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【佳學(xué)基因檢測(cè)】無(wú)精癥患者為什么要做基因解碼、基因檢測(cè)?

大約10%的男性不育診斷是由于無(wú)精子癥引起的??梢詫?dǎo) 致無(wú)精癥原因包括下丘腦-垂體-性腺軸的內(nèi)分泌和慢性疾病(如性腺機(jī)能減退或糖尿?。舶〝_亂精子通過(guò)輸精管運(yùn)輸?shù)募膊顩r(例

佳學(xué)基因檢測(cè)】無(wú)精癥患者為什么要做基因解碼、基因檢測(cè)?


病因

精子的產(chǎn)生過(guò)程或輸出通道出現(xiàn)問(wèn)題,都可能會(huì)導(dǎo)致無(wú)精子癥的發(fā)生。導(dǎo)致該病的先天性因素有很多,如無(wú)睪癥、基因異常、內(nèi)分泌異常等。睪丸扭轉(zhuǎn)、生殖器感染、腎衰竭等獲得性因素也可導(dǎo)致無(wú)精子癥的發(fā)生。
 

基本病因

精子的生產(chǎn)過(guò)程非常復(fù)雜,需要各器官配合,合成后通過(guò)相應(yīng)的管道與精液混合并從陰莖中射出,在這一過(guò)程中,任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)問(wèn)題都有可能導(dǎo)致精液中沒有精子存在。
 

先天性因素

睪丸疾病,如無(wú)睪癥、隱睪癥。
遺傳問(wèn)題,如染色體核型異常,包括Klinefelter綜合征、男性XX綜合征、Y染色體微缺失等。生殖細(xì)胞發(fā)育不良:如唯支持細(xì)胞綜合征等。
內(nèi)分泌異常:如低促性腺激素性腺功能減退癥等。輸精管道發(fā)育異常
 

獲得性因素

創(chuàng)傷、睪丸扭轉(zhuǎn)、精索靜脈曲張、睪丸腫瘤等生殖道感染,如附睪炎、睪丸炎、附睪結(jié)核等。外源性因素,如藥物、毒素、輻射、熱損傷等慢性系統(tǒng)性疾病,如肝硬化、腎衰竭等。
醫(yī)源性損傷,如輸精管結(jié)扎術(shù)后、其它引起睪丸血供損傷或生殖管道梗阻的外科手術(shù)等。

非梗阻性無(wú)精癥的發(fā)病原因簡(jiǎn)述

大約10%的男性不育診斷是由于無(wú)精子癥引起的??梢詫?dǎo) 致無(wú)精癥原因包括下丘腦-垂體-性腺軸的內(nèi)分泌和慢性疾病(如性腺機(jī)能減退或糖尿?。?,也包括擾亂精子通過(guò)輸精管運(yùn)輸?shù)募膊顩r(例如睪丸發(fā)育不良、精索靜脈曲張、惡性腫瘤或泌尿生殖道感染)。然而,在三分之一的無(wú)精子癥患者中,有明顯的基因異常導(dǎo)致了生精失敗,它們是染色體異常、Y染色體微缺失及CFTR突變。

佳學(xué)基因無(wú)精子癥原因之一:核型異常

基因解碼揭示,細(xì)胞遺傳學(xué)缺陷的存在可能會(huì)干擾精子的發(fā)生過(guò)程。佳學(xué)基因發(fā)現(xiàn),NOA患者的非整倍體率是梗阻性無(wú)精子癥患者的10倍。事實(shí)上,性染色體非整倍體是引起NOA的最常見原因,Klinefelter綜合征的發(fā)病率為0.15%,這種病的核型是(47,XXY)。由于青春期中期生精小管透明化,睪丸萎縮和功能障礙,造成生殖細(xì)胞丟失,間質(zhì)細(xì)胞增生。然而,盡管超過(guò)95%的Klinefelter患者被診斷為非梗阻性無(wú)精癥,但是生殖細(xì)胞中存在47,XXY/46,XY基因型鑲嵌現(xiàn)象,這些患者通過(guò)顯微取精可以生殖后代。

其他結(jié)構(gòu)染色體突變也與非梗阻性無(wú)精癥的發(fā)生有,包括性和常染色體重排,X和Y染色體之間或性染色體與常染色體之間的易位,對(duì)這些無(wú)精癥的個(gè)性化治療方案需要能過(guò)基因解碼找出參與其中的關(guān)鍵基因靶點(diǎn)。

