【佳學(xué)基因檢測】索托拉西布(sotorasib) 靶向藥物用藥指導(dǎo)基因檢測

肺癌靶向治療基因檢測導(dǎo)讀：

近年來，非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 的治療取得了長足進展，死亡率大幅降低。這一進展主要歸功于晚期疾病全身治療的改進，包括靶向治療的批準(zhǔn) 對于具有特定致癌驅(qū)動突變和檢查點抑制劑的患者，無論是作為單一療法還是與化療聯(lián)合，對于沒有可操作的驅(qū)動突變的患者。 然而，接受二線或后續(xù)治療的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)患者的預(yù)后并不令人滿意，其中 6% 至 20% 的此類患者有反應(yīng)，與化療藥物或檢查點抑制劑相關(guān)的中位無進展生存期為 2 至 4 個月 . 對于在使用鉑類化療和檢查點抑制劑后疾病進展的患者，多西紫杉醇化療，聯(lián)合或不聯(lián)合抗血管生成治療，或單藥培美曲塞仍然是標(biāo)準(zhǔn)治療。

在 25% 至 30% 的非鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)中發(fā)現(xiàn)了 Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物 (KRAS) 的激活突變，代表了非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)中賊普遍的基因組驅(qū)動事件。KRAS 突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)構(gòu)成了分子多樣性和臨床異質(zhì)性的群體， 在所有 KRAS 突變中，KRAS p.G12C 單核苷酸變異（在密碼子 12 處甘氨酸被半胱氨酸取代）是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)中賊常見的變異，患病率約為 13% 肺腺癌。

KRAS 蛋白是一種鳥苷三磷酸酶 (GTPase)，通過在活性三磷酸鳥苷 (GTP) 結(jié)合狀態(tài)和非活性鳥苷二磷酸 (GDP) 結(jié)合狀態(tài)之間循環(huán)來響應(yīng)細(xì)胞外刺激，充當(dāng)分子開關(guān)。 KRAS p.G12C 突變有利于 KRAS 的活性形式，并導(dǎo)致異常高濃度的 GTP 結(jié)合 KRAS，從而導(dǎo)致下游致癌途徑過度活化和不受控制的細(xì)胞生長。KRAS 對 GTP 的皮摩爾親和力和細(xì)胞內(nèi)高濃度 三核苷酸，再加上 GTP 結(jié)合的 KRAS 上缺乏結(jié)合口袋以及隨之而來的直接 KRAS 靶向方法的失敗，導(dǎo)致了一個長期存在的觀念，即突變體 KRAS 是“不可藥用的”。這種觀點持續(xù)了將近四十年，直到取得了多項突破 結(jié)構(gòu)和機制研究為共價和選擇性 KRASG12C 抑制劑的臨床開發(fā)奠定了概念基礎(chǔ)。

Sotorasib 是一種小分子，可特異性且不可逆地抑制 KRASG12C。 Sotorasib 共價結(jié)合開關(guān) II 區(qū)域的口袋，該區(qū)域僅存在于非活性 GDP 結(jié)合構(gòu)象中，將 KRASG12C 捕獲在非活性狀態(tài)并抑制 KRAS 致癌信號傳導(dǎo)。CodeBreaK100 試驗的第 1 階段部分涉及經(jīng)過預(yù)處理的晚期患者 攜帶 KRAS p.G12C 突變的實體瘤顯示出 sotorasib 單一療法令人鼓舞的安全性和有效性，并且在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)患者亞組中觀察到特別有前途的抗癌活性。在這里，我們報告了 CodeBreaK100 試驗（旨在 在定義特定的使用適應(yīng)癥時），其中涉及患有 KRAS p.G12C 突變的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)患者。 分別分析了 1 期隊列和 2 期部分； 因此，當(dāng)前文章中未包含 1 期隊列患者的數(shù)據(jù)。

高選擇性和不可逆的 KRASG12C 抑制劑 sotorasib 在 CodeBreaK100 試驗的 1 期部分顯示出臨床療效和可逆的毒性作用，主要是 1 級或 2 級。在本試驗當(dāng)前 2 期的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)隊列中，客觀反應(yīng) 在 37.1% 的患者中觀察到，中位反應(yīng)持續(xù)時間為 11.1 個月。 中位無進展生存期為 6.8 個月，中位總生存期為 12.5 個月。 此外，在大多數(shù)患者中觀察到腫瘤縮小和疾病控制。 這些數(shù)據(jù)提供了進一步的證據(jù)，支持在 KRAS p.G12C 突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)患者中臨床使用 sotorasib。

