【佳學(xué)基因檢測(cè)】良性家族性新生兒驚厥基因解碼基因檢測(cè)

基因病的遺傳阻斷基因檢測(cè)導(dǎo)讀：

良性家族性新生兒驚厥基因解碼基因檢測(cè)是對(duì)英文疾病名稱(chēng)為Benign familial neonatal convulsions的遺傳性疾病進(jìn)行的基于基因原因的臨床醫(yī)學(xué)分子診斷檢測(cè)。該病的英文名稱(chēng)還包括：Benign familial neonatal convulsions Benign familial neonatal epilepsy、 Benign neonatal convulsions、 Benign neonatal epilepsy、BFNE、BFNS。 因此，良性家族性新生，又叫做良性家族性新生兒驚厥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、良性新生兒驚厥基因診斷、良性新生兒癲癇遺傳學(xué)分析、BFNE基因篩查、BFNS全外顯子測(cè)序檢測(cè)。

良性家族性新生兒驚厥

良性家族性新生兒驚厥1型（在線門(mén)德?tīng)栠z傳病數(shù)據(jù)庫(kù)編號(hào)121200）是一種罕見(jiàn)的、以顯性遺傳方式出現(xiàn)的新生兒疾病，主要特點(diǎn)是新生兒在出生后的最初幾天內(nèi)會(huì)發(fā)生癲癇發(fā)作，但預(yù)后良好。目前已知，鉀電壓門(mén)控通道、KQT樣亞家族、成員2（KCNQ2）和KCNQ3基因突變是導(dǎo)致多達(dá)70%的良性家族性新生兒驚厥的主要原因。此病癥在表型上表現(xiàn)出異質(zhì)性，但總體上仍屬良性。在其他情況正常的新生兒中，可以在沒(méi)有任何觸發(fā)因素的情況下發(fā)生癲癇發(fā)作。

有趣的是，癲癇發(fā)作會(huì)自然結(jié)束，但這主要取決于KCNQ2基因突變?cè)诘鞍踪|(zhì)中的位置。然而，仍有16%的可能性會(huì)發(fā)生緩解，其中2%的患者會(huì)表現(xiàn)出增加的癲癇風(fēng)險(xiǎn)，以及三分之一的受影響兒童會(huì)有發(fā)熱性驚厥反復(fù)的報(bào)道。

KCNQ2基因突變是良性家族性新生兒驚厥1型的主要遺傳原因，約占已知遺傳原因患者的90%。60%的KCNQ2突變發(fā)生在蛋白質(zhì)的羧基末端，并可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)截?cái)?，從而?dǎo)致單體不足。此外，一些帶有KCNQ2突變的患者會(huì)發(fā)展為重度早期嬰兒癲癇性腦病。

鉀通道基因代表了一類(lèi)電壓門(mén)控鉀通道基因的KQT樣家族。KCNQ2和KCNQ3基因分別編碼電壓門(mén)控Kv7.2和Kv7.3通道的α亞單位，主要集中在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的軸突初始段和蘭維爾節(jié)點(diǎn)。因此，KCNQ2突變會(huì)擾亂神經(jīng)元的M電流，從而調(diào)節(jié)許多神經(jīng)元的亞閾電激動(dòng)性。最終，許多神經(jīng)元會(huì)出現(xiàn)重反復(fù)射，對(duì)突觸輸入的反應(yīng)性會(huì)發(fā)生改變，休息膜電位也會(huì)被擾亂。

良性家族性新生兒驚厥基因檢測(cè)病例介紹

患者是其健康的、關(guān)系為一級(jí)表兄妹的父母的第三個(gè)孩子（見(jiàn)圖1）。患者在無(wú)任何妊娠并發(fā)癥的情況下，通過(guò)正常的頭位分娩在足月時(shí)出生。其出生時(shí)的體重、頭圍和身長(zhǎng)分別為3260克、34.5厘米和45.6厘米，這些數(shù)據(jù)都在其年齡和性別的正常范圍內(nèi)。其阿普加評(píng)分在出生后1分鐘、5分鐘和10分鐘時(shí)分別為9、10和10。母親有過(guò)兩次流產(chǎn)的歷史。

