【佳學基因檢測】單基因自閉癥的基因檢測

單基因病的基因科學基礎：DNA、堿基對和突變

總的來說，人類DNA包含60多億個堿基對，這些堿基對可以理解為具有強烈結合偏好的特定化學結構：腺嘌呤（A）與胸腺嘧啶（T）結合而鳥嘌呤（G）與胞嘧啶（C）結合。這些堿基之間的吸引力DNA連續(xù)復制過程的關鍵。在這個過程中，兩條鏈象拉鏈一樣被解開，然后通過吸引新的互補堿基對來重建。這種復制是人體不斷增長、更新的核心。事實證明，這里也是變化的潛在因素。

盡管有許多確保DNA復制過程的正確性的機制，但人體約100萬億細胞中的復制量必然會導致變異或“突變”。一般來說，突變被認為是DNA堿基對的任何變化——DNA片段的缺失、替換、復制或重排。一般來說，“基因”是指賊終編碼蛋白質的散布的DNA分子上的部分。基因以其編碼的蛋白質或與之相關的疾病命名。例如，與Rett綜合征相關的基因,因為其編碼甲基化CpG結合蛋白命名而被命名為MECP2。

盡管在這里，我們主要講述的是單基因病，但重要的是要注意到，每個人平均有60個新的（即從頭）突變，這些突變與其父母基因序列不同，其中大多數似乎不會導致癥狀差異。這種基因變異的頻率使得很難區(qū)分哪些突變（如果有的話）導致了個體的發(fā)育差異。

自閉癥與單基因突變的關系

佳學基因解碼總結了許多與自閉癥相關的“候選基因”。然而，每種罕見的基因變異只會引起少數病例，使得堅持大數據、高重復理論的醫(yī)生難以接受這種突變與疾病發(fā)生之間的因果關系。而同一種突變在不同個體之間的外顯率及表型變化更加加得了這些醫(yī)生的懷疑。而且，還沒有發(fā)現一個只導致自閉癥發(fā)生的基因突變。正如基因解碼的總結，這些候選基因往往會影響DNA的包裝方式（染色質修飾）、神經元在大腦中如何相互“對話”（突觸功能）、基因的調節(jié)方式（如FMRP和RBFOX），以及早期胚胎發(fā)育的展開過程。

與CNV相似，識別單基因疾病有助于鑒別可能發(fā)生的基因病，基因解碼經常強調這一點。例如，腫瘤抑制基因PTEN的突變與一組統(tǒng)稱為PTEN錯構瘤腫瘤綜合征的病癥有關。鑒于該基因的功能及其遺傳模式，識別該基因的突變對于早期發(fā)現患者并對其他家庭成員的癌癥監(jiān)測非常重要。對脆性X綜合征來說，FMR1基因因DNA復制錯誤（即三核苷酸重復擴增）而“關閉”。脆性X綜合征中的沉默基因間接影響大腦中約800個基因的表達。在自閉癥兒童中識別脆性X綜合征對一些家庭成員有意義，這些家庭成員可能更容易患上脆性X震顫共濟失調綜合征（FXTAS），這是一種在成年時期發(fā)病的神經退行性疾病。

通過測序進行自閉癥候選基因檢測

單點突變和小缺失的基因檢測是通過測序進行的，測序費用昂貴且往往會出現數據庫比對難以解釋的結果。雖然有一些相對簡單直觀的例子，但通常不清楚與參考序列不同的基因序列變化是否會產生疾病癥狀。測序可以確定受檢者DNA具體位置的具采堿基（A、C、G或T）和順序，并將該順序與已確定的標準（家庭成員或參考數據庫）進行比較。與微陣列分析類似，DNA樣本通常取自兒童血液樣本，但也可以在產前采用羊膜穿刺術或絨毛取樣獲取胎兒的基因信息。與確定的標準或未受影響的父母不同的DNA片段被標記為自閉癥表型的潛在發(fā)病基因。雖然對受檢者的全部基因組進行測序，但出于臨床目的，它通常只關注基因組中編碼蛋白質的DNA區(qū)域（即外顯子），有時僅關注非常特定的靶向區(qū)域。例如，一位母親如果知道自己的基因中具有出生一個具有脆性X變異的孩子，可能會選擇對該基因區(qū)域進行產前檢測。

為了從成本和時間方面提高效率，測序可以集中在過去研究中與某些疾病相關的特定候選基因上（如自閉癥、智力殘疾、癲癇）。它們中的許多疾病包含61-107個基因，采用下一代測序（NGS）在臨床基因檢測包進行檢測。對于許多用于診斷的疾病類別，尤其是孤獨癥，候選基因的列表在不斷發(fā)生變化，不同的公司在其基因檢測包中包含有不同的候選基因。

與基因測序相關的另一個挑戰(zhàn)是，與父母相比，每個人都有許多新的基因突變。因此，在患者身上發(fā)現的父母雙方都沒有發(fā)現的基因突變只是提示這些突變與疾病的發(fā)生有可能有因果關系，而是據此可以確定它們有因果關系。所有三個（父母加子女）人的基因序列與參照基因組相經，所共有的基因變化，可能被視為與疾病發(fā)生無關緊要的共同突變。因此，與親代或參考DNA序列的比較可能會發(fā)現一些“意義不確定的基因突變”，這意味著這一類突變可能會、也可能不會會導致疾病的癥狀，這是因為沒有描述這類關系的文獻。

總之，多達15–25%的孤獨癥病例可能歸因于罕見的基因突變，如從頭突變或罕見的拷貝數變異。從遺傳學的角度來看，剩下的病例一定是由于環(huán)境因素和許多常見的遺傳變異的組合所引起的。