炎損傷相關(guān)基因的先驗知識相結(jié)合。?基因解碼為研究人員尋找新的靶點,以證明與已知骨關(guān)節(jié)基因的相互作用,并檢測跨物種和跨模型基因表達失調(diào)。最后,我們希望不斷增加和使用基因解碼數(shù)據(jù)將提高對骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)損傷分子病理生理學的理解,并針對目前難以解決的情疾病開發(fā)出治療方案。
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