該患者在出生后第二天狀況良好被出院，但在第三天因出現(xiàn)三次陣發(fā)性紫紺、停呼吸和上肢陣攣而被重新收入到佳學(xué)基因神經(jīng)系統(tǒng)疾病病例交流合作醫(yī)院。每次發(fā)作間隔10分鐘，持續(xù)時(shí)間在1至2分鐘之間。在入院的第一天，護(hù)士觀察到她出現(xiàn)了第四次發(fā)作，這次發(fā)作涉及到了雙上肢的陣攣，同時(shí)伴有停呼吸和紫紺，持續(xù)了1分鐘，然后自然停止。

臨床上，患者的面部特征無(wú)異常，皮膚、肌力、肌張力和反射都正常。她的生命體征也在正常范圍內(nèi)?；緦?shí)驗(yàn)室檢查，包括全血計(jì)數(shù)、血清電解質(zhì)、血尿素氮、血糖、動(dòng)脈血?dú)夂湍X脊液分析都顯示結(jié)果正常。顱腦超聲和磁共振成像的結(jié)果也都正常，同樣地，重復(fù)的癲癇間期腦電圖結(jié)果也正常?；颊咴诔鲈汉蟮牡诙扉_(kāi)始，每隔幾天就會(huì)發(fā)作右側(cè)陣攣，前三周共發(fā)作了七次，每次最長(zhǎng)持續(xù)2分鐘。四個(gè)月后，她出現(xiàn)了一次持續(xù)10分鐘的左側(cè)局灶性強(qiáng)直-陣攣性癲癇發(fā)作，經(jīng)靜脈注射地西泮后得到緩解。最后兩次發(fā)作是連續(xù)兩天發(fā)生的持續(xù)5分鐘和10分鐘的多發(fā)性陣攣性癲癇發(fā)作，時(shí)年5個(gè)月。父母拒絕了任何抗癲癇藥物治療?；颊弑槐O(jiān)測(cè)到一歲，期間沒(méi)有進(jìn)一步的癲癇發(fā)作，且一歲時(shí)報(bào)告稱(chēng)其運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知發(fā)展正常。
 

圖1展示了一個(gè)受檢者家族的四代的家族史。實(shí)心黑色符號(hào)標(biāo)示了在家族中被診斷出有突變或有癲癇發(fā)作歷史的個(gè)體?？招姆?hào)則表示健康的個(gè)體。

受檢者家族史分析

父母是一級(jí)表兄妹（見(jiàn)圖1）。父親報(bào)告說(shuō)，他從7個(gè)月大到5歲期間有反復(fù)嬰兒期癲癇發(fā)作的歷史，他接受了傳統(tǒng)治療。一個(gè)年齡為6歲的哥哥有輕度語(yǔ)言發(fā)育遲緩和過(guò)度活躍的歷史，但沒(méi)有癲癇發(fā)作的歷史。另一個(gè)4歲的兄弟在2個(gè)月大時(shí)開(kāi)始有三次癲癇發(fā)作的歷史，此后每隔幾個(gè)月就會(huì)發(fā)作大約三次。然而，他并未接受任何藥物治療，也沒(méi)有發(fā)展出任何進(jìn)一步的發(fā)作。目前年齡為8歲、12歲和21歲的三個(gè)母親的表親在出生后的最初幾周開(kāi)始有反復(fù)癲癇發(fā)作的歷史，但隨著年齡的增長(zhǎng)，發(fā)作自然停止（見(jiàn)圖1）。

基于數(shù)據(jù)庫(kù)的基因檢測(cè)分析

采用標(biāo)準(zhǔn)方法從外周血中提取基因組DNA。利用聚合酶鏈反應(yīng)來(lái)擴(kuò)增KCNQ2的完整編碼區(qū)，包括外顯子-內(nèi)含子邊界和5′和3′非翻譯區(qū)。由于該區(qū)域的長(zhǎng)度，外顯子16和3′非翻譯區(qū)被切分，并需要兩對(duì)引物來(lái)進(jìn)行擴(kuò)增。引物的設(shè)計(jì)使用了Primer3軟件（http://frodo.wi.mit.edu）。聚合酶鏈反應(yīng)的產(chǎn)物使用Big-Dye Terminator Cycle測(cè)序試劑盒進(jìn)行測(cè)序。序列在ABI 3130X基因分析儀（應(yīng)用生物系統(tǒng)公司）上進(jìn)行分析。突變的編號(hào)相對(duì)于初始密碼子，按照突變數(shù)據(jù)庫(kù)倡議/人類(lèi)基因組變異協(xié)會(huì)的突變命名規(guī)則進(jìn)行描述（http://www.hgvs.org/mutnomen）。對(duì)于KCNQ2中的突變編號(hào)，由于它展示了幾個(gè)剪接變體，我們使用了鉀電壓門(mén)控通道，KQT樣次家族，成員2（KCNQ2），轉(zhuǎn)錄變體2，信使RNA。國(guó)家生物技術(shù)信息中心的參考序列為NM_172106；Ensembl的參考序列為ENST00000357249；編碼含有854個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)。

