【佳學(xué)基因】前列腺癌基因檢測的標準及專家共識

編者按：前列腺癌是一種影響人類生活健康的嚴重疾病。盡管前列腺癌的基因解碼不斷深化人們的認識，在概念和方法上優(yōu)于基因檢測。但是是在前列腺癌的基因檢測領(lǐng)域仍然參差不齊。佳學(xué)基因分享前列腺癌的專家共識，共基因檢測機構(gòu)、患者和臨床大夫參考。

本文引自：中國抗癌協(xié)會泌尿男生殖系腫瘤專業(yè)委員會, 中國臨床腫瘤學(xué)會前列腺癌專家委員會.中國前列腺癌患者基因檢測專家共識（2019年版）［J］. 中國癌癥雜志, 2019, 29 (7): 553-560.通信作者：葉定偉 E-mail: dwyeli@163.com

《中國前列腺癌患者基因檢測專家共識（2019年版）》（以下簡稱《本共識》）進一步綜合國內(nèi)外共識指南、賊新發(fā)表的前列腺癌分子特征以及正確治療相關(guān)研究數(shù)據(jù)，規(guī)范和指導(dǎo)前列腺癌基因檢測的檢測對象、檢測內(nèi)容、檢測技術(shù)、數(shù)據(jù)處理及解讀。推薦有意愿進行基因檢測的受檢者進行初步的腫瘤遺傳咨詢，在充分理解檢測價值及必要性的情況后再進行相關(guān)檢測。同時需要指出，雖然近年來已有部分數(shù)據(jù)發(fā)表，但中國前列腺癌患者基因突變特征及正確治療的研究數(shù)據(jù)依然匱乏，未來需進一步結(jié)合中國前列腺癌患者的基因突變特征數(shù)據(jù)更新共識；同時呼吁建立醫(yī)院、基因檢測實驗室（公司）等相關(guān)機構(gòu)共同參與的協(xié)作數(shù)據(jù)共享平臺或數(shù)據(jù)庫，以明確中國前列腺癌患者的驅(qū)動基因突變分子特征及其與轉(zhuǎn)移、反復(fù)、療效評估、藥物不良反應(yīng)的相關(guān)性等信息。

《本共識》專家委員會也倡導(dǎo)各單位組建生殖泌尿腫瘤正確醫(yī)學(xué)專家團隊（GU-MTB），為腫瘤治療提供更多選項，優(yōu)化患者的個體化診療方案，并建立生物標志物引導(dǎo)的臨床治療路徑。

一、適宜進行基因檢測的對象

不同病情和治療階段的前列腺癌患者的基因突變特征各異，基于前列腺癌臨床實踐以及藥物研發(fā)現(xiàn)狀，推薦符合表1所列情形的前列腺癌患者考慮進行NGS基因突變檢測。評估是否適宜進行基因檢測需要結(jié)合前列腺癌患者的家族史、臨床及病理學(xué)特征。

其中家族史需要考慮：

① 是否有兄弟、父親或其他家族成員在60歲前診斷為前列腺癌或因前列腺癌死亡；

② 是否在同系家屬中具有多名包括膽管癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、腎癌、黑色素瘤、小腸癌以及尿路上皮癌患者，特別是其確診年齡≤50歲；

③ 患者個人是否有男性乳腺癌或胰腺癌病史；

④ 是否已知家族攜帶相關(guān)胚系致病基因突變。

對于初診未進行風險評估、極低風險至中風險的前列腺癌患者，其家族史、臨床特征的獲得及遺傳咨詢是檢測前的必要步驟；

對于具有明確相關(guān)家族史、已知家族成員攜帶胚系致病基因突變的上述風險級別患者，推薦進行DNA損傷修復(fù)相關(guān)基因（特別是BRCA2、BRCA1、ATM、MSH2、MSH6、GEN1、FANCA、CHEK2）的胚系變異檢測；

對于家族史不詳?shù)纳鲜鲲L險級別患者，需要結(jié)合臨床特征進行遺傳咨詢后綜合判斷是否有必要進行相關(guān)檢測。而對于高風險、極高風險、局部進展及轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者，推薦進行DNA修復(fù)基因（特別是BRCA2、BRCA1、ATM、MSH2、MSH6、GEN1、FANCA、CHEK2）的胚系變異檢測。

對于所有轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）患者，推薦進行至少包含DNA修復(fù)基因胚系及體細胞變異的檢測。

