【佳學(xué)基因檢測】脈管炎基因檢測

為什么要做脈管炎基因檢測？

基于更好地理解原發(fā)性系統(tǒng)性血管炎（PSV）的發(fā)病機(jī)制并更有效地進(jìn)行治療，佳學(xué)基因長期從事臨床相關(guān)生物標(biāo)志物的研究和開發(fā)。全基因組關(guān)聯(lián)研究強(qiáng)調(diào)，MHC II類多態(tài)性可能影響特定抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）血清型的發(fā)展，但不影響ANCA相關(guān)血管炎（AAV）的臨床表型。盡管ANCA總體上是疾病活動(dòng)性較差的生物標(biāo)志物，但它們可能有助于預(yù)測腎和/或肺血管炎的發(fā)作。此外，蛋白酶3（PR3）-AAV患者對(duì)利妥昔單抗的反應(yīng)可能比環(huán)磷酰胺更好。AAV中較新的腎血管炎生物標(biāo)志物包括尿可溶性CD163，將來可能減少腎活檢的要求。對(duì)AAV中性粒細(xì)胞活化失調(diào)的更好理解導(dǎo)致了新的生物標(biāo)記物的鑒定，包括循環(huán)微粒和中性粒細(xì)胞胞外捕獲物（NET），盡管它們的臨床應(yīng)用尚未實(shí)現(xiàn)。對(duì)內(nèi)皮損傷和修復(fù)反應(yīng)的研究還揭示了可能作為疾病活動(dòng)和/或預(yù)后生物標(biāo)志物的指標(biāo)。賊后，下一代測序技術(shù)揭示了血管炎的單基因形式，如腺苷脫氨酶2型（DADA2）缺陷，并深刻影響了年輕人血管炎的診斷和治療方法。

佳學(xué)基因?qū)γ}管炎的分類

大動(dòng)脈炎（Takayasu Arteritis）

1、什么是大動(dòng)脈炎？

Takayasu動(dòng)脈炎（TAK）是一種慢性血管炎，其特征是大血管，主要是主動(dòng)脈弓及其分支的大血管肉芽腫性炎癥，導(dǎo)致非特異性體質(zhì)癥狀，如發(fā)熱和體重減輕，以及包括動(dòng)脈狹窄、閉塞和動(dòng)脈瘤的嚴(yán)重并發(fā)癥。這種疾病主要影響年輕女性，在亞洲和拉丁美洲發(fā)病率較高。

2、大動(dòng)脈炎發(fā)生的基因解碼及正確治療

遺傳學(xué)及基因信息解碼表明，HLA區(qū)域是大動(dòng)脈炎（TAK）的主要遺傳危險(xiǎn)因素。具體而言，經(jīng)典等位基因HLA-B*52:01與該血管炎在全基因組顯著性水平上的相關(guān)性已在來自日本、土耳其和歐美血統(tǒng)的大動(dòng)脈炎TAK患者中報(bào)道，并在希臘、墨西哥混血兒、印度、泰國和韓國人群中得到證實(shí)。此外，還報(bào)告了HLA II類區(qū)域內(nèi)的獨(dú)立關(guān)聯(lián)，特別是與DRB1*07經(jīng)典等位基因和DRB1/DQB1多態(tài)性的關(guān)聯(lián)；然而，需要對(duì)有代表性的人群進(jìn)行更多的研究來證實(shí)這些發(fā)現(xiàn)。

在HLA區(qū)域之外，通過三項(xiàng)大規(guī)模的遺傳分析明確有有五個(gè)位點(diǎn)與大動(dòng)脈炎（TAK）存在一致的相關(guān)性。IL6編碼一種細(xì)胞因子，通過調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）之間的平衡在免疫應(yīng)答中發(fā)揮關(guān)鍵作用；LILRB3是白細(xì)胞免疫球蛋白樣受體B3，編碼與HLA I類分子結(jié)合以抑制免疫細(xì)胞刺激的蛋白質(zhì)；IL12B，編碼IL-12和IL-23的p40亞單位，這兩種細(xì)胞因子分別在Th1和Th17細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中起關(guān)鍵作用；FCGR2A（IgG受體IIa的Fc片段），編碼免疫球蛋白Fcg受體（FcgR），通過參與調(diào)節(jié)B細(xì)胞產(chǎn)生抗體、吞噬和清除免疫復(fù)合物，在體液免疫中具有相關(guān)作用；以及染色體21q22上靠近PSMG1（蛋白酶體組裝伴侶1）的基因間位點(diǎn)。

