【佳學基因檢測】耳聾和近視基因檢測都出現(xiàn)基因檢測怎么做？

遺傳病基因檢測導讀：

在兒科、眼科及耳鼻喉科會遇到一種《遺傳病臨床診斷與檢測指南》稱之為耳聾和近視 (DFNMYP) 綜合征的疾病。該病的特征是雙側先天性或語前耳聾（感音神經(jīng)性聽力損失或聽神經(jīng)病譜系障礙）和高度近視（>-6 屈光度）。在佳學基因收集的經(jīng)過基因檢測和分子診斷確診診斷的個體中，聽力損失是進行性的，嚴重程度從中度到重度不等。前庭測試正常。近視是在嬰兒期或幼兒期被診斷出來的。這種病在國際上及醫(yī)學界又叫做Deafness and Myopia、High Myopia-Sensorineural Deafness Syndrome、Deafness and Myopia Syndrome、DFNMYP、High Myopia-Sensorineural Hearing Loss Syndrome、High Myopia and Sensorineural Deafness、Deafness, Cochlear, Plus、Myopia and Deafness?；驒z測項目名稱會是耳聾和近視基因分析、高度近視感覺神經(jīng)性耳聾綜合征全基因測序檢測、耳聾和近視綜合征分子診斷、DFNMYP遺傳測試、高度近視感覺神經(jīng)性聽力喪失綜合征致病基因鑒定基因解碼、高度近視與感覺神經(jīng)性耳聾基因查體、耳聾耳蝸Plus高通量測序基因檢測、近視和耳聾分子檢查。

DFNMYP的臨床特征

耳聾和近視 (DFNMYP) 綜合征的特征是雙側先天性或語前耳聾（感音神經(jīng)性聽力損失或聽神經(jīng)病譜系障礙）和高度近視（>-6 屈光度）。在迄今為止報告的分子確診診斷的個體中，聽力損失是進行性的，嚴重程度從中度到重度不等。前庭測試正常。近視是在嬰兒期或幼兒期被診斷出來的。

DFNMYP診斷/測試

通過在分子遺傳學檢測中鑒定SLITRK6中的雙等位基因致病變異，在先證者中進行致病基因鑒定基因解碼基因檢測。

DFNMYP的治療

對癥治療：對于聽力損失：使用聽力康復設備，包括助聽器和振動觸覺助聽器；患有重度至極度感音神經(jīng)性聽力損失和聽神經(jīng)病譜系障礙的個體可考慮人工耳蝸植入術；參加適當?shù)穆犃φ系K早期干預和教育計劃。針對近視：常規(guī)矯正屈光不正。

監(jiān)測：至少每年進行一次耳鼻喉科和聽力學評估；定期進行言語和語言評估以監(jiān)測語言發(fā)展；定期進行眼科評估以監(jiān)測高度近視的潛在并發(fā)癥；由熟悉遺傳性耳聾形式的臨床遺傳學家進行年度評估。

應避免的藥物/環(huán)境：已知的聽力損失環(huán)境因素（例如，大聲噪音）和耳毒性藥物。關于耳毒性藥物，可以通過用藥指導基因解碼進行明確。

親屬及家人的疾病風險的評估：如果已知家族中的SLITRK6致病變異，分子遺傳學檢測可用于明確風險同胞的遺傳狀態(tài)。如果尚未確定分子診斷，則應考慮對有風險的同胞進行臨床聽力學和眼科評估。

遺傳咨詢

DFNMYP 綜合征以常染色體隱性方式遺傳。在受孕時，患者每個已出生或嘗未出生的兄弟姐妹都有 25% 的機會受累，有 50% 的機會成為無癥狀攜帶者，以及 25% 的機會不受影響且不是攜帶者。如果在受影響的家庭成員中發(fā)現(xiàn)了SLITRK6致病性變異，則可以對高危親屬進行攜帶者檢測，并對高危妊娠進行產(chǎn)前檢測。

高度近視感覺神經(jīng)性耳聾綜合征診斷

提示性發(fā)現(xiàn)

