【佳學基因檢測】巴金森氏癥與耳聾基因檢測

基因檢測導讀

巴金森氏癥（Parkinson’s Disease, 巴金森氏癥（PD））是一種神經(jīng)退行性疾病，其特征包括靜態(tài)震顫、運動遲緩、肌肉僵硬和姿勢不穩(wěn)定，發(fā)病率為每千人中1至2人（Dorsey et al., 2007; Ascherio and Schwarzschild, 2016）。在典型運動癥狀出現(xiàn)之前，巴金森氏癥（PD）患者常常會表現(xiàn)出認知障礙、嗅覺功能障礙和疲勞等非運動癥狀（Postuma et al., 2012; Khoo et al., 2013）。近年來，聽力障礙被認為是巴金森氏癥（PD）患者的另一種非運動特征。研究表明，聽力喪失與巴金森氏癥（PD）的發(fā)生風險密切相關，并且隨著疾病的進展，聽力障礙的情況也在惡化（Lai et al., 2014b; Scarpa et al., 2020）。

巴金森氏癥與聽力障礙的關系

許多研究發(fā)現(xiàn)，巴金森氏癥（PD）患者常常伴有聽力障礙，尤其是高頻聽力喪失。Yylmaz et al.（2009）和Santos-Garcia et al.（2010）發(fā)現(xiàn)，巴金森氏癥（PD）患者在未自覺的情況下也會有高頻聽力損失，這種損失與巴金森氏癥（PD）的持續(xù)時間正相關，且隨著疾病進展而加重（Scarpa et al., 2020）。聽力閾值測試（PTA）顯示，巴金森氏癥（PD）患者在4 kHz和8 kHz頻段的平均聽力閾值提高了10 dB，并且在波形V的潛伏期和波間期顯著延長（Yylmaz et al., 2009）。在年齡較小（<55歲）的巴金森氏癥（PD）患者中，高頻以及低到中頻的聽力閾值均有升高。尤其是低到中頻的聽力喪失比其他頻率更為顯著。同時，腦干聽覺誘發(fā)電位的結(jié)果與對照組相當，這表明巴金森氏癥（PD）中的聽力喪失與衰老無關，而其機制可能主要是外周性的（Shetty et al., 2019）。

Vitale et al.（2013）計算了75名巴金森氏癥（PD）患者中不同程度的聽力喪失比例，發(fā)現(xiàn)89%的患者有輕度至中度的聽力喪失，11%有嚴重的聽力喪失。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，聽力障礙在男性老年巴金森氏癥（PD）患者中更為常見（Vitale et al., 2013）。巴金森氏癥（PD）患者的耳蝸畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射閾值也普遍升高，這種情況可以通過多巴胺能治療得到緩解（Georgiev et al., 2015; Pisani et al., 2015），揭示了多巴胺依賴的耳蝸功能障礙。Sisto et al.（2020）發(fā)現(xiàn)，耳蝸功能障礙與不對稱的運動損傷平行發(fā)生。巴金森氏癥（PD）患者的語言辨別能力和聲音定位能力也顯著降低（Lewald et al., 2004; Vitale et al., 2016; Folmer et al., 2017），異常的聽覺誘發(fā)電位被認為可以作為巴金森氏癥（PD）持續(xù)時間和嚴重程度的測量指標（Yylmaz et al., 2009; Jafari et al., 2020）。

聽力障礙與巴金森氏癥的病理機制

聽力功能障礙與巴金森氏癥（PD）的關聯(lián)提示了可能的共同病理背景。Lewy小體病理和多巴胺能神經(jīng)元退化是巴金森氏癥（PD）的兩個主要病理特征，這些特征會隨著巴金森氏癥（PD）的進展而擴散（Dickson et al., 2009; Dickson, 2012; Kordower et al., 2013）。巴金森氏癥（PD）患者的神經(jīng)系統(tǒng)中也存在其他蛋白質(zhì)聚集，如Aβ斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFTs）（Kalia and Lang, 2015）。Lewy小體病理由不溶解的錯誤折疊的α-突觸核蛋白（α-synuclein）組成，這種蛋白質(zhì)可以在巴金森氏癥（PD）的中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的某些區(qū)域找到（Wakabayashi et al., 1989; Spillantini et al., 1997; Beach et al., 2010; Del Tredici et al., 2010; Goedert et al., 2013）。在內(nèi)耳中，α-突觸核蛋白主要位于遠端神經(jīng)系統(tǒng)，尤其是在外毛細胞（OHCs）中，對聽覺功能的生理維持有重要作用。因此，聽覺系統(tǒng)中的Lewy小體病理被推測與巴金森氏癥（PD）相關的聽覺障礙有關（Akil et al., 2008; Park et al., 2011）。