佳學(xué)基因無(wú)精子癥原因之二:Y染色體微缺失

在精子發(fā)生過(guò)程中,Y染色體長(zhǎng)臂(Yq)基因組區(qū)域的關(guān)鍵作用已經(jīng)被基因解碼發(fā)現(xiàn)并被證實(shí)。不同的研究表明,Yq的幾個(gè)末端和間質(zhì)區(qū)域微缺失與NOA相關(guān),確定了三個(gè)不同的對(duì)男性生育至關(guān)重要的區(qū)間,稱為無(wú)精子癥因子(AZF)a、b和c(分別位于Yq11亞區(qū)的近端、中部和遠(yuǎn)端)。采用更先進(jìn)的測(cè)序方法,佳學(xué)基因明確了這主要是五個(gè)回文(標(biāo)記為P1到P5)的斷點(diǎn)突變引起的。然而,在很多機(jī)構(gòu)中,仍然采用缺失的檢的檢測(cè)技術(shù)進(jìn)行分析,采用缺失的描述方式來(lái)檢測(cè)分析Y染色體異常所引起的無(wú)精子癥,即AZFa、AZFb(P5/近端P1)、AZFbc(P5/遠(yuǎn)端P1或P4/遠(yuǎn)端P1)和AZFc(b2/b4)。

Yq微缺失是由于Y染色體的高度重復(fù)結(jié)構(gòu),而導(dǎo)致的染色體內(nèi)非等位基因同源重組所引起的。佳學(xué)基因大數(shù)所分析表明,這一事件約占無(wú)精癥總數(shù)的5%-10%。重組使成精子發(fā)生的幾個(gè)關(guān)鍵調(diào)控基因的丟失,從而干擾精子的發(fā)生過(guò)程。

USP9Y

USP9Y的全稱為Y染色體泛素特異性蛋白酶9,又稱DFFRY或SPGFY2,是AZFa區(qū)域的主要基因?;蚪獯a表明,它編碼肽酶C19家族的一個(gè)成員,通過(guò)去泛素化作用,為參與生殖細(xì)胞生存的泛素結(jié)合蛋白提供穩(wěn)定性和保護(hù)。其表達(dá)僅限于精子細(xì)胞,該基因的點(diǎn)突變可導(dǎo)致與精子細(xì)胞活動(dòng)性和濃度降低,造成精子細(xì)胞成熟停滯、少精子癥或弱精子癥。同樣,基因的有效丟失也會(huì)導(dǎo)致非梗阻性無(wú)精癥。

DDX3Y

DDX3Y全稱為Y連鎖DEAD/H box 3, 又叫做DBY?;蚪獯a表明,該基因編碼的蛋白質(zhì)屬于ATP依賴性解旋酶家族,通過(guò)分子內(nèi)相互作用,參與RNA轉(zhuǎn)錄、翻譯和內(nèi)含子剪接過(guò)程,從而調(diào)節(jié)細(xì)胞周期過(guò)程。一些DDX3Y亞型在睪丸有特異性表達(dá),特別是在雄性生殖系。有趣的是,在X染色體(DDX3X)中有DDX3Y的同源序列,它們有95%的DNA序列是相同的,并且似乎具有相似的分子功能。然而,DDX3X主要在精子細(xì)胞成熟期表達(dá),DDX3Y主要在減數(shù)分裂早期表達(dá)。盡管目前還沒有直接證據(jù),但DDX3Y的缺失可能導(dǎo)致僅有支持細(xì)胞綜合征(SCO)的發(fā)生(SCO)。

EIF1AY

EIF1AY位于AZFb區(qū)域,全稱為Y連鎖真核生物翻譯起始因子1a。其編碼蛋白在精子發(fā)生過(guò)程中通過(guò)翻譯起始機(jī)制在起始密碼子識(shí)別起著重要作用?;蚪獯a認(rèn)為,缺乏EIF1AY表達(dá)可能有助于NOA的發(fā)生。

RPS4Y2

RPS4是一個(gè)高度保守的蛋白質(zhì)家族,參與核糖體的mRNA結(jié)合。在非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物中,有兩個(gè)RPS4基因,分別命名為RPS4X和RPS4Y(分別位于X和Y染色體上)。有趣的是,人類的RPS4Y有兩個(gè)功能性的Y連鎖區(qū)域,分別命名為RPS4Y1(核糖體蛋白s4,Y-linked,1,MIM*470000)和RPS4Y2(核糖體蛋白s4,Y-linked,2,MIM*400030),這使得這與其他核糖體蛋白相比是一個(gè)獨(dú)特的特征。與其X-連鎖同源物相比,RPS4Y2具有睪丸特異性表達(dá)模式,被認(rèn)為是生殖細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的關(guān)鍵因子。在AZFb區(qū)域內(nèi)的RPS4Y2圖譜使該基因成為解釋當(dāng)該基因組區(qū)域缺失時(shí)導(dǎo)致男性不育的一個(gè)候選基因。
 