具有以下情況的個體應懷疑耳聾和近視 (DFNMYP) 綜合征：

中度至重度、雙側、先天性或語前感音神經(jīng)性聽力損失或聽神經(jīng)病譜系障礙（感音神經(jīng)性聽力損失源于內(nèi)耳或聽神經(jīng)的問題）。聽覺神經(jīng)病譜系障礙的特征是正常的外毛細胞功能（存在耳聲發(fā)射 [OAE] 和/或耳蝸微音），這表明聽力損失是由異常的內(nèi)毛細胞、突觸或聽神經(jīng)功能引起的，可以通過聽覺腦干反應 (ABR) 測試缺失或異常。
高度近視（g>-6屈光度）
無畸形面部外觀和正常顳骨結構
無神經(jīng)、結締組織或其他眼部表現(xiàn)

高度近視感覺神經(jīng)性耳聾確定性診斷

沒有為 DFNMYP 綜合征建立正式的臨床診斷標準。

DFNMYP 的診斷是在具有上述提示性發(fā)現(xiàn)的先證者中確立的；在分子遺傳學檢測中鑒定出SLITRK6中的雙等位基因致病變異（見表 1）證實了診斷。

分子遺傳學檢測方法可包括單基因檢測、使用多基因檢測包和更全面的致病基因鑒定基因解碼基因組檢測：

單基因檢測。首先進行SLITRK6的序列分析。如果只發(fā)現(xiàn)一個或沒有發(fā)現(xiàn)致病變異，可以考慮基因靶向缺失/重復分析。
可以考慮包括SLITRK6和其他有可能導致臨床表征的基因組成的基因檢測包。注意：(1) 基因檢測包中包含的基因和用于每個基因的測試的診斷靈敏度因實驗室而異，并且可能會隨著時間而改變。(2) 一些多基因檢測包中可能包括與病癥無關的基因；因此，臨床醫(yī)生需要確定哪個多基因組最有可能以最合理的成本確定疾病的遺傳原因，同時限制對不確定意義的變異的識別和無法解釋潛在表型的基因致病變異。(3) 在一些實驗室中，panel 選項可能包括定制實驗室設計的 panel 和/或定制的以表型為重點的外顯子組分析，其中包括臨床醫(yī)生指定的基因。(4) 面板中使用的方法可能包括序列分析、刪除/重復分析和/或其他基于非測序的測試。
可以考慮更全面的基因組測試（如果可用），包括外顯子組測序、線粒體測序和基因組測序。此類測試可能提供或提示先前未考慮的診斷（例如，不同基因或導致類似臨床表現(xiàn)的基因的突變）。致病基因鑒定基因解碼是這一類測試的典型代表。

表1：用于耳聾和近視綜合癥的分子遺傳學檢測

基因	方法	方法可檢測到的具有致病性變異 2的先證者比例
SLITRK6	序列分析	4/4
SLITRK6	基因靶向缺失/重復分析	沒有報告

1.有關染色體位點和蛋白質(zhì)的信息，請參見表 A. 基因和數(shù)據(jù)庫。

2.有關在該基因中檢測到的等位基因變異的信息，請參閱分子遺傳學。

3.序列分析檢測良性、可能良性、意義不確定、可能致病或致病的變異。變異可能包括小的基因內(nèi)缺失/插入和錯義、無義和剪接位點變異；通常，不會檢測到外顯子或全基因缺失/重復。有關解釋序列分析結果時需要考慮的問題，請單擊此處。

4.基因靶向缺失/重復分析檢測基因內(nèi)缺失或重復。使用的方法可能包括定量 PCR、遠程 PCR、多重連接依賴性探針擴增 (MLPA) 和設計用于檢測單外顯子缺失或重復的基因靶向微陣列。

高度近視感覺神經(jīng)性耳聾的臨床特征

高度近視感覺神經(jīng)性耳聾臨床描述

佳學基因收集的最初的耳聾和近視 (DFNMYP) 綜合征的病例來自土耳其、希臘和阿米什血統(tǒng)三個家族的九名僅有耳聾和近視的個體；發(fā)現(xiàn)所有九個都是SLITRK6致病變異的純合子。

