【佳學(xué)基因檢測(cè)】基因檢測(cè)與聯(lián)合PD-1和HER2阻斷治療HER2陽(yáng)性胃癌

腫瘤基因解碼基因檢測(cè)的研究表明，預(yù)先存在的對(duì)腫瘤抗原的免疫反應(yīng)與免疫檢查點(diǎn)阻斷的臨床活性有關(guān)。通過(guò)使用腫瘤靶向抗體促進(jìn)交叉啟動(dòng)或化學(xué)治療劑誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡或減少免疫抑制人群來(lái)實(shí)現(xiàn)這種反應(yīng)是開(kāi)發(fā)組合抗癌療法的合理的下一步。在臨床前模型和患者來(lái)源的樣本中，曲妥珠單抗增加了HER2的內(nèi)化和樹(shù)突狀細(xì)胞6的交叉呈遞，從而刺激HER2特異性T細(xì)胞反應(yīng)。曲妥珠單克隆抗體還顯示基因檢測(cè)上調(diào)PD-1及其配體PD-L1的表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的表達(dá)，并調(diào)節(jié)主要組織相容性復(fù)合體II的表達(dá)。用奧沙利鉑治療后，垂死的癌細(xì)胞可以刺激樹(shù)突狀細(xì)胞，從而增強(qiáng)抗原處理和呈遞，并促進(jìn)CD8+腫瘤特異性T細(xì)胞的啟動(dòng)。聯(lián)合應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑和曲妥珠單抗可增強(qiáng)HER2特異性T細(xì)胞反應(yīng)，促進(jìn)免疫細(xì)胞運(yùn)輸，并誘導(dǎo)外周記憶T細(xì)胞的擴(kuò)增。在HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，已經(jīng)證明了這些模式在作用機(jī)理方面可能存在相互作用，在該模型中，PD-1和HER2的雙重抑制導(dǎo)致對(duì)腫瘤的治好。

在兩項(xiàng)單臂II期研究中，已經(jīng)證明了彭布羅利珠單抗、曲妥珠單抗和化療聯(lián)合治療基因檢測(cè)HER2陽(yáng)性的晚期食管癌、胃食管癌或胃腺癌患者的臨床療效和可管理的安全性。為了進(jìn)一步研究該聯(lián)合治療，腫瘤正確用藥基因解碼進(jìn)行了隨機(jī)、雙盲、，pembrolizumab或安慰劑聯(lián)合曲妥珠單抗的第三階段KEYNOTE-811試驗(yàn)，以及研究者選擇5-氟尿嘧啶和順鉑或卡培他濱和奧沙利鉑對(duì)先前未經(jīng)治療的不可切除或轉(zhuǎn)移的基因檢測(cè)HER2陽(yáng)性胃或胃食管連接腺癌患者進(jìn)行化療（ClinicalTrials.gov，NCT03615326）。腫瘤正確用藥850基因檢測(cè)基因解碼展示了方案規(guī)定的第一次中期分析結(jié)果，即截至2020年6月17日，數(shù)據(jù)截止日期（治療前人群）前264名參與者（有效人群）的客觀緩解率和所有接受至少一劑研究治療的參與者（治療后人群）的安全性。

在2018年10月5日至2020年6月17日期間隨機(jī)分配接受治療的434名參與者（意向治療人群）中，433人接受了至少一劑研究治療——217人分配給彭布羅利珠單抗組，216人分配給安慰劑組，并被納入治療人群。療效人群包括彭布羅利珠單抗組133名參與者和安慰劑組131名參與者。研究隨訪的中位數(shù)（范圍）是指從隨機(jī)化到2020年6月17日的時(shí)間，意向治療組的數(shù)據(jù)截止時(shí)間為9.9個(gè)月（0.1-19.4），療效組的數(shù)據(jù)截?cái)鄷r(shí)間為12.0個(gè)月（8.5-19.5）。導(dǎo)致參與者死亡的隨訪持續(xù)時(shí)間的計(jì)算通過(guò)擴(kuò)展數(shù)據(jù)表展示給冊(cè)同行研究評(píng)議。兩個(gè)群體的處置情況也通過(guò)擴(kuò)展數(shù)據(jù)展示?；€特征與預(yù)期一樣，在兩個(gè)群體中的各組之間基本平衡。在意向治療人群中，81.3%的參與者為男性，68.4%為胃原發(fā)腫瘤，50.2%為腸道組織學(xué)亞型，80.6%為HER2免疫組化3+腫瘤。86.6%的受試者選擇的化療方案為卡培他濱加奧沙利鉑，其余13.4%為5-氟尿嘧啶加順鉑。