如腫瘤組織檢測已發(fā)現(xiàn)與腫瘤發(fā)病風險相關(guān)基因突變而缺乏胚系變異驗證的前列腺癌患者，建議遺傳咨詢后再考慮是否進行檢測。

另外，前列腺導(dǎo)管內(nèi)癌（IDC-P）和前列腺導(dǎo)管腺癌（DAP）是前列腺癌中具有獨特病理學(xué)特征的亞型。DAP發(fā)生率較低，僅占全部前列腺癌的1%；而IDC-P在不同的樣本類型、風險及臨床分期前列腺癌患者中所占比例不同：在低風險、中風險、高風險及轉(zhuǎn)移反復(fù)前列腺癌中，IDC-P的比例分別為2.1%、23.1%、36.7%及56.0%。與腺癌患者相比，IDC-P和DAP患者基因組不穩(wěn)定性、錯配修復(fù)基因及同源重組修復(fù)基因（特別是BRCA2基因突變）比例更高。IDC-P和DAP患者預(yù)后較差，對具有該病理學(xué)特征的前列腺癌患者，不論是否存在明確的腫瘤家族史均推薦進行胚系基因檢測。

二、推薦前列腺癌患者進行的基因突變檢測內(nèi)容

a ：PC泛指全部前列腺癌患者。 

b ：“胚系”指僅需對受試者血液（白細胞）等樣本進行受檢范圍的基因變異檢測；“腫瘤+胚系”是指需要對腫瘤樣本（組織或ctDNA）進行檢測的同時還需要對血液樣本（白細胞）進行胚系基因變異檢測；“腫瘤”指僅需對腫瘤（組織或ctDNA）變異進行檢測，除經(jīng)遺傳咨詢明確推薦外不需要額外進行胚系基因變異檢測； 

c ：該處家族史是指在同系家屬中具有多名包括膽管癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、腎癌、黑色素瘤、小腸癌以及尿路上皮癌患者，特別是其確診年齡≤50歲。 

d ：是否有兄弟、父親或其他家族成員在60歲前診斷為前列腺癌或因前列腺癌死亡。

三、前列腺癌基因檢測的必要性等級說明

等級A：

① 該基因突變作為FDA/NMPA批準于前列腺癌治療方法的敏感或耐藥的生物標志物；

② 經(jīng)前列腺癌專業(yè)指南、共識（如《NCCN指南》、《費城共識》判定，該基因突變是特定治療方法在前列腺癌中的敏感或耐藥的生物標志物，具有明確檢測意義，且該基因突變或擴增在前列腺癌中具有一定的發(fā)生率；

③ 經(jīng)前列腺癌專業(yè)指南、共識（如《NCCN指南》、《費城共識》判定在特定癌種中的預(yù)后生物標志物；

等級B：

① 經(jīng)高質(zhì)量臨床研究證實且有該領(lǐng)域?qū)＜页姓J，檢測該基因突變是治療方法在前列腺癌中的敏感或耐藥的生物標志物；

② 經(jīng)專業(yè)指南（如《NCCN指南》、《費城共識》推薦，該基因突變是治療方法在前列腺癌中的敏感或耐藥的生物標志物，具有明確的檢測意義，但該基因突變在前列腺癌患者中發(fā)生率較低；

③ 經(jīng)高質(zhì)量臨床研究證實，該變異是治療方法在前列腺癌中的預(yù)后生物標志物；

等級C：

① 該基因突變作為FDA/NMPA批準治療方法或?qū)I(yè)協(xié)會判定該基因是特定治療方法在其他癌種（非前列腺癌）中的敏感或耐藥的生物標志物；

② 基因突變是臨床試驗的納入或排除標準的生物標志物；

③ 有與該基因相關(guān)的靶向藥物在前列腺癌中開展臨床試驗（不論期別）；

④ 較高質(zhì)量臨床研究發(fā)現(xiàn)的具有臨床意義的基因突變，但與特定治療方法的相關(guān)性有待進一步證實；

等級D：

① 基于病例報道、臨床前研究、生物學(xué)功能及少量樣本的研究，該基因突變顯示對潛在治療方法敏感或耐藥，或?qū)η傲邢侔┗颊哳A(yù)后產(chǎn)生影響；

② 該基因暫無潛在靶向治療方法或暫無與該基因相關(guān)靶向治療在前列腺癌中開展的臨床試驗（不論期別）；