【佳學(xué)基因檢測】SAMD9基因檢測
SAMD9的功能:
SAMD9是一個與SAMD9L同源的高度保守基因,與它的同源基因具有共同的基因結(jié)構(gòu),兩個基因編碼的蛋白質(zhì)具有58%的氨基酸同源性。大多數(shù)哺乳動物都有Samd9和Samd9l。然而,小鼠只有Samd9l,而奶牛只編碼Samd9,這表明這些基因部分互補了彼此的功能。SAMD9和SAMD9L一樣,參與控制細胞增殖,并在某些癌癥中起到腫瘤抑制作用。已知SAMD9基因的有害突變可導(dǎo)致正常血球型家族性腫瘤性鈣沉積(NFTC),這是一種罕見的常染色體隱性疾病。NFTC的特征是皮膚和牙齦的異常炎癥,這是由干擾素途徑的過度信號引起的。與此一致,SAMD9的功能受到干擾素-γ的嚴(yán)格調(diào)節(jié)。
SAMD9突變導(dǎo)致海市蜃樓綜合征
最近的研究已經(jīng)在患有脊髓發(fā)育不良、感染、生長受限、腎上腺發(fā)育不良、生殖器表型和腸病的兒童中發(fā)現(xiàn)SAMD9突變,命名為幻影綜合征(OMIM#617053)。在最初的報告中,大多數(shù)受影響的兒童在兒童早期死亡,但兩名壽命延長的個體出現(xiàn)了單體7型MDS,導(dǎo)致突變SAMD9等位基因丟失。最近的一項研究還報告說,在7名有親代DNA的幻影兒童中,突變是從頭發(fā)生的,位于高度保守的殘基中,通常影響精氨酸(8個中的6個),一半的突變聚集在SAMD9的982和983密碼子熱點。因此,結(jié)論是,海市蜃樓綜合征背后的SAMD9突變是GOF,對細胞生長的負面影響給細胞帶來選擇壓力,使其失去突變拷貝。此外,這表明這些基因同源物的功能非常相似。然而,除了相似的血液學(xué)表型外,尚不清楚為什么SAMD9L突變導(dǎo)致小腦萎縮,而SAMD9突變與復(fù)雜的多器官缺陷相關(guān)。我們假設(shè)SAMD9相關(guān)疾病中可能的神經(jīng)表現(xiàn)可能一直未被注意到,因為大多數(shù)患者在神經(jīng)系統(tǒng)尚不成熟且輕度平衡問題或視覺問題不明顯的情況下,在很小的年齡就死亡了。
Buonocore等人描述了八名幻影患者,其中六名兒童患有宮內(nèi)生長受限和嚴(yán)重睪丸功能障礙,導(dǎo)致女性外生殖器,而其余兩名兒童患有非典型外生殖器(圖。1b及?和2)2)[28]。迄今確認的19例新發(fā)幻影患者中,大多數(shù)在病史中有骨髓衰竭(各種細胞減少)和感染的跡象??偣灿兴拿麅和膲勖L,并出現(xiàn)了7號染色體畸變的MDS。引人注目的是,在進行細胞遺傳學(xué)檢查的三名非MDS患者中,造血細胞顯示了7號染色體的某種形式的畸變,即單體7或7q-。這三名患者的初始VAF約為50%,但在隨后的樣本中顯示出較低的VAF,這表明由于單體7或7q-而失去GOF SAMD9突變的克隆的擴增。這些患者沒有發(fā)生MDS的原因可能與時間有關(guān),因為他們都在5-21個月大時死亡。與ATXPC中GOF SAMD9L突變的觀察結(jié)果類似,GOF SAMD9突變也被其他遺傳機制逆轉(zhuǎn),如幻影綜合征患者(包括非顯性造血表型患者)血液中的移碼或停止增益突變(圖3)。
遺傳性SAMD9突變導(dǎo)致輕度表型
Schwartz等人最近發(fā)現(xiàn)了一個具有遺傳性SAMD9突變的家族,其中三名兒童在早期發(fā)展為單體7型MDS。雖然母親有效不受MDS和遺傳逆轉(zhuǎn)的影響,但所有三個孩子都通過不同的機制在血液中表現(xiàn)出克隆性體細胞逆轉(zhuǎn)。一名受影響的兒童有7號染色體的CN-LOH和同時發(fā)生的單體7,而另外兩名兒童有單體7以及SAMD9的順式突變,主張通過這兩種機制中和生殖系GOF變體。
只能推測,新發(fā)和家族性SAMD9突變之間的差異在于GOF的嚴(yán)重程度。較弱的GOF變異可能是可耐受的,而較嚴(yán)重的GOF變異只能因胚胎致死性而從頭發(fā)生,或因伴隨的生殖器畸形導(dǎo)致不育而無法在人群中固定。然而,在報告的家族中,尚不清楚為什么母親沒有表現(xiàn)出任何表型,也沒有表現(xiàn)出任何遺傳逆轉(zhuǎn)。不幸的是,RNA不能用于檢測SAMD9的單等位基因或雙等位基因表達。
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