在療效人群中，腫瘤正確治療效果研究小組觀察到根據(jù)實(shí)體瘤（RECIST）1.1版療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的客觀見(jiàn)效率，彭布羅利珠單抗組為74.4%（95%可信區(qū)間，66.2–81.6），安慰劑組為51.9%（95%置信區(qū)間，43.0–60.7）。這導(dǎo)致彭布羅利珠單抗組的客觀緩解率提高了22.7%，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（95%可信區(qū)間，11.2–33.7；P=0.00006）。腫瘤850正確用藥基因解碼研究發(fā)現(xiàn)，關(guān)鍵參與者亞組的治療差異通常與總?cè)丝诘闹委煵町愐恢隆Ｅ聿剂_利珠單抗組的反應(yīng)也比安慰劑組深（與基線相比的中值變化為-65%對(duì)-49%；≥與基線相比下降80%，32.3%比14.8%，有效反應(yīng)更頻繁（11.3%對(duì)3.1%）。在應(yīng)答者中，彭布羅利珠單抗組的50.5%和安慰劑組的44.1%在數(shù)據(jù)截止時(shí)有持續(xù)應(yīng)答。根據(jù)Kaplan-Meier估計(jì)，彭布羅利珠單抗組70.3%和安慰劑組61.4%的應(yīng)答者的應(yīng)答持續(xù)時(shí)間分別為至少6個(gè)月和58.4%和51.1%，應(yīng)答持續(xù)時(shí)間至少為9個(gè)月；彭布羅利珠單抗組的中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為10.6個(gè)月（范圍為1.1±16.5+），安慰劑組為9.5個(gè)月（1.4±15.4+）。

在接受治療的人群中，彭布羅利珠單抗組的中位（范圍）治療持續(xù)時(shí)間為6.2個(gè)月（2天-17.7個(gè)月），安慰劑組為5.3個(gè)月（1天-17.8個(gè)月）。消化道腫瘤的靶向藥物治療方案觀察到彭布羅利珠單抗組和安慰劑組的不良事件發(fā)生率相似；彭布羅利珠單抗組57.1%的參與者與安慰劑組57.4%的參與者的不良事件嚴(yán)重程度為3-5級(jí)，導(dǎo)致任何研究治療的中止率分別為24.4%和25.9%。兩組中最常見(jiàn)的不良事件是腹瀉（彭布羅利珠單抗組52.5%，安慰劑組44.4%）、惡心（48.8%，44.4%）和貧血（41.0%，44.0%）。33.6%和20.8%的參與者分別發(fā)生了可能由免疫介導(dǎo)的原因和/或輸注反應(yīng)引起的不良事件；彭布羅利珠單抗組最常見(jiàn)的事件是輸注相關(guān)反應(yīng)（18.0%對(duì)13.0%，安慰劑組）和肺炎（5.1%對(duì)1.4%）。彭布羅利珠單抗組有7名參與者（3.2%）和安慰劑組有10名參與者（4.6%）死于不良事件；這歸因于研究者對(duì)每組兩名（0.9%）參與者的研究治療，并分別在三名（1.4%）和一名（0.5%）參與者中被認(rèn)為是免疫介導(dǎo)的。

