近年來(lái)，乳腺癌發(fā)病率逐年遞增，目前已成為中國(guó)女性更先進(jìn)大惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅廣大女性的生命健康。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)每年約27萬(wàn)女性新診斷為乳腺癌，7萬(wàn)死于乳腺癌，發(fā)病率之高令人惶恐，我們?cè)撊绾斡行Х乐危?/span>

現(xiàn)代乳腺癌治療已進(jìn)入以分子分型為基礎(chǔ)的分類(lèi)治療時(shí)代，不同亞型的患者其治療效果及臨床預(yù)后各有差異。隨著大型臨床試驗(yàn)結(jié)果的相繼發(fā)布，乳腺癌手術(shù)、放療等局部治療以及化療、內(nèi)分泌和分子靶向等全身治療策略不斷完善，正確的掌握乳腺癌患者的分子分型有助于制定更加合理的局部及全身治療策略，指導(dǎo)乳腺癌個(gè)體化治療。 
 

圖1. 我國(guó)發(fā)病前十位惡性腫瘤的構(gòu)成比
 

長(zhǎng)期的研究顯示，與乳腺癌治療、預(yù)后相關(guān)的主要因素有三方面，即腫瘤的組織學(xué)類(lèi)型、分級(jí)和分期以及分子分型，其中后者在臨床上的地位越來(lái)越重要。

一、乳腺癌的組織學(xué)分型

通過(guò)對(duì)乳腺癌組織切片的觀察，可以將乳腺癌分為非浸潤(rùn)性癌和浸潤(rùn)性癌兩大類(lèi)。 

1、非浸潤(rùn)性癌

即原位癌，是指癌細(xì)胞未突破導(dǎo)管基底膜（導(dǎo)管原位癌），或未突破末梢導(dǎo)管/腺泡基底膜（小葉原位癌）。非浸潤(rùn)癌屬早期癌，其預(yù)后較好。

2、浸潤(rùn)性癌

是指癌細(xì)胞突破導(dǎo)管或者腺泡基底膜，已向間質(zhì)浸潤(rùn)。臨床上絕大多數(shù)乳腺癌屬于浸潤(rùn)性癌。浸潤(rùn)性癌的預(yù)后差于非浸潤(rùn)性癌。

浸潤(rùn)性癌的類(lèi)型很多，其中賊為多見(jiàn)的是浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，它的預(yù)后與分級(jí)相關(guān)。其他類(lèi)型浸潤(rùn)性癌還有浸潤(rùn)性小葉癌、Paget病(濕疹樣癌)、髓樣癌、小管癌、黏液癌、浸潤(rùn)性乳頭癌、化生性癌等。

浸潤(rùn)性癌的預(yù)后除與類(lèi)型相關(guān)外，還須與分級(jí)和分期相結(jié)合來(lái)判斷。

二、乳腺癌的分級(jí)與分期

乳腺癌的分級(jí)與分期是制定治療方案和估計(jì)預(yù)后的重要參考，分級(jí)和分期越高，生存率越低。

1、組織學(xué)分級(jí)

浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌可分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級(jí)。分級(jí)主要針對(duì)3個(gè)腫瘤特征進(jìn)行評(píng)判：腺管結(jié)構(gòu)、核的多形性和核分裂計(jì)數(shù)。應(yīng)用1~3計(jì)分系統(tǒng)對(duì)每個(gè)因素進(jìn)行獨(dú)立的評(píng)估，將3組數(shù)值加在一起可得到3~9的積分結(jié)果。其相應(yīng)的組織學(xué)級(jí)別判斷標(biāo)準(zhǔn)如下：Ⅰ級(jí)（高分化）：3~5分；Ⅱ級(jí)（中分化）：6~7分；Ⅲ級(jí)（低分化）：8~9分。分級(jí)越低，預(yù)后越好；反之，預(yù)后差。

2、臨床分期

乳腺癌常用的分期為T(mén)NM分期。T（Tumor）描述腫瘤原發(fā)灶的情況，隨著腫瘤體積的增加和鄰近組織受累范圍的增加，依次用T1-T4來(lái)表示。N（Lymph Node）描述區(qū)域淋巴結(jié)受累情況，未受累時(shí)，用N0 表示，隨著淋巴結(jié)受累程度和范圍的增加，依次用N1-N3來(lái)表示；M（Metastasis）描述遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(通常是血道轉(zhuǎn)移)情況，沒(méi)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者用M0表示，有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者用M1。TNM分期越低，預(yù)后越好；反之，預(yù)后差。

三、乳腺癌的分子分型

分子分型是乳腺癌的賊新分類(lèi)方法，在一定程度上，該分型是透過(guò)形態(tài)學(xué)改變的“現(xiàn)象”看到了分子變化的“本質(zhì)”。該分型可用來(lái)正確地指導(dǎo)患者的臨床治療、預(yù)測(cè)其反復(fù)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，故在臨床上越來(lái)越重要。

（一）乳腺癌分子分型的歷史

圖2.乳腺癌分子分型的歷史
 

乳腺癌的分子亞型賊早是2000年由Perou等科學(xué)家，通過(guò)基因表達(dá)陣列分析而識(shí)別的。后來(lái)又有越來(lái)越多的研究，支持這種分型對(duì)治療和預(yù)后判斷的重要性。