隨著免疫療法納入晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)的一線治療，目前對新診斷的 KRAS 突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)患者的標(biāo)準(zhǔn)治療通常涉及免疫檢查點抑制劑，與化療聯(lián)合或作為單一療法。然而，對于以下患者： 免疫療法和鉑類雙藥化療后疾病進展，幾乎沒有有效的二線選擇。 培美曲塞或多西紫杉醇單藥化療（在此背景下的標(biāo)準(zhǔn)治療）產(chǎn)生的結(jié)果不盡如人意，只有不到 10% 的患者有反應(yīng)，中位無進展生存期不到 4 個月。加用后生存期更長 在 REVEL 試驗和 LUME–Lung 1 試驗中，雷莫蘆單抗（血管內(nèi)皮生長因子受體 2 抗體）或尼達(dá)尼布（一種廣泛作用的受體酪氨酸激酶抑制劑）對多西他賽治療的療效優(yōu)于單獨使用多西他賽。 ramucirumab 加多西紫杉醇導(dǎo)致中位無進展生存期為 4.5 個月，23% 的患者出現(xiàn)反應(yīng)，該百分比被用作該 sotorasib 試驗的基準(zhǔn)反應(yīng)。 在我們的試驗中，大多數(shù)患者 (81.0%) 患有晚期 NSCLC，這些患者既往接受過檢查點抑制劑和鉑類化療； 盡管如此，sotorasib 治療誘導(dǎo)了快速和持久的反應(yīng)，這也在所有 PD-L1 表達(dá)水平亞組中觀察到。 盡管無法比較不同試驗的結(jié)果，但與 sotorasib 療法相關(guān)的療效似乎超過雷莫蘆單抗加多西他賽的療效，這在 REVEL 試驗中已有報道（即 95% 置信區(qū)間的下限） 客觀反應(yīng)超過了基準(zhǔn)反應(yīng)），并改善了該患者群體的結(jié)果。

在我們的試驗中，與 sotorasib 治療相關(guān)的客觀反應(yīng)患者百分比似乎低于已獲準(zhǔn)用于治療具有可靶向驅(qū)動突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)的酪氨酸激酶抑制劑。 這一發(fā)現(xiàn)可能歸因于 KRAS 突變腫瘤固有的分子異質(zhì)性，這可能使腫瘤易于快速適應(yīng) KRASG12C 抑制的選擇性壓力。此外，與煙草致癌物相關(guān)的基因組損傷很常見 KRAS p.G12C 突變可能提供替代途徑來驅(qū)動腫瘤生長。未來的研究有望闡明適應(yīng)或耐藥機制，并為開發(fā)增強 KRASG12C 抑制劑抗癌活性的聯(lián)合策略提供信息。 鑒于本試驗排除了未經(jīng)治療的活動性腦轉(zhuǎn)移患者，sotorasib 治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者的療效仍有待進一步研究。

KRAS 突變腫瘤中同時發(fā)生的基因組改變對腫瘤生物學(xué)和對全身治療的反應(yīng)有影響。 在我們的探索性分析中，觀察到 sotorasib 在一系列普遍存在的共生突變中的活性，包括 STK11 和 KEAP1，這兩種突變都與非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)患者的較差治療結(jié)果和不良預(yù)后相關(guān)。觀察到數(shù)值上更高的反應(yīng) 在具有 KEAP1 野生型的 STK11 突變腫瘤患者中比在其他亞組或所有可以評估的患者中。 這一發(fā)現(xiàn)值得注意，因為 STK11 的失活基因組改變賦予 KRAS 突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)患者對 PD-1 和 PD-L1 阻斷劑和多西他賽的原發(fā)性耐藥性。在 KEAP1 突變腫瘤患者中也觀察到對 sotorasib 治療的反應(yīng)，盡管 低于野生型 KEAP1 患者的百分比。 這些探索性分析沒有統(tǒng)計功效，并且 95% 的置信區(qū)間在各個亞組之間重疊； 因此，應(yīng)謹(jǐn)慎解釋結(jié)果。 未來的前瞻性研究有必要確定可能從 sotorasib 治療中獲益不同的患者亞組。

與 1 期研究的安全性結(jié)果一致的結(jié)果是，sotorasib 治療在該試驗中主要產(chǎn)生 1 級和 2 級副作用，主要是低度肝和胃腸道毒性作用，并且沒有新的安全信號。 進行劑量調(diào)整或停止治療的患者比例很低，只有 7.1% 的患者停止治療。

在該試驗的 2 期部分，sotorasib 治療為 KRAS p.G12C 突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)患者帶來了快速而持久的臨床益處。 一項比較 sotorasib 療法與多西紫杉醇療法在經(jīng)治、局部晚期、不可切除或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)患者中的 KRAS p.G12C 突變的 3 期試驗正在進行中（CodeBreaK200 ClinicalTrials.gov 編號，NCT04303780）。 此外，正在努力研究聯(lián)合療法中的 sotorasib（CodeBreaK101；NCT04185883），并確定可能在一線治療中受益于 sotorasib 方案的患者。