有趣的是，一些與TAK相關(guān)的基因正在被探索作為這種血管炎的治療靶點(diǎn)。一方面，tocilizumab是一種抗IL-6受體（IL-6R）的人源化單克隆抗體，在多個(gè)病例系列研究中顯示了對(duì)TAK患者的臨床療效（59）。這一效率在一項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)，該試驗(yàn)對(duì)難治性TAK患者進(jìn)行了評(píng)估，可能是因?yàn)楸狙芯恐屑{入的個(gè)體數(shù)量較少，未達(dá)到主要終點(diǎn)。目前正在進(jìn)行一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)，評(píng)估該生物制劑作為TAK患者的一線治療。

另一方面，在一項(xiàng)初步臨床試驗(yàn)中，對(duì)TAK活躍患者施用烏司他單抗（一種針對(duì)IL-12和IL-23共有的p40亞單位的單克隆抗體）可減少炎癥標(biāo)記物，但并未改善血管病變。在賊近的一項(xiàng)研究中，該藥物被用于治療難治性TAK和銀屑病患者（該藥物已獲得批準(zhǔn)），這兩種疾病具有相同的遺傳風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)IL12B，結(jié)果令人滿意。烏司他單抗使糖皮質(zhì)激素劑量顯著減少，血管壁厚度有效減少，從而證明了基于共同遺傳病因的一藥它用的有效性。

此外，一些證據(jù)，包括觀察到的FCGR2A和TAK之間的關(guān)聯(lián)，表明除了T淋巴細(xì)胞外，B細(xì)胞也參與了該血管炎的發(fā)病機(jī)制。在這方面，使用利妥昔單抗（一種嵌合抗CD20單克隆抗體）去除B細(xì)胞在一系列病例研究中已被證明是有效的，可實(shí)現(xiàn)臨床和實(shí)驗(yàn)室緩解。然而，為了證實(shí)利妥昔單抗對(duì)TAK患者的療效，還需要進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

巨細(xì)胞動(dòng)脈炎

1、什么是巨細(xì)胞動(dòng)脈炎？

巨細(xì)胞動(dòng)脈炎（GCA）是以中、大型血管主要是主動(dòng)脈和頸外動(dòng)脈及其分支的慢性炎癥為特征的血管炎。這種疾病的一個(gè)嚴(yán)重并發(fā)癥是眼動(dòng)脈阻塞，導(dǎo)致急性和不可逆的失明。巨細(xì)胞動(dòng)脈炎GCA是西方國家老年人賊常見的血管炎，主要影響女性和50歲以上人群（64）。

2、巨細(xì)胞動(dòng)脈炎的基因解碼及其正確治療

在過去幾年中，對(duì)巨細(xì)胞動(dòng)脈炎（GCA）中進(jìn)行了大量候選基因關(guān)聯(lián)研究，其中大多數(shù)集中于分析編碼炎癥細(xì)胞因子的基因。這些研究確定HLA II類區(qū)域，特別是經(jīng)典等位基因DR*1*04，是GCA的主要遺傳危險(xiǎn)因素。然而，這些研究中的樣本量有限并且缺乏復(fù)制隊(duì)列都限制了在HLA區(qū)域之外識(shí)別穩(wěn)健遺傳關(guān)聯(lián)的因素。然而，使用候選基因方法與該血管炎相關(guān)的一些非HLA位點(diǎn)在不同人群中復(fù)制，因此，它們代表了巨細(xì)胞動(dòng)脈炎GCA的潛在遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素，包括IL-33，其編碼IL-1家族成員，參與進(jìn)促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生、血管生成和血管通透性的調(diào)節(jié)；IL17A，編碼一種促炎癥細(xì)胞因子，在Th17淋巴細(xì)胞分化中起相關(guān)作用；VEGF（血管內(nèi)皮生長因子），編碼促血管生成介質(zhì)；和NLRP1（NLR家族吡喃結(jié)構(gòu)域包含1型），編碼一種與炎癥體形成有關(guān)的蛋白質(zhì)，激活半胱天冬酶1型和5型，從而激活促炎細(xì)胞因子，如IL-1β和IL-18。
 

大規(guī)模基因檢測分型平臺(tái)的出現(xiàn)和一個(gè)專注于巨細(xì)胞動(dòng)脈炎的遺傳基礎(chǔ)研究的協(xié)作體的成立，使這種遺傳成分的鑒定取得了重大進(jìn)展。到目前為止，已經(jīng)在巨細(xì)胞動(dòng)脈炎GCA中進(jìn)行了兩項(xiàng)大規(guī)模的遺傳學(xué)研究，即GWAS和免疫芯片研究。他們都證實(shí)經(jīng)典等位基因HLA-DRB1*04與血管炎的關(guān)聯(lián)性賊為一致。此外，還發(fā)現(xiàn)一些非HLA位點(diǎn)在巨細(xì)胞動(dòng)脈炎遺傳易感性中起作用，包括PTPN22（蛋白酪氨酸磷酸酶非受體22型）、PLG（纖溶酶原）和P4HA2（脯氨酰4-羥化酶亞單位α2）。