KDM5D

另一個(gè)AZFb基因是KDM5D,全稱為賴氨酸特異性脫甲基酶5d,又叫做JARID1D,它編碼組蛋白脫甲基酶家族中的一個(gè)保守蛋白,在基因表達(dá)的表觀遺傳調(diào)控中起著關(guān)鍵作用。KDM5蛋白質(zhì)催化基因組中組蛋白H3賴氨酸4甲基化標(biāo)記(H3K4me)中甲基的去除,充當(dāng)轉(zhuǎn)錄抑制因子?;蚪獯a表明,KDM5D介導(dǎo)的H3K4去甲基化是性二型基因表達(dá)所必需的,這種酶調(diào)節(jié)機(jī)制的缺陷與不同的致瘤過(guò)程有關(guān)。關(guān)于精子發(fā)生,KDM5D與MSH5 DNA修復(fù)因子協(xié)同作用,直接參與了減數(shù)分裂過(guò)程中的染色質(zhì)重塑和凝聚。
 

DAZ

基因解碼表明,在性染色體的進(jìn)化過(guò)程中,Y染色體有幾個(gè)擴(kuò)增區(qū)(Y染色體的男性特異性序列,富含大量片段重復(fù),常常引起復(fù)雜的結(jié)構(gòu)重排),其中大多數(shù)位于AZFc區(qū)域,這些區(qū)域是由X染色體進(jìn)化而來(lái)的,甚至是從X染色體或者是常染色體進(jìn)化而來(lái)。這些擴(kuò)增子以直接重復(fù)、反向重復(fù)或回文序列的形式存在,產(chǎn)生具有多個(gè)拷貝的“擴(kuò)增子基因”,這些“擴(kuò)增子基因”容易發(fā)生染色體內(nèi)重組,這一過(guò)程被稱為“基因轉(zhuǎn)換”。有趣的是,這些多拷貝基因在它們的序列、結(jié)構(gòu)和及拷貝數(shù)上存在個(gè)體特異性差異。這種序列的大的特性,涉及AZFc區(qū)域的缺失代表了最常見的Yq微缺失(超過(guò)80%),并且直接與NOA的發(fā)生有關(guān)。其中一個(gè)多拷貝基因家族是DAZ(無(wú)精子癥缺失基因,MIM*400003),它是從常染色體基因DAZL(在無(wú)精子癥樣疾病中刪除,MIM*601486)進(jìn)化而來(lái)的。DAZ有4個(gè)拷貝分布在兩個(gè)不同的簇(DAZ1/2和DAZ3/4),其表達(dá)僅限于睪丸[72]。它編碼一種RNA結(jié)合蛋白,參與XY生殖細(xì)胞有性分化過(guò)程中的RNA翻譯,作為減數(shù)分裂起始所需的另一種必需蛋白質(zhì)NANOS的拮抗劑。在小鼠模型的性腺中,Dazl的條件失活導(dǎo)致有效沒有配子產(chǎn)生,這突出了這些蛋白質(zhì)在配子發(fā)育中的重要作用。
 

其他可能與精子發(fā)生相關(guān)的多拷貝基因家族(涉及Y染色體的擴(kuò)增區(qū)),是NOA發(fā)生的候選基因包括TSPY(睪丸特異蛋白,Y連鎖,MIM*480100,35個(gè)拷貝)、VCY(可變電荷,Y染色體,MIM*400012,2個(gè)拷貝),XKRY(Y染色體上的XK相關(guān)蛋白,MIM*400015,2個(gè)拷貝)、CDY(染色體域蛋白,Y染色體,MIM*400016,4個(gè)拷貝)、HSFY1(熱休克轉(zhuǎn)錄因子,Y染色體,MIM*400029,2個(gè)拷貝)、RBMY(RNA結(jié)合基序蛋白,Y染色體,MIM*400006,6個(gè)拷貝)、PRY(Y染色體PTPBL相關(guān)基因,MIM*400019,2個(gè)拷貝),BPY2(堿性蛋白,Y染色體,2,MIM*400013,3個(gè)拷貝)[35]。
 

這些不同的基因引起的無(wú)精癥,對(duì)應(yīng)于不同的治療和干預(yù)方案。基因檢測(cè)對(duì)臨床決策的相關(guān)性至關(guān)重要。例如,它有助于避免不必要的手術(shù)或醫(yī)學(xué)治療,并可預(yù)測(cè)睪丸顯微取精的結(jié)果。在嚴(yán)重的生精障礙中,遺傳異常的發(fā)生率最高,可通過(guò)體外受精(IVF)治療??紤]到遺傳疾病傳播到未來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)通過(guò)試管受精,診斷已知的和新的遺傳因素在特發(fā)性不孕癥在臨床上最重要。具體方案,請(qǐng)致電4001601189。
 

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