基因檢測(cè)結(jié)果

直接對(duì)先證者及其家族成員的KCNQ2基因（NM_172106）進(jìn)行DNA測(cè)序，發(fā)現(xiàn)第9個(gè)外顯子中存在一個(gè)腺嘌呤核苷酸的缺失，c.1126_1127delA（見(jiàn)圖2）。這預(yù)計(jì)將導(dǎo)致蛋白質(zhì)發(fā)生移碼突變。因此，預(yù)計(jì)信使RNA將會(huì)異常，并被一個(gè)選擇性降解帶有提前終止密碼子的信使RNA的質(zhì)量控制非介導(dǎo)衰變途徑消除。根據(jù)MutaDATABASE標(biāo)準(zhǔn)（www.MutaDATABASE.org），這被歸類(lèi)為致病變異。
 

良性家族性新生兒驚厥基因解碼基因檢測(cè)的意義和好處

良性家族性新生兒癲癇1型是由導(dǎo)致剪接位點(diǎn)缺陷、截?cái)?、缺失或插入的KCNQ2突變引起的，這些突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)的閱讀框發(fā)生移位。這些移位最終導(dǎo)致電壓門(mén)控感應(yīng)器Kv7.2鉀通道的功能喪失和單倍不足。佳學(xué)基因檢測(cè)病例說(shuō)明了KCNQ2基因第9個(gè)外顯子中的一個(gè)突變，c.1126_1127delA。這個(gè)突變預(yù)計(jì)會(huì)導(dǎo)致閱讀框移位，從而產(chǎn)生一個(gè)截短的Kv7.2鉀通道蛋白。在這種情況下，突變的等位基因無(wú)法產(chǎn)生功能性蛋白。

病人家庭中的一個(gè)分支有五次流產(chǎn)，另一個(gè)分支有兩次流產(chǎn)，這引起了佳學(xué)基因?qū)@種突變同源態(tài)可能含義的關(guān)注。不幸的是，對(duì)這個(gè)家庭分支進(jìn)行測(cè)試是不可能的。此外，這些流產(chǎn)中是否有任何一次與KCNQ2突變的存在有關(guān)，仍然不清楚。

值得注意的是，病人的4歲兄弟攜帶了c.1126_1127delA，并表現(xiàn)出語(yǔ)言發(fā)育延遲和精神運(yùn)動(dòng)活動(dòng)，但沒(méi)有癲癇病史。以前的一項(xiàng)基因解碼揭示了新生兒癲癇患者中存在精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育延遲或智力障礙。需要對(duì)先證者進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試以檢測(cè)任何認(rèn)知延遲。

新生兒癲癇的診斷對(duì)臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)仍然是一個(gè)困難，評(píng)估新生兒的家族史將有助于識(shí)別良性家族性新生兒癲癇1型等遺傳病癥，并有助于排除圍產(chǎn)期并發(fā)癥，如腦內(nèi)出血、缺氧缺血性腦病、代謝紊亂和感染因素。因此，分子測(cè)試對(duì)新生兒癲癇的管理至關(guān)重要。

研究表現(xiàn)為良性家族性新生兒癲癇1型的患者及其家族的臨床特征對(duì)于理解KCNQ2中導(dǎo)致疾病的全譜突變至關(guān)重要。KCNQ2突變的診斷涉及到治療后果，因?yàn)榭拱d癇藥物如利他嗪和苯巴比妥針對(duì)Kv7鉀通道。這在多個(gè)種群中已經(jīng)觀察到KCNQ2突變，但據(jù)根據(jù)數(shù)據(jù)庫(kù)記錄，該病例是KCNQ2基因第9個(gè)外顯子中的c.1126_1127delA，這為數(shù)據(jù)庫(kù)增加了一個(gè)新的記錄。

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