另一方面，聽覺系統(tǒng)與基底節(jié)之間的共同神經(jīng)遞質(zhì)被多巴胺能治療對聽覺反應的治愈效果所揭示（Rey et al., 1996; Erro et al., 2015; Georgiev et al., 2015; Pisani et al., 2015）。此外，多巴胺和谷氨酸在基底節(jié)中對突觸相互作用的調(diào)節(jié)是相反的。在聽覺系統(tǒng)中，多巴胺還抵消了由谷氨酸引起的興奮性毒性效應，從而調(diào)節(jié)聽覺處理和神經(jīng)可塑性。由于谷氨酸過量可能對初級聽覺神經(jīng)元造成興奮性毒性損傷，因此推測多巴胺能神經(jīng)元的退化導致的谷氨酸過量可能是巴金森氏癥（PD）相關聽覺功能障礙的原因之一（Lendvai et al., 2011）。此外，線粒體功能障礙、神經(jīng)遞質(zhì)水平下降、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)紊亂和氧化應激等共同的潛在機制也在先前的研究中被討論過（Simon and Johns, 1999; Raza et al., 2019）。

巴金森氏癥小鼠模型中的聽力研究

目前尚未有關于巴金森氏癥（PD）小鼠模型的聽覺功能和聽覺解剖的報道。雖然在家族性巴金森氏癥（PD）中報道了一些特定基因的操作，如α-突觸核蛋白的轉(zhuǎn)基因過表達和亮氨酸富集重復激酶2（LRRK2）的轉(zhuǎn)基因模型，以及Parkin、DJ-1、磷酸酶和張量同源物1的敲除模型，這些模型的建立為研究巴金森氏癥（PD）提供了可能性，但沒有一個模型完全復現(xiàn)巴金森氏癥（PD）的關鍵臨床和病理特征，特別是缺乏多巴胺能神經(jīng)元的退化（Dawson et al., 2010）。雖然研究的目標是深入了解聽覺功能障礙和巴金森氏癥（PD）之間的分子機制，但仍需要在具有特定基因突變的小鼠模型中進行聽覺功能的研究。巴金森氏癥（PD）作為一種全球性神經(jīng)退行性疾病，影響著中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，廣泛的文獻表明巴金森氏癥（PD）從外周聽覺系統(tǒng)到皮層區(qū)域的聽覺功能障礙（Pekkonen et al., 1995; Kofler et al., 2001; Putzki et al., 2008; Bronnick et al., 2010; Pisani et al., 2015; Potter-Nerger et al., 2015; Seidel et al., 2015; Liu et al., 2017; Shalash et al., 2017; Guducu et al., 2019），無癥狀的聽力障礙似乎成為了早期和晚期巴金森氏癥（PD）的新型非運動表現(xiàn)，并且可以推測自然衰老過程與巴金森氏癥（PD）相關的神經(jīng)退行性變化的結(jié)合導致了這種情況。此外，中樞聽覺功能障礙，包括異常的語言辨別和聲音定位能力，也不容忽視。文獻建議將聽覺測量作為巴金森氏癥（PD）的潛在非侵入性生物標志物和疾病嚴重程度的指標，廣泛的α-突觸核蛋白神經(jīng)病理學和多巴胺能神經(jīng)元喪失被懷疑干擾了這種聽覺功能障礙，巴金森氏癥（PD）小鼠模型應被應用于精確評估聽覺功能和探索病理機制。

巴金森氏癥基因檢測

綜上所述，巴金森氏癥不僅僅是一種以運動功能障礙為主要表現(xiàn)的疾病，它還與一系列非運動癥狀相關，包括聽力障礙。巴金森氏癥（PD）患者的聽力功能受損，尤其是在高頻范圍內(nèi)，這種損失可能與巴金森氏癥（PD）的病理過程密切相關。盡管目前尚無關于巴金森氏癥（PD）小鼠模型的聽覺功能和解剖學的充分研究，但已有的研究結(jié)果提示，聽覺功能障礙可能是巴金森氏癥（PD）的一個重要非運動特征，值得在未來的研究中進一步探索。對巴金森氏癥（PD）的聽覺功能障礙進行