【佳學基因檢測】EGFR能否成為乳腺癌的治療靶點？

基因檢測大約多少錢比較分析

數(shù)據(jù)分析獲悉《Biochim Biophys Acta Rev Cancer》在. 2022 Sep 3;1877(5):188789.發(fā)表了一篇題目為《EGFR能否成為乳腺癌的治療靶點？》腫瘤靶向藥物治療基因檢測臨床研究文章。該研究由Xiyin Li, Lina Zhao, Ceshi Chen, Jianyun Nie, Baowei Jiao 等完成。促進了腫瘤的正確治療與個性化用藥的發(fā)展，進一步強調(diào)了基因信息檢測與分析的重要性。EGFR(表皮生長因子受體)是否可以成為乳腺癌的治療靶點,目前研究結(jié)果還不一致。一些研究顯示,EGFR在部分乳腺癌特別是三陰性乳腺癌中過表達,并與不良預后相關。針對EGFR的藥物如吉非替尼、厄洛替尼等與化療聯(lián)合使用,可以改善這些乳腺癌患者的臨床效果。所以對于這一小部分乳腺癌患者,EGFR可能是潛在的治療靶點。但是大多數(shù)研究并未發(fā)現(xiàn)EGFR在乳腺癌中廣泛過表達。EGFR抑制劑單藥療效有限,且會增加毒副作用。所以對于大多數(shù)乳腺癌患者,EGFR抑制劑療效不確切,仍需進一步研究驗證?？傮w來說,EGFR抑制治療適用于EGFR高表達的乳腺癌患者,但對大多數(shù)乳腺癌患者療效仍不確定,還需要進一步研究探討。同時說明，對于乳腺癌患者使用靶向藥物需基因檢測信息的指導。

腫瘤靶向藥物及正確治療臨床研究內(nèi)容關鍵詞：

乳腺癌,表皮生長因子受體,蛋白質(zhì)降解,靶向治療

腫瘤靶向治療基因檢測臨床應用結(jié)果

表皮生長因子受體 (EGFR) 在某些癌癥類型中高度表達，并參與調(diào)節(jié)癌癥進展的生物學特征，包括增殖、轉(zhuǎn)移和耐藥性。針對 EGFR 的多種藥物已被開發(fā)并批準用于多種癌癥類型，例如肺癌和結(jié)腸癌。然而，迄今為止，EGFR抑制劑在乳腺癌中尚未取得令人滿意的臨床效果，乳腺癌仍然是女性賊嚴重的惡性腫瘤類型。因此，闡明與 EGFR 抑制劑在乳腺癌中無效相關的潛在機制和開發(fā)新的 EGFR 靶向策略（例如，聯(lián)合治療）仍然是關鍵挑戰(zhàn)。各種研究已經(jīng)證明了乳腺癌中EGFR水平的異常表達和維持。在這篇綜述中，我們總結(jié)了乳腺癌細胞中 EGFR 蛋白表達的調(diào)控機制，包括 EGFR 突變、擴增、內(nèi)吞功能障礙、循環(huán)加速和降解障礙。我們還討論了直接或間接作用于 EGFR 的潛在治療策略，包括降低 EGFR 蛋白表達、治療靶蛋白以介導正確清除以及抑制非 EGFR 信號通路。本綜述將為EGFR高表達的乳腺癌患者提供新的治療視角。表皮生長因子受體；蛋白質(zhì)降解；靶向治療。

腫瘤發(fā)生與反復轉(zhuǎn)移國際數(shù)據(jù)庫描述：

Epidermal growth factor receptor (EGFR) is highly expressed in certain cancer types and is involved in regulating the biological characteristics of cancer progression, including proliferation, metastasis, and drug resistance. Various medicines targeting EGFR have been developed and approved for several cancer types, such as lung and colon cancer. To date, however, EGFR inhibitors have not achieved satisfactory clinical results in breast cancer, which continues to be the most serious malignant tumor type in females. Therefore, clarifying the underlying mechanisms related to the ineffectiveness of EGFR inhibitors in breast cancer and developing new EGFR-targeted strategies (e.g., combination therapy) remain critical challenges. Various studies have demonstrated aberrant expression and maintenance of EGFR levels in breast cancer. In this review, we summarize the regulatory mechanisms underlying EGFR protein expression in breast cancer cells, including EGFR mutations, amplification, endocytic dysfunction, recycling acceleration, and degradation disorders. We also discuss potential therapeutic strategies that act directly or indirectly on EGFR, including reducing EGFR protein expression, treating the target protein to mediate precise clearance, and inhibiting non-EGFR signaling pathways. This review should provide new therapeutic perspectives for breast cancer patients with high EGFR expression.Keywords: Breast cancer; EGFR; Protein degradation; Targeted therapy.

