【佳學基因檢測】ANCA相關脈管炎的基因檢測

什么是ANCA相關脈管炎？

ANCA相關脈管炎來自基因信息研究文獻中的ANCA-associated vasculitis，翻譯為抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）相關血管炎，簡稱為AAV，是一組以小血管壞死性炎癥為特征的疾病，包括小動脈、毛細血管和小靜脈。ANCA相關脈管炎包括三種不同的疾病：肉芽腫伴多血管炎（GPA）、顯微多血管炎（MPA），嗜酸性肉芽腫伴多血管炎（EGPA）。AAV經常影響呼吸道和腎臟的小血管，其特征是存在針對兩種位于單核細胞和中性粒細胞膜上的蛋白質的抗體，即蛋白酶3（PR3）和髓過氧化物酶（MPO）的抗體。

ANCA相關脈管炎的基因解碼及基因檢測指導下的正確治療

候選基因關聯(lián)研究和過去幾年發(fā)表的GWASs都已確定了與這些血管炎種類相關的幾個位點。具體而言，迄今為止已經對AAV進行了三次GWASs，一次在患有GPA和MPA的歐洲患者中進行，兩次在北美的歐洲后裔患者中進行（一次包括患有GPA的患者，另一次包括患有GPA和MPA的患者）。有趣的是，這些研究表明AAV的遺傳背景取決于自身抗體特異性，而不是臨床定義的疾病。在這方面，不同的HLA基因與不同的ANCA亞群相關；雖然DPB1和DPA1基因內的多態(tài)性似乎與PR3 ANCA陽性患者相關，但DQB1在MPO-ANCA亞組中顯示出特異性效應。

此外，四個非HLA基因位點SERPINA1（serpin家族A成員1）、PRTN3（蛋白酶3）、PTPN22和SEMA6A（semaphorin 6A）在全基因組顯著性水平上與AAV相關，前兩個顯示出與PR3-ANCA陽性患者亞組的特異性關聯(lián)。

SERPINA1編碼α1-抗胰蛋白酶（α1AT），一種絲氨酸蛋白酶的抑制劑，包括蛋白酶3。該基因與AAV之間的相關性最初通過候選基因研究揭示，其中已知的導致α1-AT產生缺陷的功能性基因突變序列似乎與GPA相關，隨后由GWAS確認。有人提出，由于PR3是α1AT的靶點，該抑制劑的產量減少可能導致循環(huán)PR3水平升高，從而導致抗PR3 ANCA的合成。

關于PRTN3，在候選基因關聯(lián)研究中描述了該基因在AAV中的作用，其中影響假定轉錄因子結合位點的基因突變序列與GPA相關。隨后，在AAV中進行的兩次GWASs證實了這種相關性。有趣的是，最近的GWAS報告說，該基因（rs621***93）的突出SNP與原始研究中描述的幾乎有效連鎖不平衡（LD），作為一個表達數量性狀位點（eQTL），導致中性粒細胞中PRTN3的表達增加。

由SEMA6A編碼的蛋白質通過調節(jié)VEGF信號傳導被認為是血管生成的關鍵調節(jié)因子。然而，應該考慮的是，盡管該基因座內的多態(tài)性顯示出在全基因組水平上顯示出相關性，但在歐洲AAV患者（包括GPA、MPA、，和EGPA案例）（86）或同一組隨后進行的GWA沒有得到驗證。因此，需要進一步的基因關聯(lián)研究來證實SEMA6A在AAV中的作用。

最后，通過候選基因和全基因組研究，PTPN22始終與GPA和MPA相關聯(lián)。PTPN22基因座內的最高信號位于R620W功能突變序列，與GCA相關的同一個變異體，因此表明這種多態(tài)性在兩種血管炎中都具有多效性。

另一方面，CTLA4基因編碼一種通過阻斷T細胞上的CD28與抗原呈遞細胞上的CD80或CD86之間的相互作用將抑制信號傳遞給T細胞的蛋白質，通過對不同人群（87-92）的候選基因分析，這些基因的多態(tài)性與AAV有關，并且在GWASs中顯示出相關性，從而支持該基因座代表AAV的遺傳風險因素的觀點。

關于EGPA，到目前為止還沒有在該疾病中發(fā)表GWAS關聯(lián)結果，迄今為止報道的少數關聯(lián)已通過候選基因策略確定。在這方面，一項早期候選基因研究報告了EGPA與HLA-DRB4基因之間的相關性，這突出了不同AAV亞群存在不同的HLA關聯(lián)。此外，包括FCGR3B和IL10在內的幾個非HLA基因的多態(tài)性也與該血管炎相關。另一方面，有人提出eotaxin-3在EGPA發(fā)病機制中的作用。有趣的是，在活動期患者中發(fā)現該分子的血清水平升高，并與嗜酸性粒細胞計數、總免疫球蛋白E（IgE）水平和急性期參數相關。然而，一項遺傳學研究未能確定編碼該分子的基因CCL26和EGPA之間的關聯(lián)，可能是由于缺乏統(tǒng)計能力。因此，該基因作為EGPA易感因子的作用仍有待闡明。

雖然我們還遠未有效了解AAV的致病機制，但基因研究有助于對其進行解釋。對這些致病途徑的深入研究為生物治療開辟了新的策略。在這方面，ANCA介導的中性粒細胞活化在這些疾病中發(fā)揮的核心作用導致了對AAV使用B細胞清除藥物進行治療。利妥昔單抗已被證明對誘導緩解和維持治療都非常有效，代表了過去十年在治療這些血管炎方面的重大突破之一。此外，正在評估其他B細胞靶向藥物的治療潛力，如belimumab（NCT01663623）。Belimumab是一種針對BAFF的人源化單克隆抗體，BAFF是一種有效的B細胞激活劑，是AAV治療的一個有趣靶點，因為據報道它可以增加GPA患者PR3-ANCA的產生。

另一方面，B細胞需要T細胞幫助分化為產生抗原特異性Ig的漿細胞。因此，使用abatacept（CTLA4-Ig）阻斷T細胞有效激活所需的共刺激信號也是一種有趣的治療選擇，在開放標簽臨床試驗中顯示了臨床療效。

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