感音神經(jīng)性聽力損失 (SNHL)在所有受影響的個體中都是雙側的，一個是先天性的，8/9 是語言前的。SNHL 是進步的，所有人都需要助聽器。聽力損失的嚴重程度從中度 (2/9) 到重度 (5/9) 到重度 (2/9)。

來自內(nèi)婚阿米什人人群的另外九名受影響個體的感音神經(jīng)性聽力損失在成年早期從中度發(fā)展為重度]。根據(jù)佳學基因高度近視感覺神經(jīng)性耳聾病案集，這是一種聽覺神經(jīng)病譜障礙，其特征是中耳肌肉反射 (MEMR) 和耳聲發(fā)射 (OAE) 缺失、耳蝸微音 (CM) 大且延長、聽性腦干反應 (ABR) 不同步以及進行性純音聽力損失。

受影響的人有正常的粗大運動發(fā)育。沒有人有平衡問題、眩暈或頭暈。來自每個家庭的一個受影響的個體的前庭測試和顳骨 CT 是正常的。

有 7 名可獲得相關數(shù)據(jù)的人在嬰兒期或幼兒期被診斷出近視。所有七個人的近視都很嚴重（范圍：-6 至 -11 屈光度）并且需要矯正鏡片。雖然沒有近視治療或并發(fā)癥的詳細信息，但在報告時沒有在任何報告的個體中觀察到高度近視的潛在并發(fā)癥。

DFNMYP 綜合征患者的壽命似乎沒有改變；然而，經(jīng)過分子學確診的年齡最大的人只有 30 多歲。

高度近視感覺神經(jīng)性耳聾基因型-表型相關性

迄今為止，所有報告的 DFNMYP 綜合征患者都具有純合無義 SLITRK6變體。臨床表型沒有顯著差異與特定基因型相關。

高度近視感覺神經(jīng)性耳聾患病率

由于該綜合征的罕見性，尚未確定患病率估計值。

高度近視感覺神經(jīng)性耳聾遺傳相關（等位基因）疾病

在沒有任何其他耳聾和近視綜合征發(fā)現(xiàn)的情況下，作為單個腫瘤發(fā)生的散發(fā)性腫瘤（包括乳頭狀甲狀腺腫瘤）可能在SLITRK6中具有不存在于種系中的體細胞致病變異。在這些情況下，這些腫瘤的易感性是不可遺傳的 [ Heiliger et al 2012 ]。有關詳細信息，請參閱分子遺傳學、癌癥和良性腫瘤。

高度近視感覺神經(jīng)性耳聾的鑒別診斷

需要特別考慮的耳聾和近視疾病包括：

斯蒂克勒綜合征，一種臨床可變的結締組織疾病，其特征是眼、聽、骨骼和口面部異常。眼部檢查結果通常包括高度近視伴白內(nèi)障和視網(wǎng)膜脫離。聽力損失是傳導性和感覺神經(jīng)性的。聽力損失的嚴重程度是可變的，可能是進行性的。Stickler 綜合征，由COL2A1、 COL11A1或COL11A2突變引起，以常染色體顯性方式遺傳；由COL9A1、 COL9A2或COL9A3突變引起的 Stickler 綜合征是常染色體隱性遺傳方式。盡管近視和感音神經(jīng)性聽力損失是 DFNMYP 綜合征的一部分，但患有 DFNMYP 綜合征的個體并不表現(xiàn)出傳統(tǒng)上在 Stickler 綜合征患者中看到的骨骼和顱面表現(xiàn)。
Donnai-Barrow 綜合征 (DBS)，一種多發(fā)性先天性異常綜合征，其特征為典型的顱面特征、眼部表現(xiàn)、感音神經(jīng)性聽力損失、大腦異常、智力障礙和先天性膈疝和/或臍膨出。高度近視通常伴有視網(wǎng)膜脫離、進行性視力喪失和虹膜缺損。聽力損失可能是進行性的且嚴重程度不同。顱面部的一系列表現(xiàn)通常包括明顯的眼距過寬、大的前囟門、寬的中間縫、前發(fā)際的寡婦峰、凹陷的鼻梁、短鼻子和后旋耳。DBS可由LRP2突變引起，呈常染色體隱性遺傳方式。與 DFNMYP 綜合征患者相比，DBS 患者除了近視和聽力損失外，還有多種先天性異常以及顱面和神經(jīng)系統(tǒng)異常。