PTPN22和巨細(xì)胞動(dòng)脈炎之間的關(guān)聯(lián)賊初在候選基因關(guān)聯(lián)研究中確定，隨后通過使用免疫芯片策略進(jìn)行確認(rèn)。該基因編碼LYP，一種酪氨酸磷酸酶，參與多種免疫信號(hào)通路，如T細(xì)胞受體（TCR）通路和B細(xì)胞的體液活動(dòng)。該基因座中賊強(qiáng)的信號(hào)對(duì)應(yīng)于一個(gè)功能性變體（rs247**01），該變體先前與多種免疫介導(dǎo)的疾病相關(guān)，導(dǎo)致精氨酸-色氨酸非同義氨基酸變化（R620W）。根據(jù)基因解碼結(jié)果，攜帶rs247**01風(fēng)險(xiǎn)等位基因可增強(qiáng)B淋巴細(xì)胞自身反應(yīng)性，解除TCR信號(hào)調(diào)節(jié)，降低TLR誘導(dǎo)的1型干擾素（IFN）產(chǎn)生能力。另一方面，編碼纖溶酶原的PLG參與與巨細(xì)胞動(dòng)脈炎相關(guān)的不同過程，如血管生成、淋巴細(xì)胞募集和炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，包括腫瘤壞死因子α（TNF-α）和IL-6，以及編碼膠原脯氨酰4-羥化酶α亞單位亞型的P4HA2，是一個(gè)重要的缺氧反應(yīng)基因，其表達(dá)由缺氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1）誘導(dǎo)，它還誘導(dǎo)與巨細(xì)胞動(dòng)脈炎相關(guān)的其他基因的表達(dá)，如IL6、MMP9（基質(zhì)金屬肽酶9）和VEGF。

這些遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)，連同其他證據(jù)，有助于確定與巨細(xì)胞動(dòng)脈炎發(fā)病機(jī)制有關(guān)的幾個(gè)分子途徑。目前，已知Th1和Th17細(xì)胞在巨細(xì)胞動(dòng)脈炎中都是相關(guān)的參與者，有兩個(gè)主要的細(xì)胞因子簇參與局部炎癥，即IL-6/IL-17和IL-12/IFN-γ軸。有趣的是，盡管IL-6/IL-17細(xì)胞因子簇的炎癥活性似乎受到糖皮質(zhì)激素治療的影響，但I(xiàn)L-12/IFN-γ細(xì)胞因子簇對(duì)這種治療具有耐藥性。這與長期使用糖皮質(zhì)激素相關(guān)的不良事件一起導(dǎo)致了對(duì)新治療藥物的研究。
考慮到IL-6在巨細(xì)胞動(dòng)脈炎發(fā)病機(jī)制中的主要作用，已經(jīng)探索了托昔單抗在治療這種血管炎中的潛在用途。在一些隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，IL-6抑制已顯示出臨床療效，因此代表了這類血管炎的一種有希望的治療策略。事實(shí)上，美國食品和藥物管理局（FDA）賊近批準(zhǔn)托昔單抗治療巨細(xì)胞動(dòng)脈炎。此外，其他生物制劑，如ustekinumab和abatacept，一種包含IgG1的Fc區(qū)和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4（CTLA4）的胞外結(jié)構(gòu)域的融合蛋白，抑制T細(xì)胞活化所需的共刺激信號(hào)，也顯示出令人鼓舞但更溫和的結(jié)果（82,83）。為了評(píng)估這些藥物在GCA中的療效，需要進(jìn)行更有力的研究。

賊后，目前正在研究分別針對(duì)IL-1β受體和IL-17A（與巨細(xì)胞動(dòng)脈炎相關(guān)的基因之一）的兩種單克隆抗體Anakina和secukinumab的潛在治療應(yīng)用（NCT02902731和NCT03765788）。這兩種細(xì)胞因子對(duì)Th17細(xì)胞的分化至關(guān)重要，因此，它們的抑制可能是巨細(xì)胞動(dòng)脈炎患者的一種治療選擇。
 

ANCA相關(guān)脈管炎（ANCA-Associated Vasculitis）