他們總結(jié)出了乳腺癌的四種固有亞型（intrinsic subtypes）：Luminal A 型、Luminal B 型 、HER-2過(guò)表達(dá)型及基底樣型。圖2上部顯示Perou等科學(xué)家當(dāng)時(shí)發(fā)表的論文，目前引用超過(guò)一萬(wàn)次，圖2右邊是這篇論文的Figure1。文中以這種Heatmap方式來(lái)展示結(jié)果，在當(dāng)年是很新鮮的。當(dāng)然，現(xiàn)在這已是各類(lèi)腫瘤研究的標(biāo)配圖。

11年后的2011年，在國(guó)際乳腺癌大會(huì)上，51名專(zhuān)家達(dá)成共識(shí)，建議使用由臨床病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)而定義的分子分型，以替代比較昂貴的基因芯片分型法。臨床病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)定義的亞型與固有亞型相似而不有效相同，但前者更具實(shí)用性。

由臨床病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)而定義的分子分型，是利用免疫組化技術(shù)，檢測(cè)雌激素受體（Estrogen Receptor，ER)、孕激素受體(Progesterone Receptor，PR)的表達(dá)，并檢測(cè)人表皮生長(zhǎng)因子受體2（Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 ,HER2）過(guò)度表達(dá)和/或擴(kuò)增及Ki-67標(biāo)記指數(shù)，作為識(shí)別腫瘤亞型的手段。根據(jù)ER、PR、HER-2及Ki-67四個(gè)分子標(biāo)記物的表達(dá)情況，將乳腺癌也分為四個(gè)類(lèi)型：Luminal A 型、Luminal B 型 、HER-2陽(yáng)性型及三陰型。

（二）由臨床病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)而定義的各分子分型的判定標(biāo)準(zhǔn)及其臨床特點(diǎn)

1、判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）Luminal A型：ER+、PR+、HER2-、Ki67<14%。

（2）Luminal B型：可分為兩種情況。一種為ER+、PR+、HER2-，Ki67指數(shù)增高；另一種為ER+、PR+、HER2+，Ki67為任何水平。

（3）HER-2陽(yáng)性型：ER-、PR-，HER-2過(guò)表達(dá)或擴(kuò)增。

（4）三陰型：ER-、PR-、HER2-。三陰型乳腺癌和基底樣型乳腺癌有近80%的重合。

 ER、PR和HER2的檢測(cè)已有相應(yīng)的指南或規(guī)定。
 

圖3. 乳腺癌各分子亞型的特點(diǎn) 
 

2、臨床特點(diǎn)

乳腺癌分子分型中賊重要的分子是激素受體。三分之二的乳腺癌表達(dá)ER和PR，這類(lèi)乳腺癌可采用激素或內(nèi)分泌治療（如使用雌激素拮抗劑Tamoxifen）。

第二重要的分子是HER-2。在激素受體陽(yáng)性的乳腺癌中，HER-2陰性者預(yù)后好；HER-2陽(yáng)性者預(yù)后次好。激素受體陰性的HER-2過(guò)表達(dá)型乳腺癌，預(yù)后相對(duì)較差，但這類(lèi)患者可以使用赫賽汀進(jìn)行靶向治療。

赫賽汀是一種能特異性阻斷HER-2信號(hào)通路的人源化單克隆抗體，可以阻止癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。激素受體陰性，且HER-2陰性的病例統(tǒng)稱(chēng)為三陰型乳腺癌。

三陰型乳腺癌占比10-15%，預(yù)后很差，容易反復(fù)，5年生存率只有15%，患者以年輕女性為多，目前還沒(méi)有特別有效的靶向治療手段。2015年因乳腺癌去世的年輕歌手姚貝娜就是三陰型患者，去世時(shí)才33歲。

下表了總結(jié)乳腺癌各亞型的定義和治療策略。

表. 2011年國(guó)際乳腺癌大會(huì)專(zhuān)家組共識(shí)

雖然乳腺癌發(fā)病率越來(lái)越高，但是死亡率還是受到了較好的控制。從2000年到2011年，中國(guó)乳腺癌每年發(fā)病率增長(zhǎng)速度平均是3.9%，死亡率的年增長(zhǎng)卻只有1.1%，而美國(guó)的乳腺癌死亡率自上個(gè)世紀(jì)九十年代達(dá)到高峰，至今已下降了30%。

有效的治療方式降低了乳腺癌的死亡率，在規(guī)范治療的前提下，目前大約三分之二的乳腺癌病人可以有效治好，三分之一會(huì)出現(xiàn)反復(fù)轉(zhuǎn)移。隨著乳腺癌正確分型及分子靶向治療的推廣和普及，目前乳腺癌治療方式越來(lái)越趨向于正確化、個(gè)體化前提下的綜合治療，不同的病人有著不同的治療方案。基因解碼對(duì)每一個(gè)乳腺癌病人進(jìn)行‘量體裁衣’個(gè)體化正確治療模式，希望在獲得賊大療效的同時(shí)，賊小化副作用，這將是我們要實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)。