高度近視感覺神經(jīng)性耳聾的治療

初步診斷后的評估

為了確定被診斷患有耳聾和近視 (DFNMYP) 綜合征的個體的疾病程度和需求，建議進行以下評估（如果尚未完成）：

感音神經(jīng)性聽力損失和聽神經(jīng)病譜系障礙的聽力學評估
近視和其他眼部合并癥的眼科評估
通過早期干預/教育計劃對聽力受損者進行評估，包括兒童基線言語和語言評估
咨詢臨床遺傳學家和/或遺傳咨詢師

針對癥狀的治療

適當?shù)闹委煱ㄒ韵聝?nèi)容：

根據(jù)需要實施聽力康復設備，包括助聽器和振動觸覺聽力工具
考慮對重度至重度感音神經(jīng)性聽力損失和聽神經(jīng)病譜系障礙患者進行人工耳蝸植入 (CI)。雖然在耳聾和近視綜合征患者中沒有 CI 的報道，但在聽神經(jīng)病譜系障礙兒童中有 CI 的良好結果報道 [ Breneman et al 2012 ]。
參加針對聽障人士的早期干預計劃和教育計劃，以最大限度地提高長期言語和語言成果
屈光不正的常規(guī)矯正

日常監(jiān)測

以下是合適的：

至少每年進行一次耳鼻喉科和聽力學評估
定期言語和語言評估以監(jiān)測語言發(fā)展
定期眼科評估以監(jiān)測高度近視的潛在并發(fā)癥，包括白內(nèi)障、青光眼和視網(wǎng)膜脫離
由熟悉遺傳性耳聾形式的臨床遺傳學家進行年度評估

要避免情況

有聽力損失的人應避免以下情況：

聽力損失的已知環(huán)境因素（例如，嘈雜的噪音）
耳毒性藥物

風險親屬的評估

評估先證者的年長和年幼的同胞是合適的，以便盡早確定哪些人會受益于及時治療聽力損失和近視。評估可以包括：

如果已知家族中的SLITRK6致病性變異，則進行分子遺傳學檢測；
如果尚未建立分子診斷，則進行臨床聽力學和眼科評估。

有關為遺傳咨詢目的對高危親屬進行檢測的相關問題，請參閱遺傳咨詢。

高度近視感覺神經(jīng)性耳聾遺傳咨詢

遺傳咨詢是向個人和家庭提供有關遺傳疾病的性質(zhì)、模式和影響的信息的過程，以幫助他們做出明智的醫(yī)療和個人決定。下一節(jié)涉及遺傳風險評估以及使用家族史和基因檢測來闡明家庭成員的遺傳狀況；它無意解決所有可能出現(xiàn)的個人、文化或倫理問題，也無意替代遺傳學專業(yè)人士的咨詢。-ED。

高度近視感覺神經(jīng)性耳聾遺傳方式

耳聾和近視 (DFNMYP) 綜合征以常染色體隱性方式遺傳。

高度近視感覺神經(jīng)性耳聾家庭成員的風險情況

先證者的父母

受影響兒童的父母是專性雜合子（即，一種SLITRK6 致病性變異的攜帶者）。
盡管在一些攜帶者父母中報告了早期和成年發(fā)病的低度近視（<-3 屈光度），但 SLITRK6雜合子沒有發(fā)生聽力損失或 DFNMYP 綜合征的高度近視特征的風險。

先證者的同胞

在受孕時，受累個體的每個同胞都有 25% 的機會受累，有 50% 的機會成為無癥狀攜帶者，以及 25% 的機會不受影響且不是攜帶者。
雜合子（攜帶者）通常沒有癥狀，也沒有發(fā)生疾病的風險。