N76-1是一種新型CDK7抑制劑，在三陰性乳腺癌中表現(xiàn)出有效的抗癌作用

乳腺癌是女性賊常見的惡性腫瘤之一。賊新全球癌癥研究統(tǒng)計顯示,在女性中,乳腺癌單獨占所有新發(fā)病例的31%,而且是第二大死亡原因。St. Gallen會議根據(jù)雌激素受體、黃體酮受體、人表皮生長因子受體2和Ki-67指標的表達程度及組合情況,將乳腺癌大致分為四種類型:Luminal A型、Luminal B型(人表皮生長因子受體2陽性/陰性)、人表皮生長因子受體2陽性和三陰性乳腺癌(TNBC)。乳腺癌治療主要包括外科手術、化療、放療、內(nèi)分泌治療和靶向治療。然而,由于缺乏有效的治療靶點,TNBC是所有乳腺癌中賊難以治療且預后賊差的。與其他類型乳腺癌相比,盡管TNBC的遺傳復雜性更高且無法識別致癌驅(qū)動突變,但其轉(zhuǎn)錄組仍較為統(tǒng)一。TNBC致癌基因的轉(zhuǎn)錄高度依賴于超增強子介導,并對轉(zhuǎn)錄抑制尤為敏感。因此,開發(fā)針對此特點的新藥可能是有效的治療策略。

環(huán)依賴激酶7(CDK7)在細胞周期調(diào)控和轉(zhuǎn)錄中發(fā)揮雙重作用。它與細胞周期蛋白H組成CDK激活激酶(CAK),通過磷酸化CDK1、CDK2、CDK4和CDK6的T循環(huán)推進細胞周期。此外,CDK7通過在RNA聚合酶II(RNAP II)羧基末端結(jié)構(gòu)域(CTD)絲氨酸5位點磷酸化,促進轉(zhuǎn)錄起始。CDK7還可磷酸化CDK9,后者進一步磷酸化RNAPII CTD的絲氨酸2,驅(qū)動轉(zhuǎn)錄延伸。CDK7介導的磷酸化也可調(diào)節(jié)多種轉(zhuǎn)錄因子如p53、雌激素受體和雄激素受體的活性。由于腫瘤細胞轉(zhuǎn)錄依賴大量超增強子介導的特異性致癌驅(qū)動因子,其轉(zhuǎn)錄組成為優(yōu)先靶點,如急性淋巴細胞白血病中的RUNX1和神經(jīng)母細胞瘤中的N-MYC。在TNBC中,高CDK7表達與低無反復生存率和遠處無反復生存率密切相關。因此,CDK7是TNBC治療的潛在靶點。

口服生物利用度高的選擇性CDK7抑制劑ICEC0942,源自BS-181的結(jié)構(gòu)優(yōu)化,目前正在進行I/II期多中心臨床試驗。SY-1365通過THZ1的迭代結(jié)構(gòu)優(yōu)化獲得,是進步用于臨床試驗的選擇性CDK7抑制劑。前期研究已驗證SY-1365對急性髓系白血病、卵巢癌和TNBC的抑制作用,并于2017年進入I期臨床試驗(NCT03134638)。在對ALK抑制劑的前期研究中,意外發(fā)現(xiàn)ALK抑制劑ceritinib的母核——5-Chloro-N2-(2-isopropoxy-5-methyl-4-(piperidin-4-yl)phenyl)-N4-(2-(isopropylsulfonyl)phenyl)pyrimidine-2,4-diamine可高效結(jié)合CDK2的ATP結(jié)合區(qū)。由于CDK7的晶體結(jié)構(gòu)與CDK2相似,我們通過分子對接發(fā)現(xiàn)ceritinib可與CDK7(PDB:6XD3)結(jié)合。下一步,通過連接共價CDK7抑制劑THZ1的側(cè)鏈與ALK抑制劑ceritinib的核心,獲得一種潛在的CDK7抑制劑N76-1。乳腺癌腫瘤基因檢測研究驗證了合成的CDK7抑制劑N76-1對TNBC的體內(nèi)外抗腫瘤作用,并進一步探討其作用機制。