采用基因檢測(cè)指導(dǎo)下臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果指定了KEYNOTE-811的第一次中期分析，結(jié)果表明，與單獨(dú)使用曲妥珠單抗和化療作為不可切除或轉(zhuǎn)移性腫瘤的一線治療相比，在曲妥珠單克隆抗體和化療的標(biāo)準(zhǔn)治療中添加彭布羅利珠單抗，可在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著提高客觀緩解率，基因檢測(cè)HER2陽(yáng)性的胃癌或胃食管交界處腺癌。腫瘤靶向藥物治療基因檢測(cè)的研究還發(fā)現(xiàn)彭布羅利珠單抗組的反應(yīng)更深入、更持久。彭布羅利珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和化療的安全性是可控的。根據(jù)之前對(duì)彭布羅利珠單抗和曲妥珠單抗加化療的研究，觀察到的不良事件與預(yù)期一致，未發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥的新事件?；谶@些發(fā)現(xiàn)，美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)彭布羅利珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和含氟嘧啶和鉑的化療用于局部晚期、不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性胃或胃食管交界處腺癌的一線治療。KEYNOTE-811按計(jì)劃繼續(xù)進(jìn)行，總生存率和無(wú)進(jìn)展生存率的主要終點(diǎn)結(jié)果將在稍后根據(jù)統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃進(jìn)行評(píng)估。

幾項(xiàng)III期試驗(yàn)研究了在HER2基因檢測(cè)陰性的進(jìn)展期胃癌或胃食管癌患者的一線化療中添加PD-1抑制劑。在這些靶向藥物治療研究中，聯(lián)合用藥組的客觀緩解率在49%到60%之間，這表示通過(guò)添加PD-1抑制劑可以改善約10%到15%。在KEYNOTE-811中，當(dāng)將彭布羅利珠單抗添加到曲妥珠單抗和化療中時(shí)觀察到74.4%的客觀見(jiàn)效率，與曲妥珠單克隆抗體和化療相比，有22.7%的改善，支持臨床前數(shù)據(jù)，表明雙重HER2和PD-1抑制之間可能存在協(xié)同作用。

為了支持生物標(biāo)記物分析，腫瘤的靶向藥物要求KEYNOTE-811的所有參與者在基線時(shí)提供組織樣本，并包括可選的治療中活檢樣本收集；在整個(gè)治療過(guò)程中，還采集了用于生物標(biāo)記物評(píng)估的血液樣本，以支持對(duì)基因檢測(cè)、血漿和血清生物標(biāo)記物以及循環(huán)腫瘤DNA的檢測(cè)分析。到目前為止，腫瘤靶向藥物研究的唯一生物標(biāo)志物是基因檢測(cè)MSI高狀態(tài)和PD-L1表達(dá)。意向治療人群中有三名參與者（0.7%）患有MSI高腫瘤，這是一種需要通過(guò)基因檢測(cè)進(jìn)行分子分型的胃癌亞型，極有可能對(duì)PD-1抑制劑產(chǎn)生反應(yīng)。這種低頻率并不令人驚訝，因?yàn)镠ER2陽(yáng)性腫瘤的特征是染色體不穩(wěn)定和腫瘤突變負(fù)擔(dān)較低。PD-L1表達(dá)與彭布羅利珠單抗單藥治療胃癌的療效相關(guān)。在KEYNOTE-811中，84.1%的參與者PD-L1綜合陽(yáng)性分?jǐn)?shù)為≥1.胃癌的靶向治療藥物應(yīng)用研究觀察到PD-L1綜合陽(yáng)性評(píng)分≥1參與者的客觀緩解率差異較大，≥1和<1亞組重疊。研究PD-L1表達(dá)是否會(huì)影響彭布羅利珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和化療對(duì)總生存率的相對(duì)益處，是基因解碼極為關(guān)注的問(wèn)題。

KEYNOTE-811的這些有希望的基因解碼發(fā)現(xiàn)表明，彭布羅利珠單抗、曲妥珠單抗和化療的聯(lián)合治療可能是基因檢測(cè)HER2陽(yáng)性胃或胃食管交界處腺癌的一種變革性治療選擇，并有助于探索早期疾病患者的聯(lián)合治療。作為這種方法的一個(gè)例子，正在進(jìn)行的第二階段基因解碼研究正在探索彭布羅利珠單抗和曲妥珠單抗作為輔助治療HER2陽(yáng)性殘留疾病最少的食管癌或胃癌患者的作用。

 

• 上一篇：【佳學(xué)基因檢測(cè)】基因檢測(cè)指導(dǎo)曲妥珠單抗emtansine正確治療的作用機(jī)制和耐藥性
• 下一篇：【佳學(xué)基因檢測(cè)】透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌演變和腫瘤異質(zhì)性

• 收藏
• 挑錯(cuò)
• 推薦
• 打印