先證者的后代。DFNMYP 綜合征患者的后代是 SLITRK6 致病性變異的專性雜合子（攜帶者）。

其他家庭成員。先證者父母的每個同胞都有50% 的風險成為SLITRK6致病性變異的攜帶者。

高度近視感覺神經(jīng)性耳聾攜帶者檢測

對高危親屬進行攜帶者檢測需要事先鑒定家族中的SLITRK6致病變異。

產(chǎn)前檢測和植入前基因檢測

一旦在受影響的家庭成員中發(fā)現(xiàn)了SLITRK6致病變異，就可以對風險增加的妊娠進行產(chǎn)前檢測和植入前基因檢測。

醫(yī)療專業(yè)人員和家庭內(nèi)部對使用產(chǎn)前檢查的看法可能存在差異。雖然大多數(shù)中心將使用產(chǎn)前檢測視為個人決定，但討論這些問題可能會有所幫助。

分子遺傳學

表A:耳聾和近視綜合癥：基因和數(shù)據(jù)庫

基因	染色體位點	蛋白質(zhì)	HGMD	臨床變量
SLITRK6	13q31 .1	SLIT 和 NTRK 樣蛋白 6	SLITRK6	SLITRK6

數(shù)據(jù)是從以下標準參考文獻中匯編的：來自HGNC的基因；來自OMIM的染色體位點；來自UniProt的蛋白質(zhì)。有關提供鏈接的數(shù)據(jù)庫（基因座特定、HGMD、ClinVar）的描述，請單擊此處。

表 B:耳聾和近視綜合癥的 OMIM 條目（在 OMIM 中查看全部）

221200	耳聾和近視；DFNMYP
609681	類似 SLIT 和 NTRK 的家庭，成員 6；SLITRK6

基因結構。 SLITRK6包含兩個外顯子；外顯子1 是非編碼的。全長轉錄本跨越 6.6 kb (6,562 bp) 的基因組DNA。cDNA NM_032229.2包含 4199 bp ，編碼 841 個氨基酸。有關基因和蛋白質(zhì)信息的詳細摘要，請參見表 A，基因。

致病變異。在 DFNMYP 綜合征中描述了三種SLITRK6致病變異，都是無意義的。在阿米什人中不止一次觀察到 c.1240C>T 變體。

表 2：SLITRK6致病變異

DNA核苷酸變化	預測的蛋白質(zhì)變化	參考序列
c.541C>T	p.Arg181Ter	NM_032229 .2 NP_115605 .2
c.890C>A	p.Ser297Ter
c.1240C>T	p.Gln414Ter

正?；虍a(chǎn)物。SLITRK基因家族編碼六種神經(jīng)元跨膜蛋白——主要存在于神經(jīng)組織中——調(diào)節(jié)神經(jīng)突生長和突觸發(fā)育。

SLITRK6有一個細胞外 N 末端結構域，其中包含兩個與 SLIT 結構域高度同源的富含亮氨酸的結構域；它還具有一個跨膜結構域和一個細胞內(nèi) C 末端，帶有兩個與 NTRK-神經(jīng)營養(yǎng)蛋白家族的受體位點同源的保守酪氨酸磷酸化位點。SLITRK6在內(nèi)耳中的表達促進感覺神經(jīng)元的神經(jīng)支配和存活。

與在發(fā)育中的小鼠大腦中廣泛表達的SLITRK家族的其他成員不同， SLITRK6在胚胎和出生后生命期間在聽覺系統(tǒng)中差異表達；在內(nèi)耳中表達最強，而在丘腦和外側膝狀體核中表達適度。

異常基因產(chǎn)物。報道的致病性變異（損害 SLITRK6 的細胞表面表達和突觸誘導活性）不會觸發(fā)無意義介導的mRNA衰變，產(chǎn)生截短的產(chǎn)物，并且預計會導致功能喪失。然而，不能排除由于細胞內(nèi) C 末端結構域丟失而誤導至細胞內(nèi)空間的毒性功能